2012 Зміст Члени Групи з розробки настанови Відбір клінічних настанов для адаптації Синтез настанови Вступ 1 Передумови 2 Визначення 3 Поширеність Цільова аудиторія

Систематичний огляд²³⁴ визначив 27 досліджень, що включають 33 395 осіб з діабетом і 125 314 без нього. В цілому аналіз відзначив, що пацієнти з діабетом досягли значного зменшення ризику випадків і смертності, пов'язаних з основними серцево-судинними захворюваннями при лікуванні, направленому на зниження АТ, в порівнянні з пацієнтами без діабету (див. таблицю 12.2). Рівень 1+

Таблиця 12.2 Систематичний огляд – Співпраця дослідників лікування зниження артеріального тиску (BPLTTC)234

Інсульт

Більш проти меньш Діабет проти інтенсівний Більш інтенсівний Меньш інтенсівний Δ АТ мм рg.ст ВР 95% ДI відсутністі діабету

Діабет 63/1,731 86/1,868 –6.0/–4.6 0.64 НЗ різниця (0.46 до 0.89)

Без діабету 103/6,303 204/12,080 –3.7/–3.3 0.89 НЗ різниця (0.70 до 1.13)

Ішемічна хвороба серця

Більш проти меньш Діабет проти інтенсівний Більш інтенсівний Меньш інтенсівний Δ АТ мм рg.ст ВР 95% ДI відсутністі діабету

Діабет 36/1,731 44/1,868 –6.0/–4.6 0.69 НЗ різниця (0.38 до 1.25)

Без діабету 27/6,303 31/12,080 –2.9/–3.0 1.10 НЗ різниця (0.60 до 2.01)

Серцева недостатність

Більш проти меньш Діабет проти інтенсівний Більш інтенсівний Меньш інтенсівний Δ АТ мм рg.ст ВР 95% ДI відсутністі діабету

Діабет 36/1,731 44/1,868 –6.0/–4.6 0.69 НЗ різниця (0.38 до 1.25)

Без діабету 27/6,303 31/12,080 –3.7/–3.3 1.10 НЗ різниця (0.60 до 2.01)

____________________________________________________________________________________

*Проводилось п'ять досліджень, які порівнювали більш і менш інтенсивнi режими. Цільовий рівень АТ (мм рт.ст.) для цих досліджень був: середнiй АТ 92 проти £102-107; ДАТ 75 проти £90; ДАТ 10 мм рт.ст. нижче вихiдного проти £80-89; ДАТ £80 проти £85 або £90 і ДАТ <85 проти <105.

• 
  Результати, що пов`язанi з нирковими захворюваннями
  

Дослідження RENAAL²³¹ показало, що для САТ вихідний рівень 160-179 мм рт.ст. або >180 мм рт.ст. в порівнянні з тиском менше 130 мм рт.ст. мав значно вищий ризик досягнення первинної кінцевої точки (час подвоєння рівня креатиніну сироватки, термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) або смерть), ризик ТСНН або ризик смерті та ТСНН. Крива Каплана-Мейера також показала, що для пацієнтів з базовим САТ > 140 в порівнянні з показниками <140 мм рт.ст. ризик досягнення первинної кінцевої точки і ризик ТСНН був значно вище. Щодо досягнутих показників САТ, пацієнти з САТ від 140 до >180 мм рт.ст. в порівнянні з пацієнтами з показниками менш ніж 130 мм рт.ст. мали значно вищий ризик досягнення первинної кінцевої точки; а для тих, що досягли показників САТ 140-159 мм рт.ст. в порівнянні з пацієнтами з показниками менш ніж 130 мм рт.ст. значно вище ризик ТСНН або смерть і ТСНН.

