2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

SMD, стандартизована середня різниця; TG, тригліцериди

*Статистично значущі аналізи не відзначені / проводилися

• 
  Побічні ефекти
  

• Високий показник скарг на шлунково-кишковий тракт (ШТ) з боку пацієнтів, що приймають метформін

• Високий показник випадків гіпоглікемії у пацієнтів, що приймають похідні сульфонілсечовини

• Високий показник випадків набряків у пацієнтів, що приймають глітазон

• Високий показник випадків інфекції верхніх дихальних шляхів у пацієнтів, що приймають меглітиніди

У єдиному РКД⁶⁵, що безпосередньо порівнювало метформін негайного вивільнення та пролонгованої дії, група, що приймає препарат пролонгованої дії, частіше відчувала діарею, метеоризм і болі в животі, у той час як еквівалентна кількість пацієнтів чи більше в групі, що приймає препарат негайної дії, відчувала нудоту/блювоту, головний біль і диспепсію /печію (критерії значимості не визначалися). У плацебо-контрольованих дослідженнях пацієнти групи метформіну пролонгованої дії частіше відчувають побічні ефекти з боку ШК, ніж з плацебо.⁶⁶ Рівень 1 +

Ретроспективна схема⁶⁷ показує значне зниження частоти побічних ефектів з боку ШК в популяції пацієнтів, коли вони були переведені з метформіну негайного вивільнення на метформін пролонгованої дії. Група пацієнтів, що приймають метформін в перший раз, також відчувають менше побічних ефектів з боку ШК, якщо вони починають з метформіну пролонгованої дії, а не з форми негайного вивільнення. Рівень 2 +

Таблиця 9.3 Побічні ефекти від метформіну

Порівняння Дослідження Розмір ефекту

Безпосередне порівняння

Метформін проти плацебо Систематичний Кокранівський огляд56 Гіпоглікемія НЗ Дискомфорт з боку ШК НЗ Діарея 2 дослідження N=639 3.09 (95% ДI 1.58 до 6.07)

Метформін проти дієти Систематичний Кокранівський огляд56 Гіпоглікемія 1 дослідження N=811 4.21 (95% ДI 1.40 до 12.66)

Метформін проти Систематичний Кокранівський огляд56Дискомфорт з боку ШК інгібіторів альфа-глюкозидази 2 дослідження N=223 0.26 (95% 0.07 до 0.91)

Метформін проти глітазону Систематичний Кокранівський огляд56 НО

Метформін проти піоглітазону 1 дослідження59 Діарея* N=1,199 Метформін 11.1% Піоглітазон 3.2% Набряк* Метформін 1.7% Піоглітазон 4.5%

далі

Таблиця 9.3 Побічні ефекти від метформіну – продовження

Порівняння Дослідження/ Розмір ефекту

Безпосередне порівняння – продовження

MIR проти MXR (MXR – 1,000 мг 1 дослідження 65 Гіпоглікемія* і 1,500 мг) N=217 Метформін MIR 1.4% Метформін MXR 1,000 мг 1.3% Щодо інших НЯ* (Метформін IR 500 мг 2 рази на добу проти метформіну XR 1,000 мг od) Діарея 3% проти 5% Метеоризм 1% проти 4% Болі в животі 1% проти 4% Нудота/блювота 4% проти 3% Головний біль 4% проти 4% Диспепсія/ печія 6% проти 3%

MXR 1,000 мг (протокол 1) або 2 дослідження 66 Протокол 1 500–2,000 мг (протокол 2) проти плацебо побічні ефекти з будь-яких причин відзначено у 59.5% пацієнтів, які приймали плацебо і у 63.5% пацієнтів, які приймали MXR побічні ефекти з боку ШК (плацебо проти MXR) Болі в животі 5.1% проти 7.5% Діарея 5.1% проти 6.9% Нудота/блювота 3.8% проти 9.4% Протокол 2 побічні ефекти з будь-яких причин відзначено у 59.5% пацієнтів, які приймали плацебо і у 65.85% пацієнтів, які приймали MXR побічні ефекти з боку ШК (плацебо проти MXR) Болі в животі 2.6% проти 5.1% Діарея 3.4% проти 12.9% Нудота/блювота 1.7% проти 8.2%

