Клінічно-економічні доказові свідчення

Модель, розроблена для даної Настанови, припустила, що одноступінчате титрування симвастатину від 40 мг до 80 мг на добу було економічно ефективним для тих, у кого не було серцево-судинних випадків або наявні серцево-судинні захворювання , де загальний холестерин як і раніше перевищував 4,0 ммоль /л або холестерин ЛПНЩ перевищував 2,0 ммоль /л.

Для тих, у кого був вже поставлений діагноз серцево-судинних захворювань (або при розвитку серцево-судинних захворювань) двоступеневе титрування (в першу чергу симвастатину до 80 мг, а потім за наявності показань аторвастатину до 80 мг на добу) виявилося економічно ефективним у хворих , кому вже поставлено діагноз серцево-судинних захворювань і в кого загальний холестерин і раніше перевищував 4,0 ммоль /л або холестерин ЛПНЩ перевищував 2,0 ммоль /л.

14.3.6 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанови була поінформована про попередню оцінку статинів NICE у попередній Настанові з питань цукрового діабету 2 типу, оцінку езетимібу, обговорення у Групi з розробки настанови NICE з лікування серцево-судинних захворювань, а також економічний аналізу. Доказ ефективності та безпеки застосування дженериків статинів, і зокрема, симвастатину очевидний, і при поточних цінах економічність ймовірна в групі з діабетом 2 типу віком старше 40 років (незалежно від наявності серцево-судинних захворювань). Це можуть бути особи в цій групі з більш низьким ризиком СС (обговорюється в розділі 13), але такі будуть зустрічатися рідко і легко визначаються за відсутністю факторів ризику СС (див. 13.1.6). Для інших пацієнтів лікування статинами зазвичай відбувається дженериками симвастатину в стандартній дозі (40 мг) за попередньою TA ²⁸³ і дослідженням захисту серця (Heart Protection Study).

Група визнала, що деякі люди у віці до 40 років також перебувають під високим ризиком (ризик за 10 років >20% або за 20 років >40%). Вважається, що їх треба визначати за звичайними факторам ризику; наявність симптомів метаболічного синдрому, сімейна історія, етнічні групи і докази мікросудинних ушкоджень, таких як нефропатія. Таких людей необхідно лікувати статинами, зокрема, 10-річний горизонт включає пацієнтів до 40 років або старше.

Однак, протипоказання застосування статинів під час вагітності вважаються досить великими і заслуговують окремої згадки для будь-якої жінки дітородного віку.

Економічний аналіз запропонував, що титрування симвастатину до 80 мг має високу рентабельність у пацієнтів, чиї рівні ліпідів не досягали цільового рівня 4.0/2.0 ммоль/л (загальний/ХЛПНЩ), незалежно від наявності або відсутності діагностованих серцево-судинних захворювань.

У пацієнтів з ССЗ економічний аналіз припустив, що підвищення дози симвастатину від 80 мг до більш ефективною, статини (по моделі як аторвастатин 80 мг на добу) були рентабельними, якщо цілі титрування не досягалися за допомогою симвастатину.

Група з розробки настанови відзначила широку базу даних високої ефективності аторвастатину в порівнянні з іншими статинами. Щодо застосування езетимібу (на додаток до симвастатину), Група зазначила, що рекомендації надані згідно NICE езетиміб ТА.

На жаль, немає простого способу розрахувати ризик СС у людей, хто проходять профілактичні процедури (які включають нещодавні зміни способу життя, ацетилсаліцилову кислоту, ренін-ангіотензин-блокатори і, можливо, інші препарати, а також, самі статини). Альтернативний підхід з використанням рівнів ліпідів був менш привабливим, але перевага полягає в прагматичності і можливості контролювати реакцію.