Щодо досягнутих показників ДАТ пацієнти з ДАТ від 90 до >100 мм рт.ст. в порівнянні з пацієнтами з показниками ДАТ <70 мм рт.ст. мали значно вищий ризик досягнення первинної кінцевої точки (час подвоєння рівня креатиніну сироватки, ТСНН або смерть), ризик ТСНН або смертність через ТСНН.²³¹ (Див. таблицю 12.3.1). Рівень 1+

Таблиця 12.3.1 Дослідження RENAAL – систолічний артеріальний тиск на початку дослідження

Ризик подвоення SCr, САТ на початку ТСНН або смерть Ризик ТСНН дослідження (мм р.ст.) (первинна кінцева точка) або смерть Ризик ТСНН

160–179 проти <130 ВР 1.28 (0.97 до 1.69) ВР 1.96 (1.40 до 2.74) ВР 2.13 (1.39 до 3.27) p<0.001 p<0.001 p<0.001

≥180 проти <130 ВР 1.85 (1.33 до 2.57) ВР 2.10 (1.44 до 3.06) ВР 2.02 (1.24 до 3.29) p<0.01* p<0.01** p=0.005***

* Крива Каплана-Мейера для базового САТ <140 проти ≥ 140 мм рт.ст., значне більш високий ризик при ≥ 140 мм рт.ст. (ВР 1,66, р <0,001) ** Кожні 10 мм рт.ст. збільшування базового САТ побільшили ризик ТСНН або смерть на 6,7%, р = 0,007 (багатоваріантна модель з поправкою на сечовий ACR (згідно з лог-рангом), креатинін, альбумін, гемоглобін) *** Крива Каплана-Мейера для базового САТ <140 проти ≥ 140 мм рт.ст., значне більш високий ризик при ≥ 140 мм рт.ст. (ВР 1,72, р <0,001) SCr, співвідношення креатиніну і сироватки

	Ризик подвоення SCr,
Досягнутий САТ	ТСНН або смерть	Ризик ТСНН
(мм р.ст.)	(кінцева точка)	або смерть	Ризик ТСНН
140–159 проти <130	ВР 1.49 (1.18 до 1.90) p<0.001	ВР 1.33 (1.02 до 1.72) p=0.03	ВР 1.52 (1.07 до 2.15) p=0.02

Таблиця 12.3.3 Дослідження RENAAL– досягнутий діастолічний артеріальний тиск

Ризик подвоення SCr, Досягнутий САТ ТСНН або смерть Ризик ТСНН (мм р.ст.) (кінцева точка) або смерть* Ризик ТСНН

90–99 проти <70 ВР 1.72 (1.32 до 2.23) ВР 1.55 (1.16 до 2.08) ВР 1.67 (1.15 до 2.44) p<0.001 p=0.003 p=0.008

≥100 проти <70 ВР 2.54 (1.70 до 3.80) ВР 2.74 (1.78 до 4.24) ВР 3.26 (1.90 до 5.58) p<0.001 p<0.001 p<0.001

* Кожні 10 мм рт.ст. збільшування базового ДАТ побільшили ризик ТСНН або смерть на 10,9%, р = 0,007 (багатоваріантна модель з поправкою на сечовий ACR (згідно з лог-рангом), креатинін, альбумін, гемоглобін)

Два дослідження груп інтенсивного і помiрного контролю показали значнi відмінності між групами тільки для регулювання показників виділення білка з сечею (UАЕR).^232,233 Рівень 1 +

Подальший аналіз дослідження IDNT виявив, що базовий показник АТ значно пов'язаний з подвоєнням співвідношення креатиніну в сироватці  або ТСНН і що 36% вихiдних показників САТ >170 мм рт.ст. порівняно з 18% з вихідного САТ <145 мм рт.ст. досягли кінцевої точки в ниркової функції.

Після регулювання оціненої швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і співвідношення альбумін: креатинін (САК) кожне зниження САТ на 20 мм рт.ст. спричиняло 30% зниження ризику подій, пов'язаних з нирковими захворюваннями. Хоча необхідно зазначити, що поки спостерігався підвищений ризик досягнення кінцевої точки в ниркових захворюваннях під час виміру САТ сидячи, пацієнти з САТ <120 мм рт.ст. не відчували себе значно краще, ніж з показниками між 120-130 мм рт.ст.²²⁸ Рівень 1 +

10-літнє спостережливе дослідження виявило, що базові показники САТ і ДАТ були значно нижче для пацієнтів без ускладнень, ніж з нирковою недостатністю, САТ у них також був нижче під час періоду спостереження. АТ >140 мм рт.ст. показав незначне збільшення ризику ниркової недостатності незначна різниця (НЗ) 38.5.²³⁵ Рівень 2 +

