2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

У загальній складності визначено п'ять досліджень, що мають відношення до проблеми.^274-278 Слід зазначити, що були виключені дослідження з внутрішньою валідацією своїх моделей (тобто, перший рівень валідації, в якій модель зобов'язана відтворювати дані, які спочатку використовуються в його калібруванні).

П'ять включених досліджень порівняли прогностичне значення декількох методів прогнозування ризику (комп'ютеризовані інструменти або діаграми /таблиці). Ці інструменти спрямовані на виявлення пацієнтів з високим ризиком і визначення, чи буде пацієнт отримувати терапію, змінює показники захворюваності і смертності через серцево-судинних захворювань /ішемічної хвороби серця (ССЗ /ІХС).

Одне спостережне дослідження²⁷⁷ оцінило відмінності між абсолютним ризиком ІХС, розрахованим методом оцінки ризику спільним британським товариством (JBS) і механізмом оцінки ризику UKPDS. Дослідження мало середній період спостереження 4,2 роки і порівнювало два методи в популяції діабетиків згідно настанови 26 NHS щодо загальної практики.

Одне дослідження²⁷⁵ оцінило відмінності між абсолютним ризиком ІХС, розрахованим за Фремінгемським рівнянням оцінки ризику або за механізмом ризику UKPDS. Дослідження порівняло два методи за допомогою клінічних записів про пацієнтів з діабетом у Великобританії.

Одне дослідження²⁷⁶ порівняло прогностичне значення чотирьох методів прогнозування серцево-судинних захворювань і ризик ІХС (метод оцінки ризику JBS, КардіоРиск, калькулятор Munster PROCAM і механізм ризику UKPDS) з використанням даних з бази даних Великобританії про клінічну популяцію пацієнтів з діабетом.

Одне дослідження²⁷⁸ оцінило прогностичне значення трьох методів оцінки ризику серцево-судинних захворювань та ішемічної хвороби серця (Фремінгемське рівняння оцінки ризику, проект шкали ризику коронарних захворювань Coronary Risk Evaluation (SCORE) і рівняння діагностичних критеріїв ризику Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis (DECODE) у Європі) з використанням даних UKPDS.

Одне дослідження²⁷⁴ повідомило про 74 перевірки за участю 18 клінічних досліджень моделі прогнозування ризику Архімеда для пацієнтів з діабетом. (Не виявлено дослідження, які порівнювали модель прогнозування ризику Архімеда для пацієнтів з діабетом з іншими методами оцінки ризику).

Слід зазначити, що ймовірність зміни з точки зору прогнозування ризику є найбільшою між інструментами у форматі схеми або таблиці. Це тому, що характеристики пацієнтів дихотомізовані або апроксимовані, розширюючи категорію ризику. Комп'ютерні інструменти мають подібні характеристики пацієнтів, як дані про включення і, отже, дають подібні відповіді. Однак, існують важливі відмінності в кількості і типі використовуваних рівнянь і припущень про відсутні дані про пацієнта.*

• 
  Методи прогнозування ризику
  

Функція ризику СС за Фремінгемським методом, який широко використовується для оцінки ризику серцево-судинних захворювань і ІХС, є моделлю виживання, що базується на розподілі Вейбулла і виводиться з профілю ризику у 5573 учасників Фремінгемського дослідження ІХС у віці 30-74 років і протягом наступних 12 років, 6% з яких мали діабет (N=337). Схеми JBS і програми КардіоРиск Експерт використовують модифіковані версії Фремінгемської моделі.

Схема оцінки ризику JBS використовує вісім факторів ризику (вік, стать, систолічний або діастолічний АТ, куріння, наявність або відсутність цукрового діабету, гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) і загальний та ЛПВЩ) для обчислення абсолютного ризику ІХС у пацієнтів у віці від 30 до 74 років.