MIR (середня доза 1,282 мг) проти 1 когортне дослідження 67 Взагалі групи MXR проти MXR (середня доза 1,258 мг) MIR: будь-які побічні ефекти з боку ШК протягом першого року лікування НЗ. Пацієнти, які перейшли з MIR на MXR: Усі побічні ефекти з боку ШК 26.45% MIR проти 11.71% після переходу на MXR; p=0.0006) Діарея 18.05% проти 8.29%; p=0.0084) Порівняння пацієнтів, що почали лікування метформіном MIR або MXR % пацієнтів, що відмічали побічні ефектиз боку ШК протягом першого року лікування MIR 19.83% проти 9.23% MXR (p=0.04) Діарея (13.5% проти 3.08, p=0.0169)

далі

Таблиця 9.3 Побічні ефекти від метформіну – продовження

Порівняння Дослідження Розмір ефекту

Безпосередне порівняння - продовження

Розиглітазон /метформін (фіксір) 1 дослідження 62 Гіпоглікемія* проти метформіну N=569 Метформін 0.4% Розиглітазон /метформін 1% Діарея* Метформін 14% Розиглітазон /метформін 6% Набряки* Метформін 1% Розиглітазон /метформін 3%

Метформін проти метформін 1 дослідження 63 Гіпоглікемія* + натеглінід (60 мг і 120 мг) N=467 Плацебо 3.9% натеглінід 60 мг 8.4% натеглінід 120 мг 15.6% Діарея* Плацебо 7.9% Натеглінід 60 мг 5.8% Натеглінід 120 мг 5.6% Інфекції верхніх дихальних шляхів* Плацебо 4.6% Натеглінід 60 мг 9.7% Натеглінід 120 мг 8.1%

*Статистично значущі аналізи не відзначені / проводилися

• 
  Лактоацидоз
  

Крім того, жодне РКД⁵⁸ не виявило значних відмінностей у рівні лактату в плазмі крові між пацієнтами, які приймали метформін, і пацієнтами, які приймають інші антидіабетичні препарати. Рівень 1 +

Дослідження UKPDS включало аналіз інтенсивного контролю рівня глюкози в крові за допомогою метформіну у пацієнтів з надмірною вагою в порівнянні зі стандартним лікуванням на основі дієти. У дослідження були включені 753 пацієнта з надлишковою вагою (більше 120% від нормальної ваги) з нещодавно діагностованим цукровим діабетом 2 типу в 15 поліклініках в Англії, Шотландії і Північної Ірландії. 342 пацієнта з них були видібрані для інтенсивного контролю рівня глюкози в крові за допомогою метформіну і 411 для традиційного лікування, в першу чергу, за допомогою дієти. Дослідження проводилося з 1977 по 1991 роки. Середній період спостереження становив 10,4 років.

Для групи традиційного лікування ставилася мета виключно за допомогою дієти отримати найнижчий рівень глюкози в плазмі натще (ГПН). Група інтенсивного лікування намагалася отримати рівень ГПН менше 6,0 ммоль/л через збільшення дози метформіну з 500 до 2550 мг на добу в залежності від випадку. Було встановлено, що порівняно з традиційним курсом лікування, використання метформіну для інтенсивного контролю глюкози крові пацієнтів з надлишковою

вагою забезпечує 32% зниження ризику кінцевих критичних точок, пов’язаних з цукровим діабетом і 42% зниження ризику смертей, пов’язаних з цукровим діабетом. Використання ресурсів аналізувалося в рамках дослідження. Дані про використання нестаціонарних ресурсів зібрані за допомогою опитувальника в період з січня 1996 року по вересень 1997 року. Не враховувалися додаткові витрати з ведення протоколу дослідження, про які повідомлялося в аналізі. Вони були замінені відвідуванням клініки, відображаючи думку лікарів загальної практики і фахівців про здійснення інтенсивної політики.

