611. 41/42+612. 43/45): 577. 49 Лимфатические узлы в суточной пространственно-временной организации лимфоидной системы 14. 00. 02 анатомия человека

В период отсутствия функциональной нагрузки идет накопление количества лимфоцитов в центральных и периферических лимфоидных органах. Это происходит за счет двух процессов: 1) активизации митотических процессов в органе, 2) вхождения клеток из других структур или из периферической (дренируемой) ткани. Первый процесс имеет высокое значение для центральных лимфоидных органов по сравнению с периферическими, поскольку 5-бром-2-дезоксиуридин метил за сутки не более 2% клеток в лимфоузле, но 25% клеток в тимусе (Westermann J., et al., 1989), а в костном мозге (человека) ежедневно образуется около 100 млн. лимфоцитов (Rosse C., 1981). Поэтому перемещения лимфоцитов считаются основой морфообразования периферической лимфоидной ткани, и особенно лимфатических узлов (Харлова Г.В., 1975).

В лимфоузлах различной регионарной специализации в морфо-функциональном комплексе-A имеет место значительное (по мощности) рециркуляторное перемещение лимфоцитов, чаще всего в рамках одного лимфоидного органа (между его структурами), либо со структурами лимфоузлов аналогичной регионарной специализации. Во втором процессе активно участвует лимфоидный пул крови, который в это время значительно увеличивается в числе.

Проникновение лимфоцитов в лимфоузел осуществляется путем фагоцитирования последних эндотелиальными клетками специализированных венул и регулируется как энергозависимый процесс (активный транспорт). Действительно, прямое введение ц-АМФ (Moore T., Lachmann P., 1982), простагландина Е2, гистамина, трипсина и других агентов, увеличивающих содержание в лимфоцитах ц-АМФ (Strom T., et al., 1973, Plaut M., et al., 1975) снижает прохождение лимфоцитов через лимфоузел (Ford W., et al., 1976, Moore T., et al., 1980). Можно отметить, что комплекс-A создает все условия для энергетического обеспечения транспорта лимфоцитов внутрь лимфоузла и удержания их там.

Для комплекса-A наиболее типичным можно признать формирование лимфоидных структур лимфоузла по типу DS, что предполагает наличие "симметричной" активности факторов динамического и стационарного микроокружения. Динамические компоненты микроокружения можно связать с комплексом биологически активных веществ, такими как неспецифические хелперные факторы, секретируемые активированными Т-клетками. Сюда можно отнести и лимфокины, обеспечивающие целостность иммунной (лимфоидной) системы, к которым относятся: интерлейкины, гематопоэтические колониестимулирующие факторы, факторы, модулирующие активность макрофагов, интерфероны и фактор хемотаксиса (Smith K., 1988); то есть, те полипептиды, которые секретируются лимфоцитами для "общения" между собой и которые обладают свойствами гормонов и нейромедиаторов (Smith K., 1988).

С другой стороны, стационарные компоненты микроокружения связываются с факторами продукции и аутораспознавания продуктов главного комплекса гистосовместимости, таких как антиген CD44 (рецептор хоминга), обнаруживаемый на лимфоцитах, и антиген HECA-452, экспрессирующийся на венулах вблизи кортикально-медуллярного соединения лимфоузла. Они имеют прямое отношение к регуляции интенсивности перемещений лимфоцитов через высокий эндотелий специализированных венул (Horst E., et al., 1990).

Равновесие этих двух компонентов и обеспечивает в лимфатическом узле: 1) накопление функционально полноценных лимфоидных клеток, которые распознают специфическое стационарное микроокружение лимфоузла, 2) активную рециркуляцию лимфоцитов внутри лимфоузла по сигналам динамического микроокружения, чему способствует постепенное накопление жидкости (крови и прежде всего лимфы) в лимфоузле. Вероятно, что на время комплекса-A должны приходиться периоды "эффективной" иммунизации, определяемой по количеству антигенспецифических и антителопродуцирующих клеток.

Комплекс-B1.

Функциональная нагрузка (двигательная активность, кормление и т.п.) приводит к уменьшению количества лимфоцитов в лимфоидных органах, чувствительных к нагрузке (через нейрогуморальные или гормональные механизмы, вероятно). Из центральных лимфоидных органов (костный мозг, тимус) развивается эмиграция клеток-прекурсоров на периферию. В конечном счете они достигают периферических лимфоидных органов. Из последних, в свою очередь, также выходят клетки, устремляясь либо в другие лимфоидные органы и структуры, либо в рыхлую соединительную ткань (для лимфоузла - в регионе дренирования).

В лимфатическом узле начало нагрузки в регионе вызывает значительное и быстрое увеличение крово- и лимфотока в органе и 2-3-кратное увеличение объемов сосудистой и синусной сетей. При этом ответственность за первичное изменение проницаемости сосудов несут, по-видимому, тучные клетки и базофилы, которые в это время активно дегранулируют в ткани лимфоузла (Бородин Ю.И., Летягин А.Ю., 1989). Во время движения и форсированного дыхания количество лимфы, выделяющееся по дренажу грудного протока, увеличено. Изменяются параметры гемодинамики: происходит повышение систолического и падение диастолического давления; повышенное венозное давление начинает снижаться (Заславская Р.М., 1979). Это опосредует динамические параметры лимфотока: лимфоток увеличивается при ходьбе (Schad H., Brechtelsbauer H., 1977), после приема пищи и водной нагрузки (Бородин Ю.И., и др., 1982). В лимфоузле во временном морфо-функциональном комплексе-B1, как правило, сначала развивался "дефицит оттока" (чему способствовала временная флебогипертензия), и лишь затем - эвакуация и лимфы, и крови из лимфоузла. Реже наблюдалось "синхронное" уменьшение объемов и синусной, и сосудистой систем (более вероятный вариант для висцерального лимфоузла). Редко в висцеральных (еще реже - в соматических) лимфоузлах наблюдалась ситуация "дефицита притока" или накопления жидкости.