14.4 Фібрати

14.4.1 Клінічне введення

Фібрати мають довгу і суперечливу історію, так як гіполіпідемічні засоби, починаючи з клофібрату якому більше 30 років, були причетні до проблем, які призвели до заборони церівастатіну в 1990 році. Однак, безафібрат, фенофібрат і ципрофібрат показали значну стійкість на ринку. Статини, проте, обійшли фібрати в якості основного препарату для зниження рівня холестерину, тому питання, пов'язані з фібратами, відносяться до конкретних порушень ліпідів. У клінічній практиці це стосується переважно гіпертригліцеридемії, значно пов'язаної з низьким рівнем холестерину ЛПВЩ, ця проблема особливо часто зустрічається у осіб з діабетом 2 типу (більше, ніж підвищений рівень ЛПНЩ).

Клінічне питання: чи слід починати і коли саме лікування фібратами перед статинами, і обставини, при яких фібрати слід доповнити або замінити статинами.

14.4.2 Методологічна передмова

Визначено одинадцять досліджень фібратів з учасниками у яких діабет 2 типу. Розглянуто дев'ять досліджень, були виключені два дослідження, які порівнюють фенофібрат і плацебо,^292,293 дослідження ефекту тривалої терапії фенофібратом на серцево-судинні події у 9795 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (FIELD)²⁹⁴ з кількістю учасників N=9795 в 63 центрах було також включене.

Одне дослідження вивчало терапію флувастатином і фенофібрат проти монотерапії фенофібратом.²⁹⁵

Три дослідження фенофібрату порівняли з монотерапією статинами і комбінацією фенофібрату і статину; аторвастатин,²⁹⁶ розувастатин,²⁹⁷ і симвастатін.²⁹⁸

Решта чотири дослідження включали гемфіброзил в порівнянні з плацебо,²⁹⁹ в порівнянні з монотерапією статинами; симвастатин³⁰⁰ і монотерапію статинами, і комбінацію гемфіброзила і статинів, правастатин³⁰¹ і аторвастатин.³⁰²

Коментарі робочої групи: Лікарський засіб гемфіброзил, безафібрат та ципрофібрат не зареєстрований в Україні

14.4.3 Клінічно-економічні доказові свідчення

Визначено дві оцінки, одна в Великобританії і одна в США. Ні в одному дослідженні не були виявлені клінічні докази для фенофібрату, таким чином, припускаємо, що він настільки ж ефективний, як і гемфіброзил. В обох дослідженнях використовували 5-річний часовий період. Американське дослідження було виключено, оскільки воно не відповідало оточенню Великобританії.

• 
  Результати – фенофібрат
  

Подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження FIELD з кількістю учасників N=9795 порівняло фенофібрат 200 мг/добу з плацебо в групі цукрового діабету 2 типу, протягом 5 років.²⁹⁴

Через 4 місяці, 1 рік, 2 роки і в кінці дослідження спостерігалося значне зниження загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів і підвищення рівня ЛПВЩ у групі фенофібрату у порівнянні з плацебо.

Таблиця 14.3 Результати

Заг.хол. ЛПНЩ-C ЛПВЩ-C ТГ

Абсолютні (ммоль / л) і ВР (%) відмінності мiж групами лікування, р <0,05 для всіх часових точек

4 місяці –0.58 (–11.4%) –0.39 (–12.0%) 0.05 (5.1%) –0.56 (–28.6%)

1 рік –0.58 (–11.6%) –0.38 (–11.9%) 0.05 (4.5%) –0.58 (–30.2%)

2 роки –0.56 (–11.1%) –0.36 (–11.7%) 0.04 (3.5%) –0.52 (–27.4%)

Кінець дослідження –0.33 (–6.9%) –0.17 (–5.8%) 0.01 (1.2%) –0.41 (–21.9%)

Учасники дослідження, які почали лікування іншими гіполіпідемічними препаратами (всього N=2720, N=944 у групі плацебо та N=1776 в групі фенофібрату), в ході дослідження показали менше змін у рівні ліпідів, але через 2 роки зберігалася значна різниця між групами р <0,05. При закінченні дослідження зміни між групами залишалися значними для загального холестерину та тригліцеридів, проте зміни в рівні холестерину ЛПНЩ і ЛПВЩ були незначними.