Якщо пацієнт був живий в кінці спостереження, для оцінки часу від кінця спостереження до смерті використовувалася імітаційна модель. Передбачалося, що в обох оцінках користь терапії не зберігається після дослідження.

Дані використовувалися в аналізі економічної ефектівності³⁴ і корисності витрат.³³ Обидві оцінки показали, що інтенсивний контроль рівня глюкози в крові за допомогою метформіну у пацієнтів з надмірною вагою буде більш економічним у порівнянні зі стандартним лікуванням.

Таблиця 9.4 Результат: Clarke (2001 р)34

Середня вартість на пацієнта Середня вартість (вартість за 1997 р.) (95% ДI) на пацієнта

Стандартне Метформін

Загальна ціна, 3% річна знижка £6,878 £6,607 –£271 (–£1,345, £801)

Загальна ціна, 6% річна знижка £5,893 £5,635 –£258 (–£1,171, £655)

Таблиця 9.5 Результат: Clarke (2001 р)34

Середня (95% ДI) тривалість життя Середня вартість (роки) на пацієнта (95% ДI) на пацієнта

Стандартне Метформін Різниця

Без знижки 21.3 22.3 1.0 (–0.0,2.1)

3% річна знижка 15.1 15.7 0.6 (0.0,1.2)

6% річна знижка 11.3 11.7 0.4 (0.0, 0.8)

Таблиця 9.6 Результат: Clarke (2005)33

Середня вартість на пацієнта Середня різниця вартістi (2004 ціна за рік) (95% ДI) на пацієнта

Стандартне Метформін

Загальна ціна лікування (3.5%) £16,941 £15,290 –£1,021 (–£4,291, £2,249)

Загальна ціна лікування (6%) £12,798 £11,792 –£1,006 (–£3,251, £1,239)

Таблиця 9.7 Результат: Clarke (2005)33

Середня різниця Середня (95% ДI) QALY на пацієнта (95% ДI) на пацієнта

Стандартне Метформін

Середня QALY на пацієнта (без 16.44 17.32 0.88 (–0.54, 2.29) знижки)

3.5% знижка – – 0.55 (–0.10, 1.20)

6% знижка – – 0.40 (–0.01, 0.80)

Якщо додаткові витрати на інтенсивний контроль за допомогою метформіну перевищували на 50% передбачувані в базових розцінках, то витрати на рік життя становлять £ 948.

Ймовірність того, що метформін виявиться економічніше в порівнянні зі стандартним лікуванням, становила 77% у моделі корисності витрат.³³ Проводився аналіз чутливості для вартості антидіабетичної терапії (±50%); витрат стандартної практики (±50%), витрат у зв'язку з ускладненнями (±50%); корисності лікування без ускладнень; відсутності користі лікування та триваюча користь після клінічного дослідження. Метформін стабільно показав скорочення витрат на лікування.

9.3 Стимулятори секреції інсуліну

9.3.1 Методологічна передмова

Визначено великий обсяг РКД в цьому напрямку, клас ліків як похідні сульфонілсечовини і меглітиніди включали дев'ять різних препаратів (хлорпропамід, глібенкламід, гліклазид, глімепірид, гліпізид, гліквідон, толбутамід, натеглінід і репаглінід). Безпосереднє порівняння з метформіном виключене, так як він розглядався в попередньому пункті. Порівняння з тіазолідиндіонами (глітазони) також були виключені, оскільки вони будуть розглянуті в рамках окремого огляду доказів (див. розділ 10.2).