В результате лимфоузел, "переполненный" к этому моменту клетками (как результат комплекса-A), начинает "выбрасывать" их в периферическую циркуляцию вместе с жидкостью (прежде всего с эфферентной лимфой). Этому способствует значительное возрастание лимфотока не только через синусную систему, но в значительной мере и "диффузно" через лимфатическую ткань (Бородин Ю.И., 1969), что обеспечивается через активацию симпатической части вегетативной нервной системы (McHale N., Thornbury K., 1989). Клетки вначале устремляются в кровь, лимфу и периферические ткани, поскольку конечного пункта их перемещений среди лимфоидных органов и структур во время комплекса-B1 обнаружить не удавалось. Это может реализоваться через активацию протеинкиназы С, приводящей к снижению поверхностной плотности MEL-14 (рецепторов хоминга лимфоцитов), из-за чего лимфоциты теряют способность связываться с высоким эндотелием венул и проникать внутрь лимфоузла (Huang Kun, et al., 1989). Более того, при первом контакте с эндотелием только 10-19% лимфоцитов проникает в лимфоузел, а повторные контакты повышают это количество до 26% (Bjerknes M., et al., 1986). Учитывая, что время от момента контакта до проникновения лимфоцита в лимфоузел составляет несколько десятков минут, можно представить, какое время потребуется для "обретения" лимфоцитом нового места в лимфоидной структуре. Ослабление роли факторов стационарного микроокружения в это время зафиксировано в виде формирования лимфоидных структур в это время по типу D (вместо предыдущего DS) или DS (вместо S).

Факторы динамического микроокружения не остаются в стороне от этого процесса: происходит активация лимфокинов, высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, увеличение уровня простагландина, действующих на уровень внутриклеточного ц-АМФ (Parker C., 1980). Это приводит (1) к уменьшению митотической активности в лимфоидной ткани и (2) к уменьшению перемещений лимфоцитов внутри лимфоузла (в некоторых случаях SMD-система не регистрировала никаких перемещений лимфоцитов, кроме эмиграции в неопределенном направлении).

Наличие комплекса-B1 должно свидетельствовать о неэффективности или невозможности ответа на антигенный стимул, поскольку большинство лимфоидных клеток находится в периферической циркуляции, и возможности для их кооперации понижены.

Во второй половине двигательной активности (для соматических лимфоузлов) или после кормления (для висцеральных) лимфоциты начинают вхождение в структуры как лимфоузлов (причем часто в "несоименные": из пахового - в мезентериальный, например), так и в центральные органы (костный мозг и тимус). Проникновение лимфоцитов в "чужие территории" в данный момент возможно из-за временного блокирования хоминг-рецепторов (стационарного микроокружения) и значительной активации факторов динамического микроокружения, о чем упоминалось выше. Именно в этот момент имеются выраженные межлинейные различия репертуара и мощности потоков между "несоименными" или "чужими" структурами: мыши SWISS, например, "превосходят" CBA, C57Bl и F1 по репертуару и мощности потоков между соматическими и висцеральными лимфоузлами, вхождению лимфоцитов из периферических лимфоидных органов или вовсе из неопределенного источника в костный мозг и тимус.

В морфо-функциональном комплексе-B2 формируется высоколабильная и многообразная динамика цитоза лимфоидных органов и структур. Именно в это время регистрируются "дополнительные" "реактивные" пики цитоза лимфоидных органов и структур. Баланс жидкости приобретает неопределенную волнообразную динамику: чаще всего в это время на фоне уменьшающегося объема сосудистой системы происходит накопление лимфы ("дефицит притока"). Этот отрезок связан с нарастанием вязкости крови и тканевой гипоксии (Галенок В.А., и др., 1990), которые через медиаторы (брадикинин и серотонин) увеличивают уровень ц-ГМФ в клетках (Stoner J., et al., 1973, Sandler J., et al., 1975, Clyman R., et al., 1975) и повышают рециркуляцию лимфоцитов через лимфоузлы (Moore T., et al., 1980, Moore T., Lachmann P., 1982) (как проявление активации факторов динамического микроокружения). Такая ситуация, когда факторы динамического микроокружения способствуют ретенции лимфоцитов в лимфоидных органах и структурах, а факторы стационарного микроокружения "восстанавливают" свою активность, регистрировалась в виде наличия в одном органе структур с оппозитными типами формирования (S и D) или в виде "промежуточного" типа DS во всех структурах органа.

Присутствие комплекса-B2 должно обусловливать невысокий, но достаточно эффективный ответ на антигенный стимул.

Обязательное чередование морфо-функциональных комплексов в последовательности A - B1 - B2 приводит к формированию ритмической структуры лимфоидной системы и лимфатических узлов. У лабораторных грызунов за сутки серия комплексов проходит дважды, продуцируя полусуточную и суточную периодичности (последняя - обыкновенно за счет "количественного" фактора неодинаковой длительности нагрузки, например). Необходимо отметить, что границы комплексов (и их серий) в астрономическом времени имеют большие межлинейные различия на основе лимфоэндокринных связей (различная "чувствительность" к, казалось бы, одинаковому количеству эндогенных глюкокортикоидов). Имеются и значительные регионарные особенности лимфоузлов: в висцеральных лимфоузлах, например, чаще встречается вариант, когда в серии комплексов укорочен комплекс B1; в некоторых контрольных сериях обнаруживалось укорочение комплекса-A или его "совмещение" с комплексом-B2. Наличие "диссонанса" в ритмах двигательной активности и пищевого режима вызывает "разобщенность" времени начала и окончания комплексов в соматических и висцеральных лимфоузлах, что совмещается с соответствующими эффектами в функционировании центральных лимфоидных органов. Более того, различные комплексы опосредуются различными лимфо-эндокринными отношениями (с участием тимических, глюкокортикоидных гормонов, инсулина и других): для комплекса-B1, например, характерно отсутствие коррелятивных связей с уровнем эндогенного КС; обратная ситуация - для комплекса-A.

* * *
Общие моменты и межлинейные различия в суточной пространственно-временной организации лимфоидной системы и лимфатических узлов.

Динамика количества лимфоцитов в лимфоидном пуле крови имеет зависимость от уровня двигательной активности животных, повышаясь во время сна и снижаясь при движении: при двухфазном режиме двигательной активности регистрируется двухфазная динамика количества лимфоцитов в крови у всех линий, кроме SWISS - здесь кривая монофазная (вечерний пик отсутствует). Наиболее четкая суточная динамика у мышей линий F1(CBAxC57Bl) и CBA. У C57Bl - велик вклад высокочастотных составляющих.

В среднесуточных уровнях цитоза тимуса межлинейные различия весьма обильны: у мышей SWISS - самый низкий уровень, у СВА - промежуточный, у С57Bl и F1(CBAxC57Bl) - высокий. Динамика цитоза тимуса у всех животных укладывалась в схему: увеличение днем, падение вечером, в течение ночи - спад, на фоне которого наблюдается краткий "реактивный" подъем цитоза. Заметно, что дневная двигательная активность наиболее ярко отражается в виде дополнительного спада цитоза тимуса у линий F1(CBAxC57Bl) и SWISS. Околополуночный пик, который можно объяснить механизмом послестрессовой миграции лимфоцитов (комплекс-B2) из периферического лимфоидного пула в тимус (Бородин Ю.И., и др., 1987), был отмечен у животных СВА и F1(CBAxC57Bl) (у F1 пик смещен "вправо" за счет "запаздывания" комплекса-B1 в лимфоузлах в начале темновой активности); у остальных линий - отсутствовал.

