Анальгетические средства. Их классификация сегодня выбор различных методов аналгезии достаточно широк. Не все
жүктеу/скачать 147.18 Kb.
|
|
АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ Сегодня выбор различных методов аналгезии достаточно широк. Не все способы можно использовать в амбулаторной практике, т. к. применение не- которых из них осуществляется только в условиях стационара. Врач, к кото- рому в первую очередь обращаются пациенты с жалобами на боль, должен иметь представление о классификации болеутоляющих средств и знать, ка- кие из них могут применяться в амбулаторной практике. Анальгетики — это лекарственные средства, которые избирательно по- давляют болевую чувствительность. В терапевтических дозах они не вызы- вают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (темпера- турную, тактильную и др.) и не нарушают двигательные функции. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувстви- тельности. Классификация анальгетиков: 1 Наркотические анальгетики (опиоиды): – полные агонисты опиоидных рецепторов: а) природные алкалоиды опия (производные фенантрена) — морфин, героин, кодеин, дигидрокодеин, омнопон; б) фенилпиперидины — тримеперидин, фентанил; в) дифенилпропиламины — метадон, декстропропоксифен; – частичные агонисты опиоидных рецепторов — бупренорфин. – агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов — пентазоцин, бутор- фанол, налбуфин. – антагонисты опиоидов — налоксон, налтрексон. 2 Анальгетики со смешанным (опиоидным и неопиоидным) механиз- мом действия — трамадол, тапентадол. 3 Ненаркотические анальгетики: – центрального действия — нефопам, флупиртин. – анальгетики-антипиретики: a) ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) центрального действия — па- рацетамол; б) ингибиторы ЦОГ в периферических тканях и ЦНС — ацетилсалици- ловая кислота, ибупрофен, кеторолак, метамизол натрия (анальгин), кетопро- фен, этодолак, диклофенак, нимесулид. 4 Анальгетики комбинированного состава: – спазмоанальгетики — баралгин, спазмалгон, новиган; – комбинированные препараты, содержащие анальгетики: Пенталгин-Н, Пенталгин-ICN, Бенальгин, Саридон, Брустан, Проходол фор- те, Ко-проксамол. 5 Вспомогательные средства из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия: клонидин, трициклические антиде- прессанты, кетамин, дифенгидрамин, кальцитонин, октреотид, глюкокорти- костероиды, бензофурокаин, баклофен, противосудорожные средства. Наркотические анальгетики — это средства растительного и синте- тического происхождения, оказывающие обезболивающее действие и вызы- вающие состояние эйфории, повторное применение которых может вызывать лекарственную зависимость. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодей- ствуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами. С древних времен опий использовали в качестве обезболивающего, а также в качестве средства, способного вызывать эйфорию и расслабление. К началу XIX в. в США и Европе опий повсеместно продавался легально, а выделенный из опия морфин стал основным обезболивающим средством. В 1874 г. был синтезирован героин, который некоторое время также исполь- зовали в качестве лекарственного средства. Параллельно шло немедицинское «освоение» опия, морфина и героина и переход от орального приема и куре- ния к инъекциям. Уже к концу XIX в. тяжелейшие последствия употребления опиатов стали очевидны. Законодательное преследование нелегального изго- товления и распространения опиатов началось в США в 1914 г. и закончилось полным запретом на использование героина в 1924 г. Термин «наркотик» произошел от греческого narke — оцепенение. Когда-то под наркотическими средствами понимали все снотворные сред- ства, но сейчас так называют лишь опиоиды. В юридическом смысле этот термин трактуется шире и объединяет различные вещества, служащие пред- метом злоупотребления и вызывающие зависимость. Термин «опиоиды» объ- единяет все вещества, по действию близкие к опию. Опиаты — препараты, получаемые из опия (морфин, кодеин), и их полусинтетические производные. Опий — натуральный продукт, который добывают, надрезая незрелые головки мака. Это сложная смесь сахаров, белков, липидов, смол, восков, пигментов, воды и т. д. В его состав входят более 50 активных алкалоидов, составляющих 10–20 % от общей массы. Алкалоиды опия фенантренового ряда (морфин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой ак- тивностью; алкалоид изохинолинового ряда (папаверин) обладает спазмоли- тическим эффектом. Из всего объема выращиваемого опия только четверть используется для медицинских целей. В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты разделяют на агонисты, частичные агонисты и агонисты-антаго- нисты. Выделяют также средства со смешанным механизмом действия. Полные агонисты Полные агонисты опиоидных рецепторов — это вещества, которые способны