Спостерігався невеликий відсоток (0,5 в групі плацебо і 0,8% - фенофібрату) можливих серйозних побічних ефектів від препаратів. Четверо учасників мали рабдоміоліз, який був повністю вилікуваний (N=3 фенофібратом і N=1 з плацебо). Темп зростання кількості нових діагнозів раку були однакові у всіх групах.

Події, пов'язані з ШКТ, були найбільш частими, вони відзначені у N=975 (20%) в групі фенофібрату і N=927 (19%) у групі плацебо. Рівень 1 + +

Фенофібрат проти симвастатину

Це одноцентрове, подвійне сліпе дослідження порівняло фенофібрат 160 мг/добу з симвастатином 20 мг/добу, і обидва види монотерапії з комбінованою терапією фенофібратом і симвастатином у групі учасників учасників в кількості N = 300.²⁹⁸

Було встановлено, що фенофібрат викликав значно більше зниження загального холестерину і ЛПНЩ, ніж симвастатин і комбінація ліків, різниця між симвастатином і групою комбінованого лікування незначна.

Фенофібрат і групи комбінованого лікування показали значно вищі зниження загального холестерину, ніж симвастатин (незначне між фенофібратом і комбінованим лікуванням).

В жодній з груп лікування не було зареєстровано серйозних пробічних ефектів, пов'язаних з препаратами. Рівень 1 + +

У цьому дослідженні порівнювали монотерапії фенофібратом 200 мг/добу і аторвастатином у дозі 20 мг/добу в порівнянні з комбінацією фенофібрату і аторвастатину, при кількості учасників N = 120.²⁹⁶

Цілі лікування досягнуто для холестерину ЛПНЩ (2,4 ммоль/л), ТГ (2,6 ммоль/л) і холестерину ЛПВЩ (1,2 ммоль /л) у значної кількості учасників (досягнуто 97,5%, 100% і 60% відповідно, р <0,05) у разі комбінації фенофібрату і аторвастатину, ніж у групі монотерапії. У групі фенофібрату в порівнянні з групою аторвастатину досягнуті цілі лікування відносно ЛПВЩ (30% проти 17,5%) і тригліцеридів (92,5% проти 75%) значно вище, у той час як відносно ЛПНЩ у групі аторвастатину цілі лікування досягнуті на 80% порівняно з 5% у групі фенофібрату.

Комбіноване лікування знизило рівень загального холестерину, тригліцеридів і ЛПНЩ значно більше, ніж монотерапія аторвастатином або фенофібратом. Ця комбінація також значно збільшила рівень ХЛПВЩ в порівнянні з монотерапією аторвастатином, але не з фенофібратом.

У даному дослідженні в жодній групі лікування не було зареєстровано випадків пробічних ефектів. Рівень 1 +

Це подвійне сліпе дослідження, що тривало протягом 12 місяців, порівняло комбінацію флувастатину 80 мг пролонгованої дії і фенофібрату 200 мг і монотерапію фенофібратом 20 мг, N = 48 учасників.²⁹⁵

Через 6 місяців у групі комбінованого лікування показане значне зниження рівня ЛПНЩ порівняно з монотерапією фенофібратом. Через 12 місяців у групі комбінованого лікування було зниження рівня холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів і підвищення рівня ЛПВЩ порівняно з монотерапією.

Побічні ефекти

В жодній з груп лікування не було зареєстровано серйозних випадків, N=3 вибули з дослідження через міалгію. Рівень 1 + +

Це багатоцентрове подвійне сліпе дослідження включало включало фази фіксованих доз і відкритого титрування дози, N=216.²⁹⁷

Фіксована доза: фаза фіксованих доз, 6 тижнів, у групі плацебо, розувастатину 5 мг і 10 мг.

Спостерігалося значне зниження рівня загального холестерину в групах розувастатину 5 мг і 10 мг в порівнянні зі збільшенням у групі плацебо (-36,6%, -31,4% проти 1,1%, р <0,001) та тригліцеридів (-24,5 %, -29,5% проти 4,7%, р <0,001) і в порівнянні зі зниженням рівня холестерину ЛПНЩ у групі плацебо (-40,7%, -45,8% проти -0,6%, р <0,001 ). На 6-му тижні 77,4% з групи розувастатину 10 мг досягли цільового рівня холестерину ЛПНЩ <100 мг /дл в порівнянні з 8,3% у групі плацебо.

