2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

В цілому, оцінка доказів не показало суттєвих відмінностей з точки зору результатів, пов'язаних з серцево-судинними захворюваннями при лікуванні за допомогою iАПФ в порівнянні з іншими гіпотензивними препаратами або з плацебо. iАПФ також не вдалося продемонструвати свою перевагу над іншими препаратами для зниження артеріального тиску (за винятком випадків комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією). Однак, було зроблено припущення, що лікування за допомогою iАПФ пов'язано з більшою користю у досягнення результатів, пов'язаних з нирковими захворюваннями у пацієнтів з діабетом 2 типу в порівнянні з іншими препаратами для зниження артеріального тиску.

• 
  Результати, що пов'язані з серцево-судинними захворюваннями
  

Кокранівський огляд гіпотензивних засобів для профілактики діабетичної нефропатії виявив незначну різницю в лікуванні за допомогою iАПФ порівняно з плацебо (три дослідження, N=2683) і iАПФ проти БКК (шість досліджень, N=1286).²³⁶ Кокранівський огляд підтримав висновки щодо iАПФ і блокаторів рецепторів ангіотензин II для запобігання прогресування діабетичної нефропатії, iАПФ порівняно з плацебо (21 досліджень, N=7295)* і iАПФ проти блокаторів рецепторів ангіотензин II (п'ять досліджень, N=3409).²³⁷ Рівень 1++

* Хоча аналіз підгруп, які використовували АПФ при максимально переносимій дозі, виявив значне зниження порівняно з плацебо (п'ять досліджень, N=2034, ВР 0,78, від 0,61 до 0,98).

iАПФ проти БКК проти діуретикiв

Аналіз дослідження діабету ALLHAT показав незначну різницю між лікуванням захворюваності від загального числа смертності.²⁴⁷ Рівень 1 +

• 
  Основні випадки, що пов'язанi з серцево-судинними захворюваннями
  

Розширена фаза дослідження HOPE показала незначну тенденцію до скорочення основних серцево-судинних подій і ризику ІМ, інсульту та смертності з причин серцево-судинних захворювань при використанні раміприлу. Під час подальшого спостереження ризик летального результату через ІМ, інсульт і серцево-судинні захворювання значно знизився при застосуванні раміприлу.²⁴¹ Рівень 1 +

Аналіз діабету ALLHAT визначив незначну різницю в частоті ЗСН зі смертельним результатом і ІМ без летального результату при використанні лізиноприлу порівняно з хлортіадоном в кожному з трьох глікемічних рівнів: проаналізований цукровий діабет, порушення рівня глікемії натще і нормоглікемiя. Це також було очевидно для цукрового діабету і нормоглікемії при використанні амлодипіну проти хлортіадона.²⁴⁷ Рівень 1 +

• 
  Артеріальний тиск
  

Крім того, комбінація амлодипіну та фозиноприлу показала зниження АТ в положенні сидячи 28.7/17.1 порівняно з 17.2/11.8 (фозиноприл, р <0,01) і 19.9/12.8 (амлодипін, р <0,01).²⁴⁵ Рівень 1 +

Дослідження порівнювало верапіміл + атенолол з трандоприлом + хлорталідон та встановило, що АТ значно знижується в обох видах лікування, але різниця в САТ 4,85 мм рт.ст. (1,94 до 7,76, р=0,0011) і ДАТ 1,79 мм рт.ст. (0,26 до 3,32, р=0,0222) показали значну різницю між групами на користь атенололу + хлорталідон.²⁴⁹ Рівень 1 + +

Постфакт аналіз дослідження BENEDICT²⁴⁶ вивчав вплив контролю АТ та препарати iАПФ на нещодавно виявлену мікроальбумінурію. Базовий САТ, ДАТ, середній артеріальний тиск і пульсовий тиск не передбачали мікроальбумінурії. Учасники, у яких розвинулася мікроальбумінурія, мали нижче зниження САТ, ніж ті, хто не мав мікроальбумінурії (7,9±11,5 проти 10,6±11,9, р <0,05). Це дослідження також визначило, що ті пацієнти, у яких згодом АТ був нижче середнього або зниження артеріального тиску вище середнього, частіше проходили терапію АПФ (зокрема, трандоприл + верапаміл) і рідше супутнє лікування діуретиками, бета-блокаторами або БКК.²⁴⁶