вызвать максимальный для данной системы эффект. Морфин. Основной алкалоид опия (10 % от общей массы). Морфина гидрохлорид был выделен из опия в 1803 году немецким ученым Фридрихом Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея. Химическая структура морфина была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, однако в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья. Фармакокинетика. Морфин хорошо всасывается из места введения, однако при первом прохождении через печень подвергается метаболизму, поэтому при оральном применении его биодоступность низкая (20–25 % ). В связи с этим морфин обычно вводят парентерально. Опиаты слабо связываются с белками плазмы крови (морфин связыва- ется с ними на 35 %). Морфин накапливается в хорошо кровоснабжаемых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах накапливается в меньшей степени, но вследствие большой общей массы они служат основ- ным его резервуаром. Морфин метаболизируется в печени. Основной путь метаболизма — конъюгация с глюкуроновой кислотой. Морфин-6-глюкуронид обладает боль- шей анальгетической активностью и действует несколько продолжительнее, чем морфин. У пациентов с почечной недостаточностью может происходить накопление активных метаболитов, что ведет к более продолжительной и вы- раженной анальгезии. Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетилиро- вании он превращается в активный метаболит — диацетилморфин (героин), который значительно быстрее проникает через гематоэнцефалический ба- рьер в ткани мозга. У новорожденных и детей вследствие слабого гематоэн- цефалического барьера морфин способен создавать высокие концентрации в мозге и вызывать интоксикацию с угнетением дыхания. Действие морфина развивается через 10–15 мин после введения под кожу и через 20–30 мин после приема внутрь. Действие однократной дозы продолжается 4–5 ч. T составляет около 2 ч. Морфин в неизмененном виде ½ (10 %) и его конъюгаты (90 %) выделяются преимущественно почками. Небольшая часть глюкуронидов морфина (7–10 %) экскретируется с желчью и поступает в просвет ЖКТ, откуда морфин может снова всасываться в кровь (энтерогепатическая циркуляция) или может быть удален при промывании желудка слабым раствором калия перманганата. Пролонгированная форма морфина в инъекционном растворе (морфилонг) вводится только внутри- мышечно и обеспечивает длительное (22–24 ч) поступление лекарственного вещества в кровь из места инъекции. По сравнению с обычным раствором морфина, анальгезирующий эффект пролонгированных форм развивается несколько позже, но продолжается дольше и в меньшей степени вызывает эйфорию, угнетение дыхания и моторики ЖКТ. Фармакодинамика. Механизм болеутоляющего действия морфина обу- словлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами — μ > κ (3 : 1, т. е. активация μ-рецепторов в 3 раза сильнее, чем κ-рецепторов), агонистом кото- рых он является (табл. 3). Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, их стимуляция вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов блокиру- ется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов боли (глутамата, нейрокининов, субстанции Р) в задних рогах спинного мозга. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые ка- налы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к ги- перполяризации постсинаптической мембраны. Таким образом, происходит блокада проведения возбуждения в ноцицептивных путях. При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе за счет угнетения ингибирующих ГАМК-ергических нейронов про- исходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что также способствует анальгезии. В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется и эмоцио- нальная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли со- храняется, оно меньше беспокоит пациента). Опиоидные рецепторы μ-типа обнаружены на окончаниях чувствитель- ных нервов скелетных мышц и соединительной ткани. Этим объясняется пе- риферический компонент анальгетического действия опиоидов. Эффекты. Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях. Эффекты, вызванные возбуждением центральных опиоидных рецеп- торов: 1 ЦНС: – анальгезия — морфин обладает достаточно выраженным болеутоля- ющим действием. Длительно существующая хроническая боль ослабляется лучше, чем острая, однако высокие дозы морфина позволяют устранить даже сильную боль. Также изменяется эмоциональная реакция на боль: болевые ощущения могут не устраняться полностью, но пациенты оценивают их как мало актуальные; – седативный эффект — состояние покоя, нарушение способности к рассуждению, сон (обычно поверхностный, легко прерывается внешними раздражителями). Амнезия отсутствует либо незначительна. Потери созна- ния не происходит; – эйфория — возникновение приятных ощущений, состояния свободы от тревог и проблем, повышение настроения, ощущение душевного комфор- та, положительное восприятие окружающей обстановки и жизненных пер- спектив независимо от действительности. Кроме того, иногда наркоманы испытывают своеобразные ощущения в области живота, напоминающие ин- тенсивный сексуальный оргазм. Устраняются чувства голода, жажды. У не- которых пациентов и здоровых людей, не испытывающих боли, может раз- виться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочувствие, апатия, неспособность сосредоточиться (дисфория). 