• 
  Результати, що пов'язані з ретинопатією
  

Інше дослідження, що вивчало інтенсивні (128±0.8/75±0,3) і помірні (137± 0.7/81±0,3) групи, визначило менше прогресування ретинопатії в інтенсивній групі в порівнянні з помірною у дворічному спостереженні (13 проти 21% , р=0,046) і п'ятирічному (34 проти 46%, р = 0,019).²³³ Рівень 1 +

Проведений аналіз даних дослідження UKPDS по ретинопатії приводиться в таблиці 12.4.²³⁰ Він вивчав вплив жорсткого контролю артеріального тиску (TBP) з метою досягти АТ менше 150/85 і менш жорсткий контроль артеріального тиску (LTBP) з метою досягти АТ 180/105 або менше. У групі ТВР значно менше спостерігалися мікроаневрізми, тверді ексудати і ватоподiбнi плями, ніж у групі LTBP. У групі TBP також спостерігалося менше випадків ретинопатії згідно з дослідженням раннього лікування діабетичної ретинопатії (ETDRS) і низький абсолютний ризик подій на 1000 пацiєнто-років фотокоагуляції і сліпоти на одне око. Рівень 1+

Таблиця 12.4 Результати, що пов'язані з ретинопатією – дослідження Matthews230

Прогрес ретинопатії, оцінюваний за специфічними порушеннями

MA % з ≥5 MA • через 4.5 років; TBP проти LTBP (23.3% проти 33.5%) ВР 0.7 (99% ДI 0.51 до 0.95), p=0.003 • через 7.5 років; TBP проти LTBP (29.3% проти 44.8%) ВР 0.66 (99% ДI 0.48 до 0.90), p<0.001

Тверді ексудати Загальне збільшення 11.2% до 18.3% • через 4.5 років; TBP проти LTBP (12.5% проти 21.2%) ВР 0.59 (99% ДI 0.38 м 0.92), p=0.002 • через 7.5 років; TBP проти LTBP (14.1% проти 26.6%) ВР 0.53 (99% ДI 0.33 до 0.85), p<0.001

Ватоподiбнi плями Загальне збільшення 14.0% до 22.4% • через 4.5 років; TBP проти LTBP (16.6% проти 17.4%) ВР 0.69 (99% ДI 0.47 до 1.02), p=0.02 • через 7.5 років; TBP проти LTBP (17.4% проти 32.5%) ВР 0.53 (99% ДI 0.35 до 0.81), p<0.001

Кінцеві точки, що пов’язані з очами

Фотокоагуляція • TBP проти LTBP має нижче абсолютний ризик подій на 1,000 пацієнто-років (11.0 проти 17.0) ВР 0.63 (99% ДI 0.39 до 1.07), p=0.03 • через макулоатію, 7.6 проти 13.0 (TBP проти LTBP) ВР 0.58 (99% ДI 0.32 до 1.04), p=0.02

Втрата зору

Сліпота на одне око • група TBP має нижче абсолютний ризик подій на 1,000 пацієнто-років ніж група LTBP (3.1 проти 4.1) ВР 0.76 (98% ДI 0.29 до 1.99), p=0.046

Прогрес ретинопатії • через 4.5 років двокрокове або більш погіршення; щодо класифікації ETDRS TBP проти LTBP (27.5% проти 36.7%) ВР 0.75 (99% ДI 0.50 до 0.89), p=0.02 • через 7.5 років двокрокове або більш погіршення; TBP проти LTBP (34.0% проти 51.3%) ВР 0.66 (99% ДI 0.50 до 0.89), p=0.001 • більш ніж 1/3 (TBP) не змінювалося порівняно з 1/5 (LTBP)

MA, мікроаневрізми

• 
  Результати, пов'язані з нефропатією
  

Інше дослідження, що вивчало групи інтенсивного (128±0.8/75±0,3) і помірного контролю (137±0.7/81±0,3), визначило незначну різницю між групами в прогресуванні нефропатії.²³³ Рівень 1 +

Група з розробки настанови зазначила проблеми з постановкою мети знизити АТ і, зокрема:

• проблему зниження тиску, де доказ вважає "чим нижче артеріальний тиск, тим краще (без побічних ефектів)"

• труднощі досягнення будь-якої обґрунтованої мети деякими людьми

• індивідуальні цілі, які повинні логічно змінюватися залежно від індивідуального ризику

• дихотомія, що виникає безпосередньо при рівні вище і нижче цільового.