Програма КардіоРиск Експерт (комп'ютерна) обчислює і відображає абсолютні та відносні ризики розвитку протягом 10 років ІХС, інсульту чи інших результатів, пов'язаних з серцево-судинними захворюваннями, і може бути використана для оцінки очікуваної користі модифікації факторів ризику. Модель використовує повну шкалу оцінки ризику за Фремінгемом (а не наближену до неї). Одинадцять змінних включали: вік, стать, систолічний або діастолічний АТ, куріння, наявність або відсутність цукрового діабету та гіпертрофію лівого шлуночка, загальний холестерин і ЛПВЩ, фібриляцію передсердь, анамнез серцево-судинних захворювань, гіпотензивне лікування.

Механізм оцінки ризику UKPDS (комп'ютерний) для визначення ризику ІХС заснований на даних від 4540 учасників дослідження UKPDS і включає в себе коваріації діабету. Модель механізму оцінки ризику UKPDS використовує дев'ять факторів ризику, а саме: вік на час встановлення діагнозу, тривалість діабету, стать, етнічна належність, статус куріння, САТ, HbA_1c, загальний холестерин і ЛПВЩ для розрахунку ризику ІХС.

Відмінності між методом оцінки ризику JBS і механізмом оцінки ризику UKPDS в тому, що модель UKPDS визнає глікемічний контроль швидше фактором безперервного ризику, ніж дихотомічну зміну, таку як відсутність або наявність цукрового діабету. Крім того, вік замінений двома конкретними змінними діабету; вік на час встановлення діагнозу і тривалість діабету. Етнічна приналежність також включена в якості фактора ризику в рівняння UKPDS, але не в Фремінгемське рівняння.
*Схеми і таблиці прості у використанні і оцінка ризику може бути отримана без знання всіх характеристик пацієнтів. Перевага комп'ютерних інструментів у можливості точної градації замість широких категорій ризику. Недоліком є те, що необхідні характеристики пацієнтів або лікарь має їх вимірювати.

Модифікований механізм оцінки ризику UKPDS (інсульт)

Існує модифікований механізм оцінки UKPDS, який використовується для розрахунку ризику першого інсульту. Рівняння засноване на даних від 4549 пацієнтів, включених у дослідження UKPDS. Змінні включали в остаточну модель тривалість діабету, вік, стать, куріння, систолічний артеріальний тиск (САТ), загальний холестерин, співвідношення ЛПВЩ та наявність фібриляції передсердь. Модель не включала ІМТ, HbA_1c, етнічну приналежність і статус колишнього курця.

Вона являє собою відносно просту бальну схему розрахунку ризику ІХС (з летальним результатом, ІМ без летального результату або смерть від гострої коронарної недостатності). Ці оцінки отримані з моделі пропорційних ризиків Кокса, розрахованої за результатами 10 років спостереження групи чоловіків середнього віку в дослідженні PROCAM. Модель заснована на 325 гострих коронарних подіях, що відбулися серед 5389 чоловіків, від 35 до 65 років, протягом 10 років спостереження з набору в дослідження PROCAM. Модель використовує вісім незалежних змінних ризику (розташовані в порядку значимості): вік, ліпопротеїни низької щільності (ХЛПНЩ), ХЛПВЩ, САТ, сімейний анамнез передчасного ІМ, цукровий діабет, куріння і ТГ.

Схема оцінки ризику SCORE призначена для стратифікації ризику в первинній профілактиці серцево-судинних захворювань та ішемічної хвороби серця. Рівняння засноване на об'єднаних даних з 12 європейських когортних досліджень, в основному, в загальних популяціях (N=205178). Десятирічний ризик смертельних серцево-судинних захворювань був розрахований за допомогою моделі Вейбулла, де вік використаний як міра часу впливу ризику, а не як фактор ризику. Змінні включали загальний холестерин і співвідношення загальний холестерин/ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ). Однак через неузгодженість* у встановленні діабету дослідження SCORE не включало дихотомічну змінну діабету у функції ризику і не виробляло окрему систему оцінки ризиків для осіб з діабетом.