2 Дыхательная система — угнетение дыхания, связанное как с пря- мым тормозным влиянием на дыхательный центр, так и со снижением чув- ствительности его нейронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Смерть при отравлении морфином почти всегда вызвана остановкой дыхания. 3 Кашель — противокашлевое действие вследствие угнетения кашле- вого центра. Следует иметь в виду, что подавление кашля может способство- вать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию бронхиаль- ной обструкции. 4 Рвота — влияние на рвотный центр связано с воздействием на хемо- рецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного мозга: при вве- дении морфина и его аналогов возможно появление тошноты и рвоты (эме- тическое действие). При увеличении дозы опиаты, напротив, могут угнетать рвотный центр. Эффект индивидуальный: у некоторых пациентов морфин вызывает рвоту при каждом приеме, у других не вызывает ее вообще. 5 Температура тела — снижение температуры тела ниже нормы вне за- висимости от исходного уровня. Эффект связан с угнетением центра тепло- регуляции в гипоталамусе и снижением теплопродукции. Отчетливая гипо- термия наблюдается только при введении больших доз морфина. 6 Глаза — миоз, связанный с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепно-мозговых нервов. Точечные зрачки — важный симптом отравления наркотическими анальгетиками. Однако по мере нарастания ги- поксии развивается мидриаз. 7 Сердечно-сосудистая система — брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов. Непосредственно на сосуды морфин прак- тически не влияет. При увеличении дозы может вызывать гипотензию, вызы- ваемую незначительным угнетением сосудодвигательного центра и высвобо- ждением гистамина. Может развиться ортостатическая гипотензия с потерей сознания. Морфин вызывает расширение сосудов малого круга кровообраще- ния, тем самым понижая давление в сосудах легких и снижая преднагрузку на сердце. Морфин вызывает также расширение внутричерепных сосудов, что приводит к повышению внутричерепного давления. По этой причине его не используют для обезболивания пациентов с черепно-мозговой травмой. 8 Эндокринная система — повышение продукции пролактина, вазо- прессина, гормона роста, что связано со стимуляцией центров в гипоталамусе. Снижение секреции гонадотропных гормонов, адренокортикотропного гормона. 9 Скелетная мускулатура — повышается рефлекторная возбудимость мо- торных нейронов спинного мозга, что приводит к повышению тонуса скелет- ной мускулатуры (преимущественно мышц сгибателей и дыхательных мышц). Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецеп- торов: 1 ЖКТ — влияние на ЖКТ опосредовано активацией периферических μ- и δ-рецепторов: снижение моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника. Уменьшение секреции желудка, поджелудочной желе- зы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желч- ных протоков). Все это приводит к развитию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц могут возникнуть спастические боли. 2 Мочеполовая система — повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может вызвать задержку мочеиспускания. Снижение по- чечного кровотока влечет за собой подавление функции почек. Также морфин вызывает снижение тонуса миометрия. 3 Кожа — стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и конъюнктивы глаз, из-за чего нередко возникают гиперемия лица, шеи, верхней части груди. Возможно появление зуда, потливости, кра- пивницы. Частота возникновения зуда высока (70–100 %). 4 Дыхательная система — у пациентов с бронхиальной астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано с действи- ем на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц). Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. 