Уровень антителопродуцирующих клеток в селезенке не имел прямой связи с уровнем цитоза органа в момент иммунизации, хотя среднесуточный уровень цитоза селезенки у низкоотвечающей на SRBC линии С57Bl был ниже, чем во всех остальных. Суточная динамика цитоза селезенки характеризуется наличием высокочастотных составляющих, что создавало противофазность с динамикой количества лимфоцитов в крови и соматических лимфоузлах. Принимая во внимание высокое содержание В-клеток (42,9%) в селезенке, а Т-клеток - в лимфоузлах и крови (Westermann J., et al., 1989), а также оппозитное реагирование Т- и В-клеток на глюкокортикоиды (Голиков П.П., 1988), можно считать эту противофазность закономерной.

Суточный ритм цитоза лимфоузлов - лабильный показатель, поскольку суточные ритмы количества клеток в их лимфоидных структурах являются также неустойчивыми феноменами, зависящими от места расположения узла, уровня перемещений и пролиферации лимфоцитов и других факторов, но тенденция к повышению цитоза в период "функционального" покоя имеется всегда.

В корковом плато лимфатических узлов различных локализаций были обнаружены различия суточной динамики цитоза, но морфометрическое "разделение" коркового плато на субмаргинальную и межфолликулярную зоны в ряде случаев позволило выявить закономерное следование во времени сначала пика цитоза в субмаргинальной, а затем - в межфолликулярной зоне. Это можно объяснить изменением скорости прохождения лимфоцитов через ткани дренируемого региона (с одной стороны) и через высокий специализированный эндотелий сосудов под действием последовательности или сочетания таких факторов, как объем и скорость крово- и лимфотока, динамическое давление в сосудистой и лимфатической системах, динамика лимфоэндокринных взаимодействий с участием глюкокортикоидов (Fernandes G., et al., 1977), тем более, что эта ситуация чаще всего совпадает с периодом двигательной активности животных (для соматических лимфоузлов) или моментами потребления корма (для мезентериальных лимфоузлов), то есть, с комплексом-B2.

Обращает на себя внимание однонаправленность формирования суточных ритмов цитоза паракортикальной зоны и коркового плато лимфоузлов: пики количества лимфоцитов в паракортикальной зоне опережают аналогичные пики в корковом плато, что еще раз подтверждает функциональную связь клеточных массивов этих лимфоидных структур. В соматических лимфоузлах обнаруживалось совпадение пиков цитоза паракортикальной зоны и концентрации эндогенного КС в крови, что указывает на наличие возможной глюкокортикоидной регуляции процессов прохождения лимфоцитов через эту структуру, сосудам которой принадлежит главная роль в обеспечении передвижения лимфоцитов в орган из кровотока (Yoffey J., 1966, Ford W., Marchesi V.,1971).

Можно отметить, что суточная динамика количества лимфоцитов в лимфоидных узелках лимфатических узлов увеличивается в периоды сна животных и уменьшается в ходе двигательной активности (характерно для соматических лимфоузлов). Подобную зависимость можно выделить между ритмом питания и состоянием лимфоидных узелков мезентериального лимфоузла. Наличие хорошо выраженных спадов указывает на локальность во времени процессов выселения лимфоцитов из лимфоидных узелков. Поэтому можно считать реальностью эмиграцию лимфоцитов во время двигательной активности из лимфоидных узелков соматических лимфоузлов, и во время кормления - из лимфоидных узелков висцеральных лимфоузлов.

Лимфоидные узелки традиционно считаются преимущественно В-зависимыми зонами (наряду с субмаргинальной зоной коркового плато и мякотными тяжами). Темп рециркуляции лимфоидных клеток из В-зон лимфоузлов значительно ниже, чем из Т-зон (Metcalf N.,et al.,1971). Полученные с помощью SMD-системы непрямые данные указывают на возможность значительных клеточных перемещений и в В-зонах, особенно в мякотных тяжах. Последние у интактных животных не являются строго В-зонами и не имеют поэтому биоритмологических параллелей с лимфоидными узелками, но демонстрируют подобие динамике цитоза субмаргинальной и межфолликулярной зон коркового плато и паракортикальной зоны. Мякотные тяжи в неактивном лимфоузле играют роль демпфера (накопителя) лимфоидных клеток, поскольку прослеживается закономерность, когда вслед за уменьшением (увеличением) количества лимфоцитов в паракортикальной зоне следует аналогичное явление в межфолликулярной зоне, и затем (или одновременно) - в мякотных тяжах.

Подъемы абсолютного объема сосудистой сети аксиллярного лимфоузла следуют (или совпадают) за периодами двигательной активности животных. У мезентериального лимфоузла, наоборот, подъемы параметра совпадают с периодами отдыха, когда у животных идет процесс утилизации пищи, принятой во время двигательной активности и во время кратких пробуждений. В бифуркационном лимфатическом узле подъемы абсолютного объема сосудистой сети совпадают как с периодами двигательной активности (CBA, C57Bl, F1), так и с периодами отдыха (SWISS), что, видимо, отражает регионарную специализацию органа.

Динамика абсолютного объема синусной сети лимфоузлов как бы следует во времени за динамикой объема сосудов, но имеет более высокий разброс данных во временном ряду, что можно отнести на счет высокочастотных составляющих, существующих благодаря высокой чувствительности этой структуры к внешним воздействиям. Суточные максимумы объема синусной системы аксиллярного лимфоузла совпадают с дневной и ночной двигательной активностью, мезентериального - с периодами отдыха, бифуркационного - с ночной двигательной активностью.

Помимо общих моментов имеются обильные "формальные" межлинейные различия между одноименными параметрами лимфоузлов. Тем не менее, по-отдельности признать их "межлинейными" можно с большой осторожностью. С другой стороны, во временных комплексах этих параметров и их лимфоэндокринных связях можно выделить межлинейные различия при принятии условия, что животные обитали в стандартизированных условиях, о чем свидетельствуют характеристики уровня эндогенного КС.

