2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

Люди з цукровим діабетом 2 типу з недостатнім контролем рівня глюкози крові, що приймають пероральні препарати, мають деякі патогенетичні проблеми, що привели до цукрового діабету, але до сих пір у них зберігають свої функції бета-клітини острівців. Залишається можливість того, що ліки, розроблені для підвищення секреції інсуліну, зниження нечутливості до інсуліну, або поліпшення іншим чином контролю рівня глюкози в крові, можуть бути корисним в комбінуванні з інсуліновою терапією, в поліпшенні контролю рівня глюкози в крові, в зниженні потреби у дозі інсуліну або в пом'якшенні небажаних явищ, пов’язаних з інсулінотерапією.

Клінічне питання: прийом яких пероральних препаратів, окремо або в комбінуванні, необхідно продовжити, розпочавши інсулінотерапію.

11.1.2 Методологічне введення

Були визначені дослідження, що порівнювали інсулін в комбінуванні з пероральними гіпоглікемічними препаратами (ПГП) з монотерапією інсуліном серед наївних пацієнтів з діабетом 2 типу. Кокранівський огляд170, визначений в березні 2004 року, включав 20 РКД. Десять додаткових РКД були визначені, п'ять з яких були виключені через методологічні обмеження.171-175

П'ять інших РКД порівнювали лікування:

• інсулін і метформін проти інсуліну і плацебо (більшість пацієнтів в кожній групі на режимі попередньо змішаного інсуліну два рази на день)176

• нейтральний інсулін протамін Хагедорн (НПХ) (перед сном) і похідні сульфонілсечовини і метформін проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день)177

• інсулін гларгін (один раз на день) і глімепірид і метформін проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день)178

• двофазний інсулін аспарт 30/70 (два рази на день) і піоглітазон проти двофазного інсуліну аспарт 30/70 (два рази на день)147

• інсулін НПХ (перед сном) і глімепірид проти інсуліну НПХ (два рази на день) у порівнянні з інсуліном НПХ 30/70 (два рази на день)179

• двофазний інсулін проти двофазного інсуліну і метформіну проти глібенкламіду і метформіну (хоча розглядатися буде тільки порівняння двофазного інсуліну проти двофазного інсуліну та метформіну).64

Слід зазначити, що кількість різних комбінувань препаратів і порівнянь, режимів дозування та титрування обмежує прямі порівняння між дослідженнями. Крім того, всі дослідження, за винятком одного,176 були відкритими.

Відносно п'яти представлених вище досліджень можна зазначити, що тільки два включали групу двофазного інсуліну з метформіном або похідними сульфонілсечовини.64,176 Більш детальна інформація про п'ять досліджень представлена в Кокранівському огляді, який включав режими двофазного інсуліну в комбінуванні з ПГП (всі опубліковані в період між 1987 і 1998 роками, до цього оновлення), ці дані були доступні в Кокранівському огляді на запит Групи з розробки настанови. Ці дослідження порівнювали:

• змішаний інсулін (25% стандартний, 75% інсулін протамін) плюс глібенкламід проти змішаного інсуліну (25% стандартний, 75% інсулін протамін) і плацебо (n=140, Кокранівська методологічна оцінка якості 2/ 7) (Бахман 1988р)

• змішаний інсулін (НПХ проміжної дії плюс інсулін) двічі на день і глібенкламід проти змішаного інсуліну (НПХ проміжної дії плюс інсулін) двічі на день і плацебо (n=20, Кокранівська методологічна оцінка якості 2 / 7) (Гутняк 1987р)

• інсулін (комбінування інсуліну короткої і проміжної дії) раз або два рази на день плюс глібенкламід проти тільки інсуліну (комбінування інсуліну короткої і проміжної дії) раз або два рази на день (n=27, Кокранівська методологічна оцінка якості 2/7) (Равнік- Хмари 1995р)

• змішаний інсулін (70% НПХ, 30% розчинний) з вечерею плюс глібенкламід проти змішаного інсуліну (70% НПХ, 30% розчинний) і плацебо (n=21, Кокранівська методологічна оцінка якості 7/7) (Ріддл 1992р)

• змішаний інсулін (70% НПХ, 30% стандартного людського інсуліну) з вечерею плюс глімепірид проти змішаного інсуліну (70% НПХ, 30% стандартного людського інсуліну) і плацебо (n=145, Кокранівська методологічна оцінка якості 6 / 7) (Ріддл 1998р).

Слід зазначити, що деякі з цих досліджень мали вибірки маленьких розмірів та/або низьку методологічну оцінку якості.
11.1.3 Клінічно-економічне методологічне введення

Була визначена тільки одна економічна оцінка.180 Аналіз проводився протягом короткого часу (4 місяці) і не повідомляв про проміжні результати. Для економічного аналізу, щоб інформувати про розподіл ресурсів, важливо враховувати їх вплив на кінцеві клінічні результати, такі як смертність і захворювання.181 Про додаткові витрати і вигоди від використання інсуліну гларгін в порівнянні зі звичайним лікуванням інсуліном не повідомлялося.