Коментари робочої групи: Лікарський засіб хлорпропамід, толбутамід, натеглінід не зареєстровані В Україні Лікарський засіб гліпізид зареєстрований лише у комбінації з метформіном

Таблиця 9.8 Різні порівняння у включених РКД

Посилання

Натеглінiд проти плацебо 80,81

Репаглінід проти плацебо 82

Репаглінід проти натеглінiду 83

Репаглінід проти глімепіриду 84

Репаглінід проти гліпізиду 85

Репаглінід проти глібенкламіду 8

Репаглінід + НПХ перед сном проти глiклазиду + НПХ перед сном 87

Натеглінiд + Метформін проти репаглінід + метформін 88

Натеглінiд + Метформін проти глібенкламід + метформін 89

Натеглінiд + Метформін проти глiклазид + метформін 90

Натеглінiд + Метформін проти натеглінiду проти метформіну 91

Натеглінiд + Iнсулiн гларгiн проти плацебо + Iнсулiн гларгiн 92

Глiклазид модифікованого вивільнення проти глімепіриду 93

Глiклазид модифікованого вивільнення проти глiклазиду негайного вивільнення 94

Глімепірид проти метформіну проти глімепірид + метформін 95

Глібенкламід проти Iнсулiну лiспро 96

Одне когортне дослідження даних UKPDS порівнювало пацієнтів, що дотримувалися лише дієти проти монотерапії похідними сульфонілсечовини проти метформіну і проти інсуліну.⁹⁷

Для деяких порівнянь проведено мало досліджень, наприклад, немає безпосередніх досліджень між собою похідних сульфонілсечовини (за винятком досліджень гліклазиду модифікованого вивільнення) і лише одне дослідження порівнює меглітиніди з похідними сульфонілсечовини.⁸⁴

Різні популяції, дози та схеми титрування в дослідженні можуть обмежувати пряме порівняння між дослідженнями.

У літературі визначено тринадцять робіт. Три з них визнані доброї якості і суттєвими. Визначено дві роботи UKPDS; аналіз корисності витрат³³ і економічної ефектівності⁹⁸ інтенсивного контролю рівня глюкози в крові.

У Великобританії порівняли монотерапію метформіном з натеглінідом плюс метформін.⁷⁴

9.3.3 Доказові свідчення

• 
  Меглітиніди (репаглінід і натеглінід) в порівнянні з плацебо
  

Таблиця 9.9 Натеглінiд (120 мг) проти плацебо 1 дослідження81 N=47 Рівень довідності 1+

HbA1c Натеглінiд –3.6% Плацебо +5.6% p=0.02

ГПН НЗ

Глюкоза після їжі /PPBG НО

Ліпід профіль Заг.хол. ЛПНЩ ТГ ЛПВЩ НЗ НЗ НЗ НЗ

Вага/IМТ IМТ Вага НО НО

Побічні ефекти побічні ефекти не відзначені

Таблиця 9.10 Натеглінiд (30, 60, 120 мг) проти плацебо 1 дослідження80 N=675 Рівень довідності 1+

HbA1c Натеглінiд проти плацебо (–0.26±0.05, –0.31±0.04, –0.39±0.05 для 30 мг, 60 мг i 120 мг) були значущі (p<0.001)

ГПН Помiрне але статистично значуще i дозозалежне зменшення ГПН відносно плацебо (p<0.001 проти плацебо для усiх доз)

Глюкоза після їжі /PPBG НО

Ліпідний профіль Заг.хол. ЛПНЩ ТГ ЛПВЩ НО НО НО НО

IМТ/Вага IМТ Вага НО НЗ

Побічні ефекти Гіпоглікемія У симптоматичної гіпоглікемії спостерігалось дозозалежне збільшення, але у пацієнтов, які проходили лікування натеглінiдом, випадки підтвердженої гіпоглікемії були нижчі, ніж симптоматичної Симптоми Стверджено Плацебо 4.9% (1.2%) 30 мг натеглінiду 12% (2.4%) 60 мг натеглінiду 11.4% (4.0%) 120 мг натеглінiду 22.8% (5.3%)

Таблиця 9.11 Репаглінід проти плацебо 1 дослідження82 N=408 Рівень довідності 1+

HbA1c Остаточний рівень HbA1c був значно вищий в групі монотерапії репаглінідом, ніж натеглінiдом (–1.57 проти –1.04%, p=0.002)

ГПН Значно вищий ефект репаглініду, ніж натеглінiду (–57 проти –18 mg/dl, p<0.001