Модель використовує велику групу європейського когортного дослідження DECODE (25413 пацієнтів в 14 європейських дослідженнях) для розробки оцінки ризику смертності від ССЗ протягом 5 років і 10-річного наглядового періоду. Фактори ризику, що використовуються в моделі: вік, аналіз рівня глюкози натще і через 2 години після прийому їжі (у тому числі випадки, коли про діабет відомо), рівень глюкози натще (у тому числі випадки, коли про діабет відомо), рівень холестерину, куріння, систолічний АТ і ІМТ. Модель розробила оцінку абсолютного ризику (АР) на основі даних про смертність від серцево-судинних захворювань в конкретних країнах за 1995 рік. Значним обмеженням моделі є відсутність інформації, чи мали учасники, включені в популяцію дослідження DECODE, серцево-судинні захворювання на початку дослідження.

Це математична модель, яка намагається повторити патофізіологію діабету з високим рівнем біологічних і клінічних деталей. Модель включає в себе відповідні органи і системи, більше 50 безперервно взаємодіючих біологічних змінних, основні симптоми, аналізи, лікування та наслідки. Кілька рівнянь, на яких побудована ця модель, можуть моделювати різні клінічні випробування і з точністю відтворювати їх результати.

Модель прогнозування ризику Архімеда написана на досить глибокому рівні біології. Вона постійна в часі, зберігає безперервний характер і одночасну взаємодію біологічних змінних.* Структурно, вона написана з диференціальними рівняннями і запрограмована на об'єктно-орієнтованій мові Smalltalk.

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

• 
  Механізм оцінки ризику UKPDS в порівнянні з Фремінгемським рівнянням
  

На рівні всієї групи, кількість подій, передбачені Фремінгемським рівнянням, недооцінила фактичні ССЗ та ІХС на 33% і 32%, відповідно, на відміну від статистично незначних 13% ІХС у разі оцінки ризику за методом UKPDS. (Див. таблиці 13.1-13.3).

Результати Фремінгемського дослідження свідчать про тенденцію до вищого ступеня недооцінки ІХС у чоловіків, ніж у жінок (41% проти 26%) і АТ, що попередньо лікувався, ніж не лікувався (42 проти 31%). (Див. таблиці 13.1-13.3).

При використанні обох методів розрахунку ризиків були призначені аналогічні пропорції, оцінки за 10 років менше 15% (Фремінгемське рівняння 27,3% і UKPDS 25,7%). Однак, механізм оцінки ризику UKPDS призначив оцінку за 10 років більш ніж на 30% 187 (43,7%) учасникам дослідження у порівнянні з 88 (20,5%) згідно з Фремінгемським рівнянням.

Таблиця 13.1 Пропорція фактичних і передбачених події ССЗ згідно з Фремінгемським рівнянням

Фактичні N події Передбачені Співвідношення P/A Дискримінація Калібрування

Усі учасники популяції 428 98 66 0.67 0.673 32.8 (p<0.001)

Чоловіки 241 63 41 0.65 0.669 *

Жінки 187 35 25 0.71 0.678 *

АТ попередньо лікувався 136 40 24 0.60 0.634 *

АТ не лікувався 292 58 42 0.66 0.690 *

Таблиця 13.2 Пропорція фактичних і передбачених випадків ІХС згідно з Фремінгемським рівнянням

Фактичні N події Передбачені Співвідношення P/A Дискримінація Калібрування

Усі учасники популяції 428 60 41 0.68 0.657 19.8 (p=0.011)

Чоловіки 241 41 24 0.59 0.726 *

Жінки 187 19 14 0.74 0.697 *

АТ попередньо лікувався 136 24 14 0.58 0.666 *

АТ не лікувався 292 36 25 0.69 0.663 *

Таблиця 13.3 Пропорція фактичних і передбачених випадків ІХС згідно з механізмом оцінки ризику UKPDS