Під час даної 18-тижневої фази послідовно збільшували дозу з 6-тижневим інтервалом, завдяки чому досягнуто рівень холестерину ЛПНЩ >50 мг /дл (> 1,3 ммоль /л).

Групи були:

• плацебо у фіксованій дозі - 10 мг розувастатину (з можливим збільшенням до 20 і 40 мг)

• плацебо у фіксованій дозі - 67 мг фенофібрату один раз на добу (з можливим збільшенням до прийому фенофібрату два і три рази на добу)

• розувастатин 5 мг у фіксованій дозі - розувастатин 5 мг і 67 мг фенофібрату один раз на добу (з можливим збільшенням фенофібрату два і три рази на добу)

• розувастатин 10 мг у фіксованій дозі - 10 мг розувастатину та 67 мг фенофібрату один раз на добу (з можливим збільшенням фенофібрату два і три рази на добу).

До заключного етапу фази титрування дози в групі розувастатину 10 мг вимагалося менше титрування дози, ніж у двох інших групах.

Спостерігалося значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ у групі плацебо /розувастатину порівняно з невеликим збільшенням у групі плацебо /фенофібрату. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ також було значно вище, ніж у групі розувастатину 5 мг /фенофібрату, але незначним у порівнянні з розувастатином 10 мг /фенофібратом.

Зниження рівня тригліцеридів між групами плацебо у фіксованих дозах було незначним. Зниження рівня тригліцеридів у групі розувастатину 10 мг /фенофібрату було значно більше, ніж у групі плацебо /розувастатину.

Кожна група досягла цільового рівня холестерину ЛПНЩ <100 mg/dl наприкінці фаз фіксованих доз та титрування доз, розувастатин 40 мг (86,0%, N = 50), розувастатин 10 мг і фенофібрат 67 мг три рази на добу (75, 5%, N = 53), розувастатин 5 мг і 67 мг фенофібрат три рази на добу (75,0%, N = 60) і фенофібрат 67 мг три рази на добу (4,1%, N = 49).

Найбільш часті побічні ефекти у невеликої кількості учасників були пов'язані з ШКТ, міалгією та підвищенням рівня АЛТ і креатинкінази (CK). Рівень 1 +

• 
  Результати – гемфіброзил
  

Дане дослідження порівняло гемфіброзил 1200 мг та еквівалент плацебо в дослідженні ліпопротеїнів високої щільності Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) і включало діабетичні підгрупи, N = 627.²⁹⁹

Дане дослідження вивчало основні події, пов'язані з серцево-судинними захворюваннями і визначило в групі діабету значне зниження ризику основних серцево-судинних подій на 32%, смертності через ІХС на 41%, а інсульту на 40%, в порівнянні з плацебо.

В діабетичній підгрупі аналіз ліпідного рівня не проводився. Рівень 1 +

Дане дослідження порівняло гемфіброзил 1200 мг з симвастатином у дозі 20 мг, N = 70.³⁰⁰

Воно не порівнювало обидві групи лікування, в обох значно знижений рівень загального холестерину, тригліцеридів і холестерин ЛПВЩ підвищений в порівнянні з базовим рівнем. Відзначено значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ у групі симвастатину в порівнянні з базовим, але не в групі гемфіброзилу.

Відзначена незначна кількість випадків, пов'язаних з ШКТ, у групі гемфіброзилу і загальна слабкість і м'язові болі в групі симвастатину. Рівень 1 +

Це подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження з кількістю учасників N=268 порівняло гемфіброзил 1200 мг і правастатин з еквівалентом плацебо з правастатином 40 мг і гемфіброзил з еквівалентом плацебо.³⁰¹

У групі правастатину було значне зниження рівня загального холестерину і ХЛПНЩ порівняно з гемфіброзилом. І навпаки, рівень тригліцеридів знизився значно більше у групі гемфіброзилу, ніж у групі правастатину р <0,001. Зміни в ЛПВЩ між групами були незначними.