Регистрировалось оппозитное положение лимфоэндокринных связей у "аутоиммунных" мышей SWISS при сравнении с другими ("здоровыми") линиями. Это характерно для связей с участием лимфоидного пула крови, тимуса, селезенки, пахового лимфоузла, субмаргинальной и паракортикальной зон аксиллярного лимфоузла, субмаргинальной зоны и лимфоидных узелков бифуркационного лимфоузла, всех структур мезентериального лимфоузла. Инъекции гидрокортизона в 14.00 вызывают у животных SWISS усиление предсуществующих или появление новых потоков эмиграции из костного мозга, тимуса, селезенки (в момент инъекции), из пахового лимфоузла и лимфоидного пула крови (чуть позднее), в том числе из пахового лимфоузла в селезенку. Аналогичное воздействие у животных CBA вызывало, наоборот, "блокирование" перемещений и рециркуляцию лимфоцитов внутри лимфоузлов.

Имеются различия в паре CBA - C57Bl для лимфоэндокринных отношений с участием лимфоидных пулов крови, селезенки, субмаргинальной, межфолликулярной зон лимфоидных узелков и мякотных тяжей аксиллярного лимфоузла, мякотных тяжей бифуркационного лимфоузла, всех структур мезентериального лимфоузла, что еще раз подтверждает различия эндокринного статуса этих линий (Гущин Г.В., Фомичева Е.Е., 1982). В этой паре имеются и различия в реакции на вечернее инъецирование экзогенного тимического гормона: отношение тимического пула к эндогенному КС инвертировалось у C57Bl, но сохранялось и даже акцентировалось у CBA.

С другой стороны, имеются следующие параллели в парах родитель - потомок. Пара CBA - F1(CBAxC57Bl): в лимфоэндокринных связях с участием лимфоидного пула крови, селезенки, межфолликулярной зоны бифуркационного лимфоузла, межфолликулярной и паракортикальной зон мезентериального лимфоузла. Пара C57Bl - F1(CBAxC57Bl): в лимфоэндокринных связях с участием пулов субмаргинальной, межфолликулярной зон, лимфоидных узелков и мякотных тяжей аксиллярного лимфоузла.

В суточном периоде были выявлены межлинейные различия в расположении временных комплексов в соматическом (аксиллярном) лимфатическом узле. В начале утреннего отдыха обнаруживался комплекс-B2 (все линии), но если окончание его и переход к комплексу-A у "здоровых" линий (CBA, C57Bl, F1) происходил ко второй половине отдыха, то у животных SWISS (аутоиммунная патология) комплекса-A выделить было невозможно, по всей видимости, его элементы "накладывались" на комплекс-B2 (возможно, что причиной этому было позднее начало комплекса-B1, см. ниже). Дневная двигательная активность у всех животных "запускала" комплекс-B1, но у животных SWISS он был, видимо, "редуцирован" (по времени) и сразу же переходил в комплекс-B2, хотя у "здоровых" животных этот переход произошел чуть позднее, в 1-й половине дневного отдыха. Дневной отдых у всех линий совпадает с комплексом-A, но его окончание (переход в комплекс-B1) происходит в различное время: у C57Bl - во 2-й половине дневного отдыха, у CBA и SWISS - в начале, а у F1(CBAxC57Bl) - лишь в середине темновой активности.

Еще более значительные различия были выявлены в сериях временных комплексов висцеральных (мезентериальный и бифуркационный) лимфоузлов, но признать их "межлинейными" не позволяет отсутствие количественных данных о пищевом режиме животных в это время. Можно отметить наличие длительного комплекса-B2 в бифуркационном лимфоузле у мышей SWISS (утром-днем; аналогично аксиллярному лимфоузлу), хотя несколькими годами ранее была исследована серия интактных мышей CBA, где в лимфоузлах всех локализаций можно было выделить аналогичные длительные комплексы-B2, "замещавшие" собою комплексы-A во время утреннего и дневного отдыха.

Межлинейные различия в состоянии лимфоидной системы, обнаруживающиеся в дневные часы (комплекс-A), но отсутствующие в период темновой двигательной активности (комплекс-B1 или B2), могут зависеть от различий в организации потоков перемещений лимфоцитов в лимфоидной системе (маршруты, мощность и расположение во времени), что приводит к качественным и количественным различиям лимфоидных пулов, "обязанных" отвечать на антигенный стимул. Имеются и конкретные различия в формировании индуктивной фазы иммунного ответа у животных с различным генотипом (см. далее). Один из возможных путей реализации этого - генетически предопределенные различия в лимфоэндокринных отношениях с участием эндогенных глюкокортикоидов, базирующиеся на оппозитных морфо-функциональных комплексах лимфатической и лимфоидной систем (см. далее).

* * *
Биоритмологические механизмы адаптивной перестройки лимфоидной системы и лимфатических узлов.
Для лимфоидной системы внешние и внутренние синхронизирующие факторы образуют причинно-следственные цепочки и сети: влияние ритма освещения зависит от биологической значимости этого фактора для животных, что определяется индивидуальными и биосоциальными реакциями животных на фотопериод и его изменения. Реализация поведенческих реакций может быть легко зафиксирована в виде периодичностей режимов пищевой и двигательной активности, что, в свою очередь, прямо отражается на состоянии ритмов нейро-эндокринной системы (внутренние синхронизаторы). Закономерности изменения последних уже могут обеспечить перестройку лимфоидной системы.

Различные датчики времени оказывают преимущественное синхронизирующее воздействие на различных уровнях живого организма, а создание суточного ритма может рассматриваться как формирование следовых реакций через перестройку амплитудно-фазовых и частотных характеристик ритмических процессов. В состоянии полной адаптации они характеризуются простым спектральным составом, а после нарушения адаптационного равновесия возникают ритмически структурированные адаптивные реакции, затухающие по мере развития адаптивной компенсации. Поэтому закономерные изменения суточных биоритмов могут служить критерием оценки состояния адаптированности и хронорезистентности организма (Агаджанян Н.А., и др., 1990).

Если предположить, что исходное состояние системы биоритмов является адаптированным к наличным условиям жизни, то введение новых условий (нового синхронизатора) приведет к перестройке части (или всех) биоритмов организма. При этом наблюдается смещение акрофаз циркадных ритмов за счет появления добавочных экстремумов с объяснимой физиологической или патологической природой, либо сглаживание предсуществующей схемы ритма на основе появления дополнительных экстремумов.