Глюкоза після їжі /PPBG НЗ

Ліпідний профіль Заг.хол. ЛПНЩ ТГ ЛПВЩ НО НО НО НО

IМТ/Вага IМТ Вага НО Середнє збільшення ваги від базових показників напрокінцi дослідження було +1.8 кг у групі репаглініду i +0.7 кг натеглінiду, p = 0.04

Побічні ефекти Типові побічні ефекти (3-10% пацієнтiв в обох групах): інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, запор, артралгія, головний біль і нудота, але жодної істотної відмінності мiж двома групами не спостерігалося Гіпоглікемія 7% пацієнтів, що проходять лікування репаглінідом, спостерігали незначні епізоди гіпоклеміі i 0% у групі натеглінiду (це 0.016 випадків на пацієнта за місяць, репаглінід проти 0 натеглінiду, p = 0.3, НЗ)

• 
  Репаглінід порівняно з натеглінідом
  

• репаглінід і натеглінід забезпечували схожий ефект глікемії після прийому їжі. Однак, репаглінід був більш ефективним, ніж натеглінід у зниженні показників HbA_1c і ГКН.

• спостерігалася значна прибавка ваги (р = 0,04) у пацієнтів, які приймають репаглінід, у порівнянні з пацієнтами, які приймають натеглінід

• пацієнти, які приймають репаглінід, частіше повідомляли про епізоди гіпоглікемії (без значної різниці між цими двома групами).

Таблиця 9.12 Репаглінід проти натеглінiду 1 дослідження83 N=150 Рівень довідності 1+

HbA1c Остаточний рівень HbA1c був 0.99% нижче в групі репаглініду, ніж плацебо (p<0.001)

ГПН Середнє збільшення 1.44 ммоль/л в групі репаглініду порівняно з групой плацебо (p<0.001)

Глюкоза після їжі /PPBG НО

Ліпідний профіль Заг.хол. ЛПНЩ ТГ ЛПВЩ НО НО НО НО

IМТ/Вага IМТ Вага НО НЗ

Побічні ефекти Загальна переносимiсть репаглініду була як в групі плацебо, крiм епізодів гіпоклеміі Гіпоглікемія 17% пацієнтів в групі репаглініду i 3% в групі плацебо відзначали незначнi епізоди гіпоклеміі 3 пацієнта з групи репаглініду відзначали 4 значних епізода гіпоклеміі.

• 
  Меглітиніди проти похідних сульфонілсечовини
  

Таблиця 9.13 Репаглінід проти глімепіриду 1 дослідження84 N=132 Рівень довідності 1+

HbA1c НЗ

ГПН НЗ

Глюкоза після їжi /PPBG Рівень PPG був значно нижче в групі репаглініду порівняно з глімепіридом (p<0.01)

Ліпідний профіль Заг.хол. ЛПНЩ ТГ ЛПВЩ НЗ НЗ НЗ НЗ

IМТ/Вага IМТ Вага НЗ НЗ

Побічні ефекти Побічні ефекти не відзначалися

Таблиця 9.14 Репаглінід проти глiпiзиду 1 дослідження85 N=256 Рівень довідності 1+

HbA1c Статистично значуща різниця мiж змінами HbA1c порівнянно з базовим рівнем в обох групах лікування на користь репаглініду (0.19% проти 0.78%, різниця–0.59%, p<0.05)

ГПН Статистично значуща різниця мiж змінами ГПН в обох групах лікування на користь репаглініду (0.5 ммоль/1.3 ммоль/л, різниця–0.9 ммоль/л, p<0.05)

Глюкоза після їжі /PPBG НО

Ліпідний профіль ЗАГ.ХОЛ. ЛПНЩ ТГ ЛПВЩ НЗ НЗ НЗ НЗ

IМТ/Вага IМТ Вага НО НЗ

Побічні ефекти Всього 20 пацієнтів в групі репаглініду i 9 в групі глiпiзиду відзначали побічні ефекти, крім гіпоклеміі. Частiше були нудота i втома Гіпоглікемія Кількість пацієнтів, які відчували незначні епізоди гіпоклекіміі, була однаковою в групах гліпізиду і репаглініду (15% проти 19%, відповідно)