Результати деяких РКД припустили, що нормальне значень рівня САТ (нижче стандартних цільових) є досяжним і приносить користь пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу відповідно до епідеміологічних даних інших досліджень. У деяких інших дослідженнях жорсткий контроль артеріального тиску здавався важкодосяжним згідно клінічного досвіду групи. Це змусило групу прийняти простий метод оцінки ризику, зосереджений на цільовому рівні <140/80 мм рт.ст. для більшості хворих на діабет 2 типу і <130/80 мм рт.ст. для тих хто під специфічним ризиком. Остання група включала пацієнтів з підвищеним рівнем білка в сечі (САК) (мікроальбумінурія або гірше), ШКФ <60 мл/хвил/1.73 м², пацієнтів з ретинопатію і пацієнтів, які зазнали інсульту або транзиторну ішемічну атаку (ТІА). Виникла стурбованість тим, шо більш активна профілактика орієнтована на тих, у кого вже розвинулися ураження органів-мішеней, але відмічено те, що у випадку мікроальбумінурії (розділ 16) і ранньої ретинопатії (розділ 17) рекомендації щодо щорічного спостереження означають, що ознаки порушень будуть спостерігатися за багато років до хвороби.

12.3 Препарати, що знижують артеріальний тиск

Пошук визначив систематичний огляд декількох рандомізованих контрольованих досліджень, які вивчають ефективність декількох різних методів зниження артеріального тиску (тобто інгібітори ангіотензінперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензин II, блокатори кальцієвих каналів (БКК), бета-блокатори і діуретики) в серйозних випадках, пов'язаних з серцево-судинними захворюваннями у пацієнтів з діабетом і без нього.²³⁴

• 
  iАПФ
  

Три дослідження порівняли раміприл і плацебо, вони входили в 5-річне дослідження оцінки профілактики випадкiв, пов'язаних з серцево-судинними захворюваннями Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) і враховували діабетичну підгрупу, N=3,577 (загальна популяція дослідження, N=9297)^239,240 і розширення фази на 2,6 року, N=4,528.²⁴¹

Дослідження діабетиків, які приймали телмісартан і еналаприл, DETAIL вивчало телмісартан порівняно з еналаприлом протягом 5 років, N=250.²⁴² Відкрите дослідження вивчало лізиноприл в порівнянні з телмісартаном і з комбінацією двох методів лікування протягом 52 тижнів, N=219.²⁴³

Три дослідження вивчали іАПФ і БКК. Одне дослідження порівнювало лерканідипін і раміприл протягом 36-52 тижнів, N = 180.²⁴⁴ Відкрите дослідження вивчало амлодипін в порівнянні з фозиноприлом і в порівнянні комбінації обох препаратів протягом 4 років, N=309.²⁴⁵ Був проведений аналіз отриманих результатів дослідження нефрологічних ускладнень при діабеті в Бергамо (Bergamo Nephrologic Diabetic Complications Trial - BENDICT), воно вивчало верапаміл в порівнянні з трандоприлом порівняно з комбінацією обох препаратів протягом 3,6 років, N = 1 204.²⁴⁶

Коментарі робочої групи: Лікарський засіб трандоприл не зареєстрований в Україні.

Одне дослідження вивчало лізиноприл та порівняло амлодипін і хлорталідон* з аналізом групи ЦД 2 типу, середній період спостереження 4,9 роки, N=12 063 (загальна досліджувана популяція N=31512), дослідження гіпотензивних і гіполіпідемічних препаратів для запобігання серцевих нападів (Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT)²⁴⁷

Коментарі робочої групи: Лікарський засіб хлорталідон зареєстрований в Україні лише у комбінації з атенололом та хлорталідон+атенолол+ ніфедипін.

Одне дослідження верапамілу + трандоприл порівнювало препарати з еналаприлом + гідрохлортіазид протягом 6 місяців, N = 103.²⁴⁸

Інше дослідження вивчало N=463 учасників, які приймали верапаміл SR + іАПФ трандоприл в порівнянні з атенололом + хлорталідон протягом 20 тижнів.²⁴⁹

Усі дослідження були або РКД чи аналізували підгрупи РКД, більшість з яких були подвійні сліпі (два відкритих дослідження).^243,245 Усі дослідження включали учасників з діабетом 2 типу або вивчали діабетичну підгрупу з більш широкого дослідження. Багато досліджень використовували цільові рівні АТ, якщо вони не досягалися при початковій дозі препарату, то дозволялося або підвищення дози, або призначення інших гіпотензивних препаратів для відповідного забезпечення підтримки цільового АТ.