Скорость и характер перестройки формируется в зависимости от степени чувствительности лимфоидной системы к воздействию. Так, введение нового синхронизатора в виде "навязанного плавания" было "малоэффективным" по сравнению с ограниченным пищевым режимом, поскольку биоритмы центральных и периферических (нерегионарных нагрузке) лимфоидных органов либо не изменялись вовсе, либо имели короткие дополнительные экстремумы в момент воздействия. Наиболее чувствительным параметром циркадных биоритмов лимфоидной системы являются акрофазы (и батифазы) их аппроксимационных 24-часовых кривых: положение экстремумов отдельно взятого суточного ритма может сдвигаться во времени (в довольно широких рамках разброса) изо дня в день даже у контрольных животных. Чаще всего это наблюдалось в параметрах периферических лимфоидных органов и приводило к изменению формы отдельного ритма, что выражалось в усилении или (реже) ослаблении вклада высокочастотных составляющих. Это в свою очередь отражалось на величине амплитуд. В системе ритмов это вызывало изменение времени разрыва между акрофазами отдельно взятых биоритмов - так начинается первая фаза адаптивной перестройки (десинхроноза) внутреннего временного порядка лимфоидной системы.

Изменения в положении экстремумов сопровождаются изменениями величин амплитуды суточного биоритма. Амплитуда аппроксимационной кривой зависит и от вклада колебаний с периодом, меньшим периода аппроксимации, что опять же проявляется в появлении дополнительных экстремумов. В случае высокой чувствительности параметра или сильном внешнем синхронизаторе биоритмы приобретают период синхронизатора, а более высокочастотные составляющие сглаживаются. В ситуациях, когда происходит изолированное изменение амплитуды (без фазовых сдвигов), можно предположить совпадение фазы действия синхронизатора и фазы биоритма ("раскачивание" биоритма). Среднесуточный уровень параметра изменяется при значительных нагрузках, что свидетельствует о переходе в новое биоритмологическое состояние через полом предсуществующей схемы ритма и/или через формирование нового биоритма.

Последовательность перестройки биоритма: фаза - амплитуда - средний уровень, как правило, выполняется. Отмечено, что среднесуточный уровень цитоза костного мозга, селезенки и мякотных тяжей лимфатических узлов в адаптивных условиях не изменяется. Для этого требуется более значимый фактор, например, иммунизация. Хотя даже в этих условиях сохраняются суточные биоритмы митотической активности в костном мозге (Субботин А.М., 1977), цитоза селезенки и структур лимфоузлов. Другим отклонением от стереотипа было то, что суточный биоритм цитоза тимуса не изменял амплитудно-фазовую схему даже при значительных сдвигах среднесуточного уровня. Межлинейные различия также "затрагивали" только его средний уровень и очень незначительно - амплитудно-акрофазную схему. Эти факты можно, видимо, трактовать как проявление жесткой закрепленности и генетической предопределенности суточных биоритмов центральных иммунокомпетентных органов - костного мозга и тимуса.

С другой стороны, все эти результаты имели под собой морфо-функциональное содержание в виде адаптации суточной пространственно-временной организации лимфоидной системы к действию "нового" синхронизатора (плавание в 14.00).

После окончания темновой двигательной активности, как и в контрольных сообществах, мыши становятся неактивными спят. В это время увеличивается содержание лимфоцитов в крови и центральных лимфоидных органах (как в контроле): лимфоциты перемещаются между центральными и периферическими лимфоидными органами и рециркулируют внутри лимфоузлов. В паховом лимфоузле регистрируется комплекс-B2, в бифуркационном - комплекс-B1 (как в контроле), в мезентериальном - смена комплекса-B2 на комплекс-A (в контроле - комплекс-B2). Плавание, прерывая сон животных, обрывало или сглаживало подъемы количества клеток в лимфоидных органах: это происходило как из-за снижения темпов пролиферации, так и из-за усиления эмиграции клеток в неопределенном направлении и между лимфоидными структурами, переходя в рециркуляцию внутри лимфоузлов с "захватом" центральных лимфоидных органов. В лимфоузлах определялось: в паховом и бифуркационном - комплекс-B1 сменяется на комплекс-B2, в мезентериальном - комплекс-B2. В контроле подобная ситуация была 3-4 часа назад, во время дневной двигательной активности; и смещение ее на время "навязанного" плавания можно рассматривать как пример сдвига акрофаз.

После плавания, когда животные отдыхают, происходит перераспределение лимфоидных элементов в сторону лимфоидного пула периферической крови, селезенки, структур лимфатических узлов. Продолжается рециркуляция с участием как центральных (тимус), так и периферических (селезенка, лимфоузлы) лимфоидных органов. В паховом лимфоузле - комплекс-B2, в бифуркационном - комплекс-A переходит в комплекс-B1 (как в контроле), в мезентериальном - комплекс-A (в контроле - переход комплекса-B1 в комплекс-B2; видимо, плавание изменило режим питания животных).

Начавшаяся темновая двигательная активность животных вызывает эмиграцию лимфоцитов в неопределенном направлении из крови и лимфоузлов, выделяется поток из пахового лимфоузла в костный мозг, где дополнительный подъем регистрируется от 11-го до 16-го часа от момента воздействия. После полуночи начинается рециркуляция лимфоцитов внутри лимфоузлов и между ними: с 11-го до 19-го часа обнаруживались добавочные положительные и отрицательные экстремумы в суточных динамиках цитоза паракортикальных зон пахового, мезентериального и бифуркационного лимфоузлов. В лимфоузлах всех локализаций единообразно регистрируется переход комплекса-B1 в комплекс-B2 (в контроле такое только в паховом лимфоузле, а в висцеральных переход из комплекса-B2 в комплекс-B1). Это также можно рассматривать как проявление синхронизации амплитудно-акрофазной схемы лимфатических узлов.

Аналогично представим создание новой суточной пространственно-временной организации лимфоидной системы и лимфоузлов при ограниченном пищевом режиме с однократным (за сутки) кормлением в "нефизиологические" часы (13.30-14.30).

В послеполуночные часы и до начала кормления животные спали. В это время, как в контроле, повышалось количество лимфоцитов в крови, в костном мозге, тимусе, селезенке и висцеральных лимфоузлах за счет как пролиферативных, так и миграционных процессов. При этом миграционные потоки шли как в неопределенном направлении, так и между периферическими, а также между центральными и периферическими лимфоидными органами, совмещаясь с рециркуляцией клеток внутри лимфоузлов, между ними и с захватом других лимфоидных органов (в том числе и центральных). В лимфатических узлах в это время регистрировались следующие комплексы: в паховом - B2 (вместо перехода B2 - A); в бифуркационном - B1, B2, и затем A (вместо перехода B2 - B1); в мезентериальном - B2 и A (вместо перехода B1 - B2).