Фактичні N події Передбачені Співвідношення P/A Дискримінація Калібрування

Усі учасники 428 60 52 0.87 0.670 17.1 (p=0.029) популяції

Чоловіки 241 41 37 0.90 0.673 *

Жінки 187 19 16 0.84 0.618 *

АТ попередньо 136 24 19 0.79 0.696 * лікувався

АТ не лікувався 292 36 33 0.92 0.648 *

• 
  Фремінгемський механізм оцінки ризику і UKPDS порівняно з ліпідним порогом ADA
  

• 
  Механізм оцінки ризику UKPDS в порівнянні зі схемою JBS
  

У цілому, механізм оцінки ризику UKPDS розраховує ризик за 10 років значно вище середнього (UKPDS проти JBS, 21,5 проти 18,3%, р <0,0001) із середньою різницею в 3,2% (95% ДI 2.7-3.8 ). Однак, обидва методи дозволили виявити приблизно 65% пацієнтів з діабетом 2 типу, яким потрібні первинні заходи профілактики, і, отже, мають порівнянну точність у визначенні таких пацієнтів високого ризику.

Відхилення в бік чоловіків має набагато вищий ризик ІХС згідно з механізмом оцінки ризику UKPDS. Середня різниця в показниках ризику між чоловіками і жінками була приблизно 8,4% згідно з механізмом оцінки ризику UKPDS в порівнянні з 1,7% у методі розрахунку JBS. Для чоловіків механізм оцінки ризику UKPDS розрахував ризик ІХС приблизно на 6% вище, ніж метод розрахунку оцінки ризику JBS.

Обидва методи визначили аналогічні пропорції пацієнтів з мінімальним ризиком ІХС 15% протягом 10 років. Проте, головна відмінність між цими двома методами полягає в тенденції механізму оцінки ризику UKPDS визначати значно більшу кількість пацієнтів у категорію високого ризику (>30%) у порівнянні з JBS (р <0,001). (Див. таблицю 13.4.)

Таблиця 13.4 10 річна стратифікація ризику ІХС (механізм оцінки ризику UKPDS проти схеми ризику JBS)

<15% 15–30% >30%

UKPDS 34.4% 43.0% 22.6%

JBS 34.4% 58.3% 7.3%

• 
  Метод оцінки ризику JBS, програма КардіоРиск, метод розрахунку PROCAM і механізм оцінки ризику UKPDS
  

В цілому, дослідження показало, що всі тести (крім PROCAM) продемонстрували прийнятну різницю відносно ІХС/ССЗ, проте всі недооцінювали ризик майбутніх подій.

Таблиця 13.5 Дискримінація чотирьох методів прогнозування ризику

Дискримінація C-індексу (95% ДI)

CVD CHD

JBS 0.80 (0.75–0.85) 0.77 (0.74–0.80)

CRM 0.76 (0.72–0.79) 0.73 (0.70–0.77)

PROCAM 0.67 (0.62–0.73) 0.65 (0.59–0.71)

UKPDS 0.74 (0.70–0.78) 0.76 (0.72–0.80)

CRM, програма КардіоРиск

• 
  Фремінгемське рівняння, метод розрахунку ризиків SCORE і рівняння ризику DECODE
  

Показник випадків ССЗ зі смертельним результатом протягом 10 років (95% ДI) в UKPDS склав 7,4% (6.5-8.3). Фремінгем недооцінив його на 32% з 5,0% АР, SCORE переоцінило ризик на 18% (АР 8,7%), тоді як DECODE (побічні ефекти 6,6%) дав прийнятну оцінку.

Для чоловіків тільки SCORE надав обґрунтовану оцінку. Для жінок тільки Фремінгем надав точні дані.