• 
  Результати, що пов'язані з нирковими захворюваннями
  

Кокранівський огляд гіпотензивних препаратів для профілактики діабетичної нефропатії встановив, що iАПФ в порівнянні з плацебо знижує розвиток мікроальбумінурії та iАПФ порівняно з БКК знизив ризик розвитку ниркових захворювань.²³⁶

Мета-аналіз показав, що iАПФ або блокатори рецепторів ангіотензин II в порівнянні з іншими методами лікування тільки показав значне зниження UAER.²³⁸

Дослідження HOPE виявило, що раміприл порівняно з плацебо знижував ризик нових епізодів мікроальбумінурії, і що випадки нової мікроальбумінурії та прогресування протеїнурії були вищі для діабетичної групи, ніж у групі без діабету.²⁴⁰

Вищевказана комбінація лізиноприлу і телмісартану значно знизила ШЕА в порівнянні з монотерапією.²⁴³

Комбінація фозиноприлу + амлодипіну знизила сечовиділення в порівнянні з монотерапією амлодипіном (в усіх часових точках) і фозиноприлом (через 18 місяців).²⁴⁵

Результати, що пов'язані з нирковими захворюваннями детально викладені у таблиці 12.7, в тому числі, результати досліджень, що визначили незначну різницю між лікуванням.

Таблиця 12.7 IАПФ – Результати, що пов'язанi з з нирковими захворюваннями

Прогресія протеїнурії

Дослідження HOPE 240 IАПФ/плацебо Рівень 1++ Прогресія у пацієнтів без діабету вище, ніж у діабетиків (34% проти 17%, р <0,01) Діабет є фактором, найбільш пов'язаним з прогресуванням протеїнурії (ВР 2,45, 2,148 до 2,75, р <0,05) * Раміприл проти плацебо NS (відрегулюване в зниженні базових показників протеїнурії на 22%, р = 0,0495)

Нова мікроальбумінурія /ризик розвитку мікроальбумінурії

Кокранівський огляд236 IАПФ проти плацебо/відсутне лікування знижують розвиток мікроальбумінурії Рівень 1++ (6 досліджень, N =3480, ВР 0,58, від 0,40 до 0,84) IАПФ проти БКК знизили ризик розвитку захворювання нирок (мікро- або макроальбумінурія) (4 дослідження, N=1210, ВР 0,58, від 0,40 до 0,84) IАПФ проти бета-блокаторів НЗ різниця

Кокранівський огляд237 АПФ проти плацебо/ відсутне лікування значне знижували прогресію від Рівень 1++ мікро- або макроальбумінурії (17 досліджень, N=2,036, ВР 0.49, 0.29 до 0.69) IАПФ проти блокаторів рецепторів ангіотензин II НЗ різниця

Дослідження HOPE240 IАПФ /плацебо Рівень 1++ Нова макроальбумінурія була у пацієнтів без діабету вище, ніж у діабетиків (38.2% проти 18.1%) Раміприл знизив ризик у діабетиків розвитку нової макроальбумінурії на 10% p=0.046 проти плацебо

Регресія від мікро- до нормоальбумінурії

Кокранівський огляд237 IАПФ проти плацебо/відсутне лікування значне підвищували регресію Рівень 1++ (16 досліджень, N =1,910, ВР 3.06, 1.76 до 5.35) ACEI проти блокаторів рецепторів ангіотензин II НЗ різниця

Dalla VM (2004)244 IАПФ /БКК Рівень 1++ Раміприл проти леркандіпину NS для тих, у кого знов спостерігалася нормоальбумінурія

Fogari R (2002)245 Через 48 місяців лікування 46% (фозиноприл), 33% (амлодипін) i 67% (комбінація фозиноприлу Рівень 1++ + амлодипін) повернулись до стану без мікрональбумінурії

Подвоєння креатиніну

Кокранівський огляд236 IАПФ проти плацебо НЗ різниця Рівень 1++

Мета-аналiз238 IАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензин II проти інших втручань НЗ у пацієнтів з діабетом (6 досліджень, Рівень 1++ N=3,044) i НЗ у пацієнтів без діабету