Двигательная активность перед кормлением и само кормление вызывали снижение числа лимфоцитов в крови, костном мозге, тимусе, селезенке. В этот момент заканчивались все предыдущие маршруты и наступал короткий "блок" перемещений клеток (предположительно из-за увеличения уровня эндогенных глюкокортикоидов и инсулина, что в этой ситуации вполне вероятно). Выделялся только поток из селезенки в мезентериальный лимфоузел. В лимфоузлах всех локализаций "запускался" комплекс-B1, что можно рассматривать как проявление "синхронизации" суточных биоритмов.

После окончания кормления на фоне двигательной активности волнообразно увеличивалось количество клеток в костном мозге, тимусе и, незначительно, в селезенке. Эти процессы шли за счет перераспределения мигрирующих клеток: в неопределенном направлении, между лимфоидными органами по типу направленных потоков и в виде рециркуляции. Во всех лимфатических узлах в это время регистрируются комплексы-B2 (также "синхронизация").

Таким образом ограниченный пищевой режим из двукратного (за сутки) "переделывал" в однократное прохождение серии комплексов в лимфоузлах и лимфоидной системе, создавая в каждом отдельно взятом параметре "новый" суточный биоритм (в этой серии много смещений среднего уровня).

Таким образом, суточная ритмичность параметров лимфоидной системы связана с ритмами двигательной активности, сна-бодрствования и пищевого режима животных, но не по принципу коррелятивной связи (прямой или обратной), а по "сигнальному" (информационному) принципу. То есть, очередность развития тех или иных реакций в лимфоидной системе (комплексов - в лимфоузлах) происходит в ответ на очередность прохождения во времени фаз поведенческого суточного цикла животного (и/или их сообщества). Поскольку действие десинхронизирующего фактора отражается на отдельных биоритмах в последовательном изменении их параметров: смещение акрофазы - изменение амплитуды - изменение среднего уровня, то при преобладании одного из моментов или их сочетании можно выделить амплитудно-фазовый (по ее изменению; цитоз костного мозга, например), среднеуровневый (по изменению среднего уровня, как цитоз тимуса) и смешанный (структуры лимфоузлов) типы реакции биоритмов лимфоидной системы.

* * *
Лимфоэндокринные отношения в суточной пространственно-временной организации лимфоидной системы и лимфатических узлов.
Имеется суточная последовательность лимфоэндокринных взаимодействий у мышей в суточном цикле. В гипоталамусе формируются циркадные ритмы синтеза и инкреции рилизинг-факторов для тропных гормонов гипофиза, синхронизированные с 24-часовым астрономическим циклом световым режимом (Menaker M., Binkly C., 1984). После окончания темновой двигательной активности увеличивается продукция соматотропного гормона гипофиза с дневным максимумом, который стимулирует пролиферацию лимфоцитов (Kirk H., 1972) и эндокринную функцию тимуса (Goff B., et al., 1987) на фоне низкого уровня кортикостероидогенеза. Эта ситуация приводит к активации утренней эмиграции из центральных лимфоидных органов (тимуса). Ее можно "смоделировать" инъекцией экзогенного тимического гормона в любое время суток. Утренняя инъекция тимического гормона приводит лишь к модификации предсуществующей схемы перемещений лимфоидных клеток (акцентируются предсуществующие процессы эмиграции) и почти не изменяет лимфоэндокринные отношения с участием эндогенного КС (мыши C57Bl), либо изменяет отношения к КС тимуса и селезенки (у мышей CBA). Инъецирование низких доз экзогенного КС в это время приводит к эмиграции клеток только из периферических лимфоидных органов за счет быстрого падения "артифициального" пика КС в крови.

Утренне-дневное повышение гормонов тимуса в плазме крови через обратные связи запускает функцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник и инициализирует секрецию АКТГ гипофизом и, следовательно, повышает продукцию глюкокортикоидов корой надпочечников (Hall J., et al., 1985). Поэтому во 2-й половине светового периода (животные отдыхают) повышается уровень КС в крови, что содействует "удержанию" лимфоцитов в лимфоидных органах. В лимфоузлах в это время, как правило, развиваются комплексы A или B2 (или их сочетание), во время которых структуры имеют высокую чувствительность к уровню эндогенного КС, воздействующего на процессы лимфообразования и перехода лимфоидных клеток через эндотелий лимфатических и кровеносных капилляров в лимфатических узлах и соединительной ткани (Айнсон Х.Х., 1985). При этом вероятный механизм действия глюкокортикоидов будет "работать" через факторы динамического (усиливающегося в это время) и стационарного (через регуляцию глюкокортикоидами экспрессии хоминг-молекул) микроокружения. Это подтверждается тем, что введение низких ("физиологических") доз гидрокортизона в это время приводит лишь к очень кратковременной эмиграции из лимфоидных органов (у животных SWISS эмиграция была выражена сильнее, чем у CBA), а затем активируется рециркуляция внутри лимфоузлов, сокращается репертуар направленных потоков, подавляется митотическая активность, а через 5-6 часов SMD-система вообще не выделяет никаких перемещений клеток в лимфоидной системе, хотя идет темновая двигательная активность, и в лимфоузлах активируются факторы динамического микроокружения (комплекс-B1). Это подтверждает "запаздывание" по фазе гормонзависимых процессов от суточного максимума концентрации гормона в крови на 5-6 часов, то есть, на время, близкое к продолжительности действия гормона.

Эти данные позволяют утверждать, что "сигналом" к эмиграции клеток из лимфоидных органов (центральных и периферических) является не только и не столько максимум уровня эндогенных глюкокортикоидов в крови в вечерне-ночное время суток, сколько его спад (как в ситуации с утренними инъекциями КС, см. выше). Более того, вечером повышается продукция тиреотропного гормона гипофиза и тиреоидных гормонов, которые стимулируют функцию тимуса (Романов Ю.А., 1982, McGillis J., et al., 1983). Ночное повышение уровня гормонов тимуса в крови также, как и утреннее (возможно, что это две части одного подъема), стимулирует эмиграцию тимоцитов на периферию. Вечерний же пик глюкокортикоидов по принципу обратной связи через некоторое время сокращает секрецию АКТГ гипофизом и снижает глюкокортикоидогенез, что совместно с усилением метаболизма гормона приводит к глубокому падению уровня КС в крови во время темнового периода суток.