Для європеоїдної раси (N=3207) виявлений показник випадків 7,9% (6.7-9.0) був недооцінений на 34% у Фремінгемському рівнянні (АР 5,2%), завищений на 19% у методі SCORE (АР 9,4%) і оцінений відповідним чином у методі DECODE (АР 7,1%).

Показник випадків ІХС зі смертельним результатом протягом 10 років (95% ДI) в UKPDS склав 6,3% (5.5-7.1). Фремінгем недооцінив його (АР 4,3%), тоді як SCORE дав розумну оцінку (АР 5,7%). Обидва рівняння надали достовірні оцінки для жінок, але не для чоловіків. Для європеоїдної раси виявлений показник випадків 7,2% (6.3-8.1) був недооцінений у Фремінгемському рівнянні (4,6%) і в методі SCORE (6,2%).

Таблиця 13.6 Дискримінація трьох методів прогнозування ризику (аналіз aROC)

Discrimination C-index (95% ДI)

Смертність, пов’язана з ССЗ

Фремінгем 0.76

SCORE 0.77

DECODE 0.67

aROC, площа під робочими характеристиками

• 
  Зовнішня перевірка моделі прогнозування ризику Архімеда
  

Для 71 з 74 не було статистично значущих відмінностей між результатами розрахунків за моделлю і результатами дослідження. Загалом, коефіцієнт кореляції для всіх 74 перевірок r = 0,99.

Якщо результати в контрольній групі і абсолютні відмінності між контрольною групою і групою лікування порівнювалися за моделлю і дослідженням, коефіцієнт кореляції становив r = 0,99. При особливій увазі до абсолютних відмінностей результатів, що визначають кількість потребуючих лікування, коефіцієнт кореляції становив r = 0,97. У 10 дослідженнях, не використаних для створення моделі, коефіцієнт кореляції також склав r = 0,99.

Механізм оцінки ризику UKPDS і, меншою мірою, старі схеми JBS-2 використовували деякі свідчення валідації серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу старше 40 років, принаймні, один раз. Проте, остання редакція схеми JBS-2 не надає інформації про пацієнтів з діабетом 2 типу. Інші оцінки, засновані на популяції у Фремінгемському дослідженні, зі зрозумілих причин не були надійними. Жодна система не включала всі бажані змінні, за винятком моделі Архімеда, але вона не призначалася як клінічний інструмент.

Було відзначено, що широкий спектр епідеміологічних досліджень припустив, що у пацієнтів з цукровим діабетом в два рази частіше в порівнянні з групою (вік і стать відповідно) розвиваються серцево-судинні захворювання, і що багато хто мав змішані фактори (такі, як використання гіпотензивних або цукрознижувальних препаратів), що заважають використовувати методи розрахунку. Дослідження, такі як вищезгаданий аналіз валідації у Великобританії, явно не відповідали епідеміологічній популяції Великобританії при встановленні діагнозу, і, крім того виключали людей, які вже лікувалися, і тому не є надійним засобом оцінки чисельності популяції, яка підтверджує метод терапії, і можуть служити лише інструментом порівняння. Група прийшла до висновку, що нормальний метод лікування з урахуванням віку майже всіх пацієнтів з діабетом 2 типу як ризик > 20%/10 років був доречним, особливо при тому, що результати інфаркту міокарда є гіршими для осіб з діабетом, отже, профілактична терапія буде більш економічно ефективною.

Особливе занепокоєння Група з розробки настанови також висловлювала через пацієнтів з мікроальбумінурією, пацієнтів з більш високими показниками серцево-судинних захворювань в сімейній історії і з минулими і періодичними СС подіями. Це і проблема віку означали, що будь-яка оцінка ризику обмежена. Тим не менш, група була також стурбована тим, що деякі пацієнти з діабетом 2 типу не мають класичного фенотипу хвороби з абдомінальним типом ожиріння (або огрядності) і низьким рівнем холестерину ЛПВЩ. Вона зацікавлена, щоб розпізнавати таких людей під час постановки діагнозу і лікувати більше консервативно.