Креатинін сироватки

Мета-аналiз238 IАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензин II проти іншого лікування НЗ у пацієнтів з діабетом (18 досліджень, Рівень 1++ N=4,615), у пацієнтів без діабету, незначне зменшення

Дослідження HOPE240 IАПФ /плацебо Рівень 1++ Немає доказів впливу раміпрілу на рівень креатиніну

Barnett (2004)242 IАПФ / блокатор рецепторів ангіотензин II Рівень 1++ Еналприл проти телмірсартану НЗ різниця

далі

Таблиця 12.7 IАПФ – Результати, що пов'язанi з з нирковими захворюваннями - продовжування

ШКФ

М ета-аналiз238 IАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензин II проти іншого лікування незначне у пацієнтів з діабетом (37 досліджень, Рівень 1++ N=15,742), незначне у пацієнтів без діабету

Дослідження HOPE240 IАПФ/плацебо Рівень 1++ Раміприл проти плацебо НЗ різниця

Barnett (2004)242 IАПФ/ блокатори рецепторів ангіотензин II Рівень 1++ Середня зміна ШКФ: нижня межа лікування була на користь еналаприлу –7.6, більше, ніж попередній рівень –10.0, що вказує на відсутність різниці мiж лікуванням Еналаприл проти телмісартану НЗ різниця у щорічному зниженні ШКФ

САК

Dalla VM (2004)244 IАПФ/CCB Рівень 1++ Раміприл проти лерканідипіну НЗ різниця Пропорція учасників зі скороченням >50% була 22.2% у групі раміприлу i 34.2% лерканідипіну

Sengul AM (2006)243 IАПФ/ блокатори рецепторів ангіотензин II Рівень 1++ Лізиноприл проти телмісартану НЗ різниця Комбінація лізиноприлу + телмісартан проти монотерапії показала значно вище скорочення САК (p<0.001)

ТСНН

Кокранівський огляд237 IАПФ проти плацебо/ відсутне лікування зменшує ризик ТСНН (10 досліджень, N=6,819, Рівень 1++ RR 0.68, 0.39 до 0.93)

М ета-аналiз238 IАПФ або ARB проти другого лікування, ТСНН, у групі діабету Рівень 1++ (4 дослідження, N=14,437), у пацієнтів без діабету було скорочення АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензин II

М ета-аналiз238 IАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензин II проти другого лікування показали значне більш зниження UАЕR у Рівень 1++ пацієнтів, хворих на діабет (34 дослідження, N=4,772, ВР –12.21, –21.68 до –2.74), у груп пі діабету (44 дослідження, N=5,266, ВР –15.73, –24.75 до –6.74, p=0.001)

Fogari R (2002)245 IАПФ/БКК Рівень 1++ комбінація фозинопрілу + амолдіпін показала значне більш зниження проти амолдіпіну в усіх часових точках, і проти фозинопрілу через 18 місяців і далі

Barnett (2004)242 IАПФ/ блокатор рецепторів ангіотензин II Рівень 1++ Еналаприл проти телмісартану, щорічні зміни були невеликими з великим ДI в обох групах. % % різниця змін була NS

*Зв’язок з курінням, гіпертензією, чоловічей статтю і захворюваннями периферичних судин був менше ШКФ, швидкість клубочкової фільтрації

• 
  Метаболічнi результати
  

Розширене дослідження HOPE визначило, що в кінці фази додаткового лікування відбулося подальше значне скорочення ризику для діабету для раміприлу порівняно з плацебо (2,7% проти 4,0%, ВР 0,66, 0,46 до 0,95).²⁴¹ Рівень 1 +

Дослідження, в якому розглядалася монотерапія фозиноприлом і амлодипіном, а також їх комбінування, виявило, що HbA_1C незначно змінювався в будь-якому лікуванні, а вага тіла залишалася без змін²⁴⁵ Рівень 1 +

Дослідження, що порівнювало верапаміл SR + трандоприл і атенолол + хлорталідон, виявило, що HbA_1C залишався стабільним при використанні верапамілу SR + трандоприл, але збільшився при використанні атенололу + хлорталідон 7.8 (1.26) на початку дослідження і 8,6 (1,77) при останньому візиті різниця лікування, р = 0,0001; різниця лікування рівня глюкози і фруктозаміну натще, р = 0.0001.²⁴⁹