• 
  Блокатори рецепторів ангіотензин II
  

Відібрані дослідження були РКД з подальшим спостереженням не менше 6 місяців і розміром вибірки більш ніж 100. Всі дослідження включали учасників з діабетом 2 типу або вивчали діабетичну підгрупу з більш широкого дослідження. Багато досліджень використовували цільові рівні АТ, якщо вони не досягалися при початковій дозі препарату, то дозволялося або підвищення дози, або призначення інших гіпотензивних препаратів для забезпечення підтримки цільового АТ відповідним чином.

Ці 10 РКД оглядали фактичні дані про ефективність і безпеку блокаторів блокаторів рецепторів ангіотензин II в декількох порівняннях.

*Дослідження ALLHAT рандомізувало пацієнтів у групи хлорталідону 12.5-25.0 мг /добу, амлодипіну 2,5-10 мг /добу або лізиноприлу 10-40 мг /добу. Дози цих препаратів збільшувалися до досягнення цільових показників АТ <140/90 мм рт.ст. Крім того, в базові процедури можуть включатися інші препарати, такі як атенолол (25-100 мг /добу), резерпін (0,1-0,2 мг /добу) або клонідин (0,1-0,3 мг двічі на добу), на розсуд дослідника. Крім того, можна додати гідралазин 25-100 мг двічі на добу як препарат третьої фази лікування.

Визначений один Кокранівськй огляд,²³⁷ аналізує дані п'яти плацебо-контрольованих досліджень, а саме Бреннер і співавт. 2001 р. (RENAAL), Льюїс та ін. 2001 р. (данi про нирковi захворюваня - IDNT), Парвинг і співавт. 2001 р. (IRMA), Тан і співавт. 2002 і Берл і співавт. 2003 р. (дані про СС - IDNT).

Також були визначені три аналіза отриманих результатів великих плацебо-контрольованих випробувань: два аналіза отриманих результатів дослідження RENAAL^{253, 254} і один аналіз отриманих результатів дослідження²⁵⁵ IRMA.

Один постфакт аналіз отриманих результатів²⁵⁴ вивчав вплив функції нирок на початку прогресування захворювання і відповідь на лікування у 1513 пацієнтів у дослідженні RENAAL.

Інший постфакт аналіз отриманих результатів серед 1513 пацієнтів, включених у дослідження RENAAL,²⁵³ проаналізував ефект лозартану порівняно з плацебо на довгостроковий контроль глікемії та рівень калію, сечової кислоти і ліпідів, а також зв'язок між цими базовими метаболічними факторами і композиційною кінцевою точкою (подвоєння креатиніну сироватки, ТСНН або смерть) або ТСНН.

Один постфакт аналіз дослідження IRMA²⁵⁵ оцінив оборотність змін функції нирок після відміни дворічної гіпотензивної терапії ірбесартаном¹³³ у хворих на цукровий діабет 2 типу.

Чотири дослідження порівняли блокатори рецепторів ангіотензин II і БКК. Ірбесартан проти амлодипіну²⁵⁷, валсартан проти амлодипіну^252,258 і телмісартан проти ніфедипіну²⁵¹. Слід зазначити, що дослідження Льюиса²⁵⁷ було включено в Кокранівський огляд, але даних про порівняння блокаторів рецепторів ангіотензин II і БКК ще немає.

Одне дослідження²⁵⁶ вивчало блокатор рецепторів ангіотензин II (лозартан) порівняно з бета-блокаторами (атенолол), а інше дослідження²⁵⁰ порівнювало блокатор рецепторів ангіотензин II (ірбесартан) з альфа-блокаторами (доксазозин).

Дослідження, що порівнювали IАПФ i блокатор рецепторів ангіотензин II проаналізовані в розділі про IАПФ.

Слід зазначити, що різні дози і схеми титрування і різні популяції, що включені в усі дослідження, можуть обмежувати пряме порівняння між дослідженнями.