Економічна модель була заснована на моделі результатів UKPDS, щоб повідомити Групу з розробки настанови щодо вибору між глітазоном або ексенатидом в якості терапії третьої лінії в порівнянні з іншим видами третьої лінії. Це представлено в додатку С, доступному на: www.rcplondon.ac.uk/pubs/brochure.aspx?e=247
11.1.4 Доказові ствердження

Контроль глікемії

Загальні дані передбачали, що у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію інсуліном (НПХ або попередньо змішаний) і метформіном або похідними сульфонілсечовини, спостерігався значно нижчий рівень HbA1c у порівнянні з пацієнтами, що отримували монотерапію інсуліном. Значення рівня концентрації глюкози плазми натще (ГПН) в більшості досліджень не оцінювалися послідовно.

Таблиця 11.1 HbA1c
Порівняння Дослідження Змiна рівня HbA1c %
Інсулін НПХ + ПГП (SU або SU +метформін) проти монотерапії інсуліном Інсулін (ін'єкції два рази на день або більш)	Кокранівський огляд 170 1++	НЗ
Інсулін НПХ (один раз на день) + SU проти інсуліну НПХ (один раз на день)	Кокранівський огляд 170 1++	Рівень HbA1c значно нижче у групі комбінування. Різниця 0.3% (95%ДІ 0.0 до 0.6, p=0.03
НПХ or змішаний інсулін (один раз на день) + ПГП проти інсуліну (два рази на день)	Кокранівський огляд 170 1++	Значно нижче рівень HbA1c при монотерапії інсуліном (середня різниця 0.4% (95% ДІ 0.1 до 0.8, p=0.03))
Інсулін НПХ (перед сном) + SU проти інсуліну НПХ (два рази на день) проти інсуліну НПХ 30 (два рази на день)	1 дослідження179 1+	Значно нижче рівень HbA1c у групі комбінування (p<0.001)
Інсулін (попередньо змішаний, щодня) + метформін проти інсуліну (попередньо змішаний щодня)	1 дослідження176 1++	Значно нижче рівень HbA1c у групі комбінування (відрегульована різниця 0.5% 95% ДІ p=0.02)0.1 до 0.9, p=0.002)
Інсулін аспарт (два рази на день) + метформін проти інсулін аспарт (два рази на день)	1 дослідження64 1+	Значно нижче рівень HbA1c у групі комбінування (середня різниця 39±0.15% (p=0.007))
Інсулін гларгін (один раз на день) + ПГП (SU або метформін) проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день)	1 дослідження178 1+	Значно нижче рівень HbA1c у групі комбінуванн (–1.64 проти –1.31%, p=0.0003)
Інсулін аспарт 30/70 (два рази на день) + піоглітазон проти двофазного інсуліну аспарт 30/70 (два рази на день)	1 дослідження147 1+	Значно нижче рівень HbA1c у групі комбінування (середня різниця –0.60% SD 0.22%, p=0.008)
SD, стандартне відхилення; SU, похідні сульфонілсечовини

• 
  Доза інсуліну
  

Здоров'я і якість життя

Кілька досліджень, що об'єктивно оцінювали здоров’я, якість життя або задоволення лікуванням не повідомили достовірної різниці між комбінованим інсуліном ПГП і монотерапією інсуліном. Однак, спостерігалася тенденція до більш високого рівня задоволеності пацієнтів у групі комбінованого лікування (особливо серед тих, хто отримує метформін).

Гіпоглікемія

В більшій частині досліджень зареєстрована незначна різниця у частоті події гіпоглікемії між інсуліном + ПГП та монотерапією інсуліном. Однак, більша кількість подій гіпоглікемії спостерігалася у пацієнтів на режимі монотерапії двофазного інсуліну (наприклад, НПХ 30/70).

Таблиця 11.2 Гіпоглікемічні епізоди
Порівняння Випадки Статистична значимість
Інсулін і метформін проти інсуліну і плацебо (більшість пацієнтів у кожної групі на режимі попередньо змішаного інсуліну два рази на день)176	Інсулін i метформін 82%, принаймні, з одним епізодом проти інсуліну і плацебо 66% Серйозна гіпоглікемія метформін (13%) проти плацебо (1%)	ВР = 1,24, 95% ДІ від 1,02 до 1,52, р = 0,027 ВР =9.48, 95% ДI 1.24 до 72.2, p=0.009
Інсулін НПХ (перед сном) і похідні сульфонілсечовини i метформін проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день)177	Середне значення гіпоглікемічних епізодів у групі інсуліну ПГП 2.7 проти монотерапії інсуліном 4.3	р=0.02
Інсулін гларгін (один раз на день) i глімепірид i метформін проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день) 178	Гларгін плюс ПГП середня кількість підтверджених НЯ 4.07 проти інсуліну 9.87 ( усі гіпоглікемічні епізоди) Гларгін плюс ПГП 2.62 проти інсуліну 5.73 (симптоматичні епізоди) Гларгін плюс ПГП 0.51 проти інсуліну 1.04 (нічні випадки)	p<0.0001 p <0.0009 p<0.0449
Двофазний інсулін аспарт 30/70 (два рази на день) і піоглітазон проти двофазного інсуліну аспарт 30/70 (два рази на день)147	Незначні гіпоглікемічні епізоди % пацієнтів: BIAsp 30, 15% проти BIAsp 30+POI 12% Кількість епізодів: BIAsp 30, 47 і BIAsp 30 + PIO, 15 Симптоми у % пацієнтів: BIAsp 30, 40% проти BIAsp 30 + PIO 34% Кількість епізодів: BIAsp 30, 171 і BIAsp 30 + PIO, 115 Випадки (на одного пацієнта на тиждень для всіх епізодів) BIAsp 30 = 0,132 проти BIAsp 30 + PIO = 0,083	Не повідомляється
Інсулін НПХ (перед сном) і глімепірид проти інсуліну НПХ (два рази на день) проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день)179	Кількість пацієнтів, принаймні, з одним гіпоглікемічним епізодом: інсулін НПХ (перед сном) і глімепірид 61.6% інсулін НПХ (два рази на день), 71.6% інсулін НПХ 30/70 (два рази на день), 72,4%	Не повідомляється
Двофазний інсулін аспарт 30 (два рази на день) і метформін проти двофазного інсуліну аспарт 30 (два рази на день)64	Жодних серйозних гіпоглікемічних епізодів у дослідженні не спостерігалося, незначні гіпоглікемічні епізоди однакові у всіх групах лікування	НЗ