Аналогічно, рівень глюкози і фруктозаміну натще залишався стабільним при використанні верапамілу SR + трандоприл, але збільшився при використанні атенололу + хлорталідон, різниця лікування р = 0.0001.²⁴⁹ Рівень 1 + +

Дослідження, що порівнювало верапаміл + трандоприл з еналаприлом + гідрохлортіазид, встановило, що рівень HbA_1c залишався стабільним при використанні верапамілу + трандоприл, але збільшився при використанні еналаприлу + гідрохлортіазид (базовий рівень 5,96±1,25% до остаточного 6,41±1,51%), різниця між групами р=0.040248. Зразкові зміни глюкози в крові були 23±69 mg/dl при використанні верапамілу + трандоприл (зниження на 16,8%) та 1±32 mg/dl (зниження на 0,8%) при використанні еналаприлу + гідрохлортіазид. Відсоток учасників з контролем глікемії (<126 mg/dl) збільшився з 50% до 72%, при використанні верапамілу + трандоприл, але не змінився при використанні еналаприлу + гідрохлоротіазид.²⁴⁸

Коментарі робочої групи: Лікарський засіб трандоприл не зареєстрований в Україні.

Обидва Кокранівські огляди визначили підвищений ризик кашлю при використанні АПФ в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування (чотири дослідження, N=3725, ВР 1,79, 1,19 до 2,69)²³⁶ (10 досліджень, N = 7087, ВР 3, 17, 2,29 до 4,38).²³⁷ Рівень 1 + +

Протягом інших досліджень, випадки припинення терапії через побічні ефекти зустрічалися рідко, і найбільш часті побічні ефекти були: прогресування цукрового діабету, незадовільна відповідна реакція, артеріальна гіпотензія, набряк щиколоток, тахікардія, головний біль, кашель, нудота, розлад шлунку, інфекція дихальних шляхів і запаморочення. Рівень 1+

Блокатори рецепторів ангіотензин II

Таким чином, терапія при використанні блокаторів рецепторів ангіотензин II була пов'язана з більшою вигодою для пацієнтів цукрового діабету 2 типу з точки зору результатів, пов'язаних з нирковими захворюваннями (наприклад, прогресування ХХН, подвоєння рівня креатиніну, протеїнурія), ніж лікування з використанням плацебо, БКК або симпатолітичних препаратів. Крім того, лікування з використанням блокатор рецепторів ангіотензин II також пов'язане з поліпшеним метаболізмом і кращим профілем артеріального тиску, ніж при симпатолітичній терапії, та не спостерігалися істотні відмінності у тих, хто лікувався за допомогою БКК,.

• 
  Блокатор рецепторів ангіотензин II в порівнянні з плацебо
  

Кокранівський огляд²³⁷ не виявив статистично значуще зниження ризику смертності з будь-яких причин у п'яти дослідженнях (3409 хворих) блокаторів рецепторів ангіотензин II в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування. ВР 0,99, 95% ДІ від 0,85 до 1,17. Рівень 1 + +

Постфакт аналіз²⁵⁴ порівняв випадки госпіталізації з причини серцевої недостатності в трьох тертілях базової концентрації креатиніну сироватки (вищий 2,1 до 3,6 мг /дл, середній 1,6 до 2,0 mg/dl; нижній 0,9 до 1,6 mg/dl). Дослідження показало, що середній показник першої госпіталізації з причини серцевої недостатності був більший у вищому (16,4%) і середньому (15,0%) тертілі, ніж у нижньому (11,1%) (тест у всіх тертілей, р=0,02).