Введение в это время небольших доз КС приводит к повышению уровня гормона в крови на очень короткое время (видимо, из-за высокого метаболизма) и не приводит к каким-либо кардинальным изменениям - только акцентируются предсуществующие потоки эмиграции. Одной из причин этого может быть и то, что в лимфоузлах в это время регистрируются комплексы B1 и B2, во время которых чувствительность структур к эндогенному КС крайне низка. Вечернее же инъецирование экзогенного тимического гормона (на фоне суточного минимума эндогенного) вызывает усиление эмиграции из тимуса и выход клеточных пулов периферических лимфоидных органов из-под контроля эндогенного КС (вместо эмиграции клеток возможна рециркуляция между периферическими лимфоидными органами). Клеточный пул тимуса либо инвертирует (C57Bl), либо акцентирует (CBA) эти отношения.

Можно отметить "высокую эффективность" вечерних инъекций препаратов, содержащих тимические гормоны, хотя можно выделить и "повторяющиеся" моменты (как утром, так и вечером): изменение времени эмиграции из тимуса и усиление взаимосвязей селезеночного пула и пула пахового лимфоузла. Последнее наталкивает на мысль, что тимические гормоны помимо прямого влияния на лимфоидные органы и структуры имеют и опосредованное - через уровень глюкокортикоидных гормонов, и часто представляется невозможным разделить эти эффекты тимических гормонов. Можно отметить, что отношение тимических и глюкокортикоидных гормонов неоднозначно только при вечернем введении тимоптина мышам C57Bl; в остальных случаях можно указать на обратную связь: повышение уровня тимических гормонов (инъекция) вызывает падение уровня эндогенного КС в крови.

Помимо вышеупомянутых гормонов в формировании суточной пространственно-временной организации лимфоидной системы свою роль играет инсулин. Суточный ритм уровня инсулина в свободном виде в плазме крови, как правило, не обнаруживается, а уровень связанного с мембранами эритроцитов имеет ритм содержания (у людей) наподобие "глюкокортикоидного" (Кретинина Л.А., и др., 1990, Мардарь А.И., и др., 1990). Артифициальный пик инсулина (инъекция в 14.00), так же как и подъем уровня эндогенного гормона (кормление), оказывает наибольшее влияние на структуры висцеральных, в первую очередь мезентериальных, лимфоузлов, вызывая эмиграцию клеток в неопределенном направлении и в сторону других периферических лимфоидных органов, изменение баланса факторов динамического и стационарного микроокружения (развитие комплексов B1 и B2). Это согласуется с данными о различном содержании Т- и В-клеток в висцеральных и соматических органах (Westermann J., et al., 1989), различным уровнем экспрессии факторов микроокружения (MEL-14) в этих органах и различной чувствительностью к глюкокортикоидам (Голиков П.П., 1988). Можно указать, что это один их возможных механизмов "раздельного" функционирования (в том числе и биоритмологических различий) соматических и висцеральных лимфоузлов, особенно в ситуации "рассогласования" режимов питания и двигательной активности.

* * *
Пространственно-временная организация лимфоидной системы и лимфатических узлов при антигенной стимуляции.
Через считанные минуты после поступления в организм антиген с током лимфы попадает в лимфатический узел или с током крови - в селезенку (внутрибрюшинное введение SRBC обеспечивает оба пути) и захватывается фагоцитами и фибробластами, которые дегранулируют поглощенный материал через 30 минут после фагоцитоза, а к концу 1-х суток происходит его презентация иммунокомпетентным лимфоцитам. При этом изменения происходят не только в лимфоидном органе, куда попадает антиген, но и в других, "нерегионарных" воздействию. В рамках предсуществующей суточной схемы в лимфоузлах (паховом и мезентериальном) начинается накопление крови, лимфы и клеток, возникает рециркуляция внутри него, возможно (у "слабоотвечающей" линии C57Bl) усиление митотических процессов в их лимфоидных структурах. При этом потоки клеток из периферических лимфоидных органов могут "захватывать" центральные: либо направленной миграцией в тимус (F1), либо рециркуляцией с ним (C57Bl) буквально в первые же часы процесса, возможность чего подтверждалась уже в прямых исследованиях (Ruuskanen O., Kouvalainen K., 1972, Hirokawa K.,et al.,1989). В 1-е сутки тимический пул ведет себя неоднозначно: у C57Bl - на сутки "блокируется" эмиграция тимоцитов на периферию и вероятно усиление митотической активности в нем - эмиграция идет "строго" в начале 2-х и 3-х суток после стимуляции; у F1(CBAxC57Bl) эмиграция начинается спустя несколько часов ("согласуясь" с предсуществующей суточной схемой), а во 2-е и 3-и сутки частота эмиграционных потоков из тимуса увеличивается (расчетная мощность не меньше, чем у C57Bl). Есть основания считать, что селезеночный пул (иммунный ответ развивается именно в нем) в 1-е сутки рециркулирует или "обменивается" направленными потоками с лимфоузлами через лимфоидный пул крови, сохраняя суточную динамику. Во 2-е и 3-и сутки на фоне ниспадающего тренда ритм цитоза селезенки либо сохраняется (C57Bl), либо полностью разрушается (F1). Это согласуется с данными о накоплении в селезенке в 1-е сутки антигенспецифических Т-хелперов, которые во 2-3 сутки возвращаются в циркуляцию в качестве делящихся эффекторных клеток (Rowley D., et al., 1972).

Число лимфоцитов в структурах лимфоузлов нарастает в 1-е сутки за счет их вхождения в орган через паракортикальную зону лимфоузлов (хорошо выражено у C57Bl), но в рамках предсуществующей ритмической схемы. Затем плавно снижается во 2-е и 3-и сутки, "опускаясь" в некоторых случаях ниже контрольного уровня. Это соответствует данным (Moore T., et al., 1989), свидетельствующим о многократном повышении содержания малых и бластных форм лимфоцитов в эфферентной лимфе начиная со 2-3 часа до 6-х суток процесса (с пиком на 3-и сутки). В лимфоузлах "разрушается" суточная схема чередования морфо-функциональных комплексов и организация самих комплексов. Появляются комплексы с длительным накоплением клеток и жидкости (как в A) на фоне микроокружения, свойственного комплексу B1 или B2; и наоборот. Основной тенденцией изменения микроокружения в мезентериальных лимфоузлах в первые полтора суток можно признать активацию факторов динамического звена: временные отрезки с их преобладанием становятся более продолжительными, чем в контроле, параллельно в 2-3 структурах: чаще всего в лимфоидных узелках (C57Bl), мякотных тяжах и паракортикальной зоне (F1). В паховых лимфоузлах - оппозитная схема у животных с различным генотипом. У C57Bl в 1-е и с середины 2-х до середины 3-х суток - активация факторов стационарного микроокружения в паракортикальной зоне. У F1 в первые полтора суток "контрольная" схема, а с середины 2-х до середины 3-х суток преобладание факторов динамического микроокружения в лимфоидных узелках, мякотных тяжах и паракортикальной зоне (в одной из структур или сразу в нескольких). Причиной этому могут быть вазоактивные соединения и медиаторы воспаления, проникающие через афферентную лимфу и вызывающие усиление рециркуляции лимфоидных клеток через орган (Hall J., Morris B., 1965, Cahill R., et al., 1974, Moore T., Lachmann P., 1982). Задержка лимфоцитов в "нерегионарных" стимуляции лимфоузлах незначительна, так как "формально" вхождение и эмиграция лимфоцитов, хотя и с искаженной суточной схемой, но сохраняются; в то время как в "регионарных" лимфоузлах "арест" лимфоцитов происходит за счет сбрасывания своих хоминг-рецепторов на срок около 3 суток (Reichert R., et al., 1983), хотя поступление антигена не изменяет свойств сосудов дискриминировать клеточные элементы, поступающие с током крови (Rouse R., et al., 1984).