• 
  Бета-блокатори
  

Визначена робота, яка вивчала карведилол і метопролол серед учасників N=1 235 протягом 5 місяців.²⁶⁰

Визначено три роботи з цього питання. Одна робота була суб-аналізом контрольованого дослідження верапамілу щодо кінцевих серцево-судинних значень (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE), який вивчав верапаміл контрольованої пролонгованої дії (control-onset extended-release - COER) з атенололом або гідрохлортіазидом у популяції N=16 476 (N=3239 ЦД 2 типу) протягом 3 років.²⁶¹ Наступна робота вивчала підгрупу англо-скандинавського дослідження серцевих результатів: зниження артеріального тиску (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Blood Pressure Lowering Arm - ASCOT:BPLA), з учасниками N=19,257 (N=5,145 з цукровим діабетом), яке було достроково припинено через 5,5 років.²⁶² Третя робота повідомляла про міжнародне дослідження верапамілу і трандолапрілу (International Verapamil-Trandolapril Study - INVEST), що вивчало верапаміл SR з атенололом серед учасників N=22 576 (N=6400 ЦД 2 типу) протягом 24 місяців.²⁵⁹

12.3.2 Клінічно-економічне методологічна передмова

• 
  IАПФ
  

Беард та співавт. (2001 р.)²⁶³ і Шадлич та співавт. (2004 р.)²⁶⁴ використовували дані дослідження HOPE і мікро-досліджень HOPE, які порівняли iАПФ, раміприл і плацебо. В обох аналізах ефект лікування не тривав довше п'ятирічного дослідження і вивчалася тривалість виживання хворих.

Дослідження Грей та співавт. (2001 р.)²⁶⁵ ґрунтувалося на даних UKPDS, порівнюючи IАПФ, каптоприл з бета-блокаторами, атенололом.

У цьому дослідженні було встановлено жорстке цільове АТ <150/<85 мм рт.ст. і для досягнення цієї мети могли додаватися інші гіпотензивні терапії. Після дослідження було визнано, що за час дослідження обидві групи мали однакові критерії небезпеки.

У всіх трьох дослідженнях результатом були випадки, що пов'язанi з серцево-судинними захворюваннями.

• 
  блокатори рецепторів ангіотензин II
  

Три дослідження базувались на IDNT. Ірбесартан 300 мг, амлодипін 10 мг і контроль. Всі учасники могли проходити стандартні гіпотензивні терапії iАПФ, що виключають AR2B і БКК. Дослідження включало пацієнтів з діабетом 2 типу з протеїнурією. Статистично важливих відмінностей між ірбесартаном і амлодипіном у зниженні АТ не виявлено. Контроль показував середнє підвищення АТ на 3,3 мм рт.ст.

Комбінованою кінцевою точкою дослідження служило подвоєння концентрації креатиніну в сироватці крові, ТСНН або смерті від будь-якої причини. Ірбесартан знизив такий показник на 23% порівняно з амлодипіном і на 20% порівняно з контролем.

Палмер та співавт. (2004 р.)²⁶⁶ провів дослідження у Великобританії, Родбi та співавт. (2003 р.)²⁶⁷ в США, і Койл та співавт. (2004 р.)²⁶⁸ в Канаді. У цих дослідженнях використовувалися різні часові горизонти з базовим варіантом в 10 років, 25-річне дослідження було проведено для аналізу чутливості.

Вора та співавт. (2005 р.)²⁶⁹ грунтувалися на дослідженні RENAAL, що порівнювало Лозартан у дозі 50-100 мг з режимом звичайного гіпотензивного лікування (БКК, діуретики, альфа-адреноблокатори, бета-блокатори і препарати центральної дії). У пацієнтів спостерігався діабет 2 типу та нефропатія. Використовувалися такі ж комбіновані кінцевi точки, як в IDNT. Лозартан зменшив її на 25% порівняно з контролем. Цей аналіз був проведений у Великобританії, і використовувався часовий горизонт тривалістю всього життя.

Вчення Смiт та співавт. (2004 р.)²⁷⁰ ґрунтувалось на дослідженні скорочення мікроальбумінурії за допомогою валсартану (Microalbuminuria Reduction with Valsartan - MARVAL), яке порівняло AR2B з амлодипіном БКК. Були включені пацієнти з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією. Дослідження показало, що валсартан значно знижує рівень сечовиділення в порівнянні з амлодипіном. Було виявлено також зниження АТ. Цей аналіз був проведений в США. Використовувався 8-річний часовий період.