Дослідження показало, що лозартан знизив випадки госпіталізації з причини серцевої недостатності на 50,2 і 45,1, у вищому і середньому тертілі, відповідно, але спричинив незначне підвищення ризику (42,5%) госпіталізації в нижньому тертілі. Рівень 1 +

Результати, що пов'язані з нирковими захворюваннями

Прогресія до ТСНН

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне зниження ризику ТСНН при використанні блокаторів рецепторів ангіотензин II в порівнянні з плацебо / відсутністю лікування (три дослідження, N = 3251): ВР 0,78, 95% ДІ від 0,67 до 0,91. Рівень 1 + +

Постфакт аналіз²⁵⁴ порівняв випадки захворюваності через ТСНН в трьох тертілях базової концентрації креатиніну сироватки (вищий 2,1 до 3,6 mg/dl, середній 1,6 до 2,0 mg/dl; нижній, 0,9 до 1, 6 mg/dl).

Дослідження показало, що середній показник випадків захворюваності через ТСНН був значно більшим у вищому (40,5%) і середньому (19,3%) тертілі порівняно з нижнім (7,3%) тертілем (тест у всіх тертілях, р < 0,0001).

Дослідження показало, що лозартан знижує ризик ТСНН на 24,6, 26,3, і 35,3% у вищому, середньому і нижньому тертілі, відповідно. Рівень 1 +

Подвоєння рівня креатину сироватки

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне зниження ризику подвоєння концентрації креатиніну сироватки блокаторів рецепторів ангіотензин II в порівнянні з плацебо/відсутністю лікування (3 дослідження, 3251 пацієнт): ВР = 0,79 при 95% ДІ від 0,67 до 0,93. Рівень 1 + +

Кокранівський огляд²³⁷ виявив, що використання блокаторів рецепторів ангіотензин II в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування також було пов'язано зі значним зниженням ризику прогресування від мікро- до макроальбумінуріі (три дослідження, 761 пацієнт), ВР 0,45, 95% ДІ від 0,32 до 0,75. Рівень 1 + +

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне збільшення регресії від мікро- до нормальної альбумінурії при використанні блокаторів рецепторів ангіотензин II в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування (16 досліджень, 1910 пацієнтів) ВР 1,42, 95% ДІ від 1,05 до 1,93. Рівень 1 + +

Постфакт аналіз²⁵⁴ порівняв середнє зниження протеїнурії (%) у трьох тертілях базової концентрації креатиніну сироватки (вищий 2,1 до 3,6 мг /дл, середній 1,6 до 2,0 мг /дл; нижній 0,9 до 1,6 мг /дл). Дослідження показало значне (р <0,0001) зниження середнього відсотка протеїнурії (порівняно з вихідним рівнем) при використанні лозартану, ніж у групі плацебо у вищому (24 проти 8%), середньому (16 проти -8%), нижньому (15 проти - 10%) тертілі, відповідно. Рівень 1 +

Постфакт аналіз²⁵⁵ дослідження IRMA повідомив, що через 2 роки подальшого спостереження UАЕR скоротилося на 34% (95% ДІ 8 до 53), і 60% (95% ДІ 46 до 70) в групах ірбесартану 150 мг і 300 мг, відповідно (р <0,05 у порівнянні з вихідними даними). Ніяких значних скорочень UАЕR не було виявлено у пацієнтів, які отримували плацебо.

Через місяць після вибування з лікування ірбесартаном, той же постфакт аналіз²⁵⁵ не виявив значне збільшення UАЕR у пацієнтів, які отримували плацебо або ірбесартан 150 мг у порівнянні з вихідними показниками. Тим не менш, дослідження показало, що UАЕR постійно знижувався на 47% (95% ДІ 24 до 63) у групі ірбесартану 300 мг (р <0,05 у порівнянні з вихідними даними). Таке постійне скорочення ірбесартану 300 мг у групі, порівняно з вихідним рівнем, дуже сильно відрізняється від групи ірбесартану 150 мг (р <0,01). Ця різниця, хоча відновила ШКФ між двома групами ірбесартану, була майже ідентична. Рівень 1 +

Постфакт аналіз дослідження IRMA²⁵⁵ виявив, що після 2 років лікування не було ніяких значних відмінностей в середньому артеріальному тиску у пацієнтів, які отримували плацебо або ірбесартан (150 або 300 мг). Однак, через 1 місяць після вибування з лікування ірбесартаном середній артеріальний тиск не змінився в групі плацебо, але значно зріс в групах ірбесартану 150 мг і 300 мг до 109 ± 2 та 108 ± 2, відповідно (р <0,01). Рівень 1 +