Збільшення ваги

В більшій частині досліджень відзначено, що лікування інсуліном та іншими ПГП (особливо, метформін) пов'язане зі значно меншим набором ваги в порівнянні з монотерапією інсуліном.

Тільки в одному дослідженні147 що порівнювало комбінування BIAsp 30 плюс піоглітазон з монотерапією BIAsp, спостерігалося більше збільшення ваги у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Інші побічні ефекти

Взагалі, не виявлено жодної значущої різниці у частоті і важкості побічних ефектів серед пацієнтів, які отримували тільки інсулін або комбіновану терапію. Проте, одне дослідженні147 виявило, що більш пацієнтів зазнало побічні ефекти, пов'язані з препаратами у групі двофазного аспарту 30/70 плюс піоглітазон (28%) у порівнянні з пацієнтами, які приймали двофазний інсулін аспарт 30/70 (20%). У групі комбінування також спостерігалася більша пропорція пацієнтів з периферичними набряками (6%) в порівнянні з монотерапією аспартом (0%).

Нові докази продовжують підтримувати думку про необхідність продовжити прийом метформіну, розпочавши інсулінотерапію. Докази були серйозними, ніж раніше для похідних сульфонілсечовини, для акарбози, якщо використовується, а також для тіазолідиндіонів. Для похідних сульфонілсечовини ситуація ускладнюється через багато нових даних щодо використання режимів базального інсуліну, більше невпевненості і занепокоєння, ніж при використанні двофазного інсуліну (попередньо змішаний) через ризик розвитку гіпоглікемії і ризик, що може погіршити досягнутий контроль рівня глюкози в крові. Крім позитивної думки, також існує занепокоєння, що комбінування може викликати збільшення ваги, і не можливо зробити висновок, чи має це клінічне значення або іншим чином важливо для людини з цукровим діабетом 2 типу.

Під час огляду клінічно-економічного моделювання були розглянуті питання ціни і економічної ефективності продовження прийому тіазолідиндіонів, хоча моделювання спеціально не розглядало це питання. Було неясно, чи можуть, маючи високу ціну, тіазолідиндіони забезпечити клінічно-економічну ефективність при продовженні прийому, розпочавши лікування інсуліном. Однак, у деяких пацієнтів (часто з помітним ожирінням) відзначили комбінацію зниження дози інсуліну з високих та помітно поліпшення контролю рівня глюкози крові, коли до інсулінотерапії були додані тіазолідиндіони.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R47 Розпочавши терапію базального інсуліну:

• продовжити прийом метформіну та похідних сульфонілсечовини, похідних сульфонілсечовини (і акарбози, якщо використовується)

• розглянути питання про використання похідних сульфонілсечовини, якщо виникає гіпоглікемія.

R48 Розпочавши прийом попередньо змішаного інсуліну (або режим прийому їжі плюс базальний інсулін):

• продовжувати з метформіном

• продовжувати прийом похідних сульфонілсечовини на початковому етапі, але спостерігати і припинити, якщо виникає гіпоглікемія.

R49 Розглянути питання про комбінування піоглітазону з інсулінотерапією для:

• пацієнта, у якого раніше було відзначено зниження рівня глюкози після терапії тіазолідиндіонами

• пацієнта, що отримує високі дози інсуліну, і у якого недостатньо контролюється рівень глюкози в крові. Попередити пацієнта про припинення піоглітазону у випадку клінічно значущої затримки рідини.

Обидва інсулін детемір і інсулін гларгін вводяться за допомогою підшкірних ін'єкцій та ліцензовані для використання у комбінуванні з пероральними цукрознижувальними препаратами.

Огляд доказів заснований на резюме доповіді щодо оцінки технології. Для більш детальної інформації, див додаток 6.2.