Увеличение количества Т- и В-лимфоцитов внутри лимфатического узла в ходе иммунного ответа обеспечивается как пролиферативными процессами бластных элементов (см. далее), так и усилением миграции сюда зрелых клеток из-за увеличения циркуляции крови через лимфоузел: есть данные, что в течение нескольких часов после антигенной стимуляции кровоток через лимфоидную ткань усиливался более чем в 10-25 раз - ангиометрические данные указывают на увеличение диаметра и плотности сети микрососудов в регионарных лимфоузлах, что сопровождается открытием прямых артериоло-венулярных шунтов (Hay J.,et al.,1980). В "нерегионарных" лимфоузлах увеличение объемов сосудистой и синусной сетей в 1-е сутки не превышает 2-3-кратного, занимая не свойственные этому часы суточного цикла (во время отдыха животных). Затем во 2-е и 3-и сутки начинался понижающийся тренд до контрольного уровня, а у животных F1 - даже ниже контроля. Необходимо отметить, что динамика объемов синусной системы вела себя аналогично, но здесь чаще наблюдалось снижение амплитуды размаха колебаний (разрушение ритма), а среднесуточный уровень был более "устойчив", чем у сосудистой системы. При этом происходило рассогласование в рамках морфофункциональных комплексов: длительное "синхронное" накопление крови и лимфы могло сочетаться с эмиграцией лимфоцитов, что не отмечалось вовсе, либо являлось кратковременным состоянием в контрольных сериях.

Антигенная стимуляция изменяет схему удержания лимфоцитов внутри лимфатического узла (после того, как эти клетки входят в орган): в паховом лимфоузле у C57Bl видно, что лимфоциты к 3-м суткам "концентрируются" в субмаргинальной зоне коркового плато и в мякотных тяжах. Считается, что это происходит за счет перестройки фенотипа клеточных (стационарных) элементов микроокружения (Kraal G., Twisk A., 1984).

Прямой контакт между Т- и В-клетками в В-зонах может играть роль в В-клеточной пролиферации (Berman M., et al., 1981), тем более, что морфологически ответ на сложные антигены в первую очередь выражается в формировании светлых центров, как места Т-В-взаимодействия (Rouse R., et al., 1984). В нерегионарных лимфоузлах, по крайней мере в первые 3 суток после стимуляции, лимфоидных узелков со светлыми центрами обнаружено не было - только первичные. При этом пролиферативные процессы в лимфоидных структурах этих органов могут как угнетаться (у F1(CBAxC57Bl), так и активироваться (у C57Bl). Это подтверждается данными о накопление клеток в лимфоузлах мышей C57Bl при иммунизации за счет активной пролиферации и дифференцировки В-клеток памяти - как первоначальная иммунная реакция на распространение антигена (Kuning F.J., 1972).

Известно, что с самого начала иммунного ответа лимфоузел (регионарный) значительно увеличивается в размерах. Это происходит как за счет увеличения количества клеток в узле (вход клеток из циркулирующего пула), так и за счет блокирования эфферентных лимфатических путей (за счет повышения свертываемости лимфы и за счет активации гладкомышечных элементов в эфферентном лимфатическом сосуде и воротах лимфоузла). Активированные лимфоциты и тучные клетки выделяют растворимые факторы, вызывающие местное увеличение проницаемости сосудов и приводящие к транссудации плазмы в лимфоузел. Одновременно сюда устремляются макрофаги и фагоциты крови. Скопление клеток и жидкости способствует временной закупорке мозговых синусов, ведущих непосредственно к эфферентным лимфатическим коллекторам (Weissman I., et al., 1978).

В "нерегионарных" лимфоузлах увеличение размеров менее значительное, эфферентный лимфатический коллектор (хиларный синус) блокирован только в первые 20 часов (мыши C57Bl), а обыкновенно увеличен (в 1-е, иногда во 2-е сутки) в размере. Суточный ритм сброса и накопления крови и лимфы в органе искажается (вплоть до инверсии), но "формально" сохранен. "Нерегионарные" антигенной стимуляции лимфоузлы к концу 2-х началу 3-х суток, как правило, возвращаются к "контрольным" размерам и численности лимфоидных пулов структур. На 3-и сутки регистрируются суточные схемы перемещений лимфоцитов, аналогичные контрольным, хотя отмечается уменьшенная мощность потоков и обедненный репертуар маршрутов. В лимфоузлах восстанавливаются морфо-функциональные комплексы и порядок их чередования. Этим заканчивается "антигеннезависимые" процессы индуктивной фазы иммунного ответа.

* * *
Можно заключить, что лимфоидная система обладает строго организованной и достаточно жесткой суточной пространственно-временной организацией, в которой некоторые параметры имеют генетическую закрепленность. Лимфатические узлы занимают в этой системе свое место, являясь источником и конечным пунктом перемещений лимфоидных клеток, принимая "на себя" антигенные и неантигенные воздействия, происходящие как в регионе дренирования, так и вне его пределов. При этом реагирование на воздействие происходит в рамках "предсуществующей" суточной схемы, состоящей из чередования во времени стереотипных временных морфо-функциональных комплексов (состояние лимфоидного пула структур лимфоузла, активности его дренажных систем и факторов микроокружения). Эти комплексы и их чередование составляют морфо-функциональную основу биоритмологических феноменов, объединяемых в понятии "хронорезистентность организма".

* * *