Зазначені побічні ефекти не важкі і часто були пов'язані з ШКТ (у групі гемфіброзилу, N=28 і правастатину, N=24). Рівень 1 + +

Це відкрите, перехресне дослідження порівняло гемфіброзил та аторвастатин і комбінацію обох препаратів у дослідженні титрування дози, N = 44.³⁰²

Групи аторвастатину та комбінованого лікування мали значно більше зниження рівня холестерину ЛПНЩ, ніж у групі гемфіброзилу (незначне скорочення у групі аторвастатину проти комбінованого лікування). Для рівнів ТГ групи гемфіброзилу і комбінованого лікування показали значно більше зниження, ніж у групі аторвастатину (незначне скорочення у групі гемфіброзилу проти комбінованого лікування). Існували незначні відмінності між групами монотерапії та комбінованої терапії для рівня ЛПВЩ.

Пов'язані з ШКТ (дискомфорт в животі, запори, проноси, нудота) пробічні ефекти були відзначені в групах N=6 (аторвастатин), N=11 (гемфіброзил) та N=8 (група комбінованого лікування). Рівень 1 +

Фехер та співавт.³⁰³ провели дуже простий аналіз, хоча незрозуміло, як розраховувалися витрати в групах лікування. Включені тільки витрати на ліки і вартість лікування випадку ІХС. Ціни в даний час неактуальні і передбачуване зниження рівня ризику для статинів і фенофібрату робить статини набагато економічніше.

У той час як докази були не такими переконливими, як для статинів, відмічений вагомий доказ ефективності фібратів у осіб з цукровим діабетом 2 типу в захисті від ССЗ. Деякі дослідження (наприклад, FIELD), в яких було виявлений доказ, включали пацієнтів з рівнем тригліцеридів у верхніх межах нормального діапазону (~1,8 ммоль/л). Однак, у той час як ціна фібратів значно вище, ніж дженериків статинів, фібрати, судячи з більш ефективного зниження ТГ, коштують близько половини вартості патентованих статинів при використанні обох препаратів в стандартних дозах.

Гіпертригліцеридемія це складний стан на генетичній основі i часто є вторинним по відношенню до інших захворювань, включаючи недостатній контроль глюкози в крові. Група з розробки настанови визнала, що не дає рекомендацій щодо лікування гіпертригліцеридемії у людей з діабетом 2 типу, але через взаємодію з рівнем контролю глюкози крові та інших захворювань, супроводжуючих цукровий діабет 2 типу (у тому числі порушення функції нирок і печінки), не можливо уникнути деяких загальних рекомендації в цьому напрямку.

При складанні рекомендацій Група з розробки настанови також усвідомлює необхідність інформування про:

• можливе поєднання статинів (з урахуванням рекомендацій щодо статинiв) і більш високий рівень побічних ефектів комбінованого лікування.

• безпосередній ризик розвитку панкреатиту з більш високим рівнем ТГ

• складність оцінки рівня холестерину ЛПНЩ, при більш високому рівні тригліцеридів 4,5 ммоль /л. Було визнано, що придатним прагматичним компромісом є рекомендувати порогові рівні 2,3 і 4,5 ммоль /л.

Існує свідчення про різницю між фібратами: гемфіброзил більше взаємодіє з іншими препаратами, що зазвичай використовуються в лікуванні діабету; безафібрат дешевше і менш ефективний у зниженні трігліцеридів і має непереконливу доказову базу для СС, ніж фенофібрат, а ципрофібрат недостатньо досліджений. Тому рекомендації грунтувались на фенофібратi, хоча і беручи до уваги безафібрат, у якого ризик СС був менш вираженим, і ципрофібрат в якості альтернативи.

Додаткова інформація про комбінації фібратів і статинів може бути доступна зі звіту дослідження ACCORD.³⁵