5 Иммунная система — опиоиды влияют на пролиферацию лимфоци- тов, выработку антител и хемотаксис. Происходит угнетение иммунитета: в экспериментах наблюдались рост восприимчивости к инфекционным заболе- ваниям, ускоренный рост опухолей. Толерантность. При повторном применении морфина к его действию развивается толерантность (привыкание). Клиническую значимость она при- обретает обычно через 2–3 недели ежедневного приема. Снижается анальге- тическое действие морфина, и для получения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу. Привыкание развивается и к некоторым другим эффектам: к возникновению эйфории, угнетению дыхания, поэтому у лиц с зависимо- стью к морфину высокие и даже смертельные дозы не вызывают токсиче- ских эффектов. При прекращении приема морфина толерантность быстро исчезает и введение высокой, но прежде переносимой дозы может вызвать смертельный исход. Толерантность не вырабатывается в отношении эффек- тов морфина на глаза и ЖКТ. Показания к применению: 1 Как болеутоляющее средство при выраженных острых болях, связан- ных с тяжелыми травмами, ожогами, инфарктом миокарда. До настоящего времени наркотические анальгетики остаются основой обезболивания. 2 Лечение хронического болевого синдрома у пациентов со злокаче- ственными новообразованиями. Так как ежедневное введение наркотических анальгетиков ведет к толерантности и физической зависимости, решение об их назначении должно приниматься особенно взвешенно. Наркотические анальгетики также показаны (хоть и не всем) умирающим для облегчения страданий. 3 В анестезиологии для подготовки пациентов к операции (премедика- ции), а также с целью профилактики послеоперационных болей. 4 При почечной, кишечной коликах, связанных со спазмом гладких мышц. Поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, его назначают вместе со спазмолитическими средствами (атропином, папаверином). 5 При остром отеке легких. Его терапевтическое действие объясняет- ся снижением восприятия недостатка кислорода и связанной с этим тревоги, снижением пред- и постнагрузки на сердце, уменьшением одышки. 6 При сильном кашле. Назначают другие опиоидные анальгетики (ко- деин). Риск возникновения зависимости является фактором, влияющим на терапевтическое использование опиоидов. Несмотря на это, не следует от- казывать в адекватном обезболивании только потому, что наркотический анальгетик обладает потенциалом для злоупотребления или законодательный контроль усложняет процесс назначения лекарств. Побочные эффекты: – со стороны ЦНС: ощущение беспокойства и разбитости, плохое само- чувствие (дисфория) либо эйфория (не всегда уместна у пациентов со злока- чественными новообразованиями); – со стороны ЖКТ: прием наркотических анальгетиков приводит к развитию запора. Запор — стабильно сохраняющееся побочное действие морфина независимо от длительности применения. Вследствие повышения тонуса гладких мышц могут возникнуть спастические боли (колики). У ряда пациентов может наблюдаться рвота, что требует назначения противорвот- ных средств; – со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, артериаль- ная гипотония. Наркотические анальгетики способны повышать внутриче- репное давление, при этом может появляться выраженная головная боль; – со стороны дыхательной системы: урежение дыхания (этот эффект зависит от дозы). Сначала наступает урежение частоты дыхания, которое компенсируется увеличением амплитуды дыхательных движений (даже при введении терапевтических доз морфина). При повышении дозы до субтокси- ческой ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыхательных движений и минутный объем. Нередко отмечается неправиль- ный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (дыхание Чейна– Стокса, при котором поверхностные дыхательные движения постепенно учащаются и углубляются, достигая максимума, а затем вновь ослабевают и урежаются, после чего наступает длительная пауза). При приеме в токсиче- ских дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол- ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича дыхательного центра). Возможно развитие бронхоспазма; – со стороны мочеполовой системы: задержка мочеиспускания; – аллергические реакции (нечасто): возможны сыпь, крапивница, кон- тактный дерматит; – снижение температуры тела. Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (возмож- но угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, его не назначают кормящим матерям. Острое отравление. Отравление наркотическими анальгетиками воз- можно при их случайном или намеренном применении. Особенно часто отравления опиатами встречаются у наркоманов. Иногда развивается отсро- ченное отравление после инъекции в охлажденную кожу, у пациентов в со- стоянии шока. Точно установить токсическую и смертельную дозу наркотических аналь- гетиков сложно. По данным исследований, у здоровых взрослых без болевого синдрома морфин вызывает тяжелое отравление при парентеральном введении в дозе не менее 30 мг, а смерть — при приеме внутрь не менее 120 мг морфина. Проявления острого отравления опиоидными анальгетиками: – миоз («булавочная головка») — один из диагностических признаков острого отравления морфином (однако при выраженной гипоксии зрачки рас- ширяются). При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет; – оглушение, потеря сознания, коматозное состояние; наряду с выра- женным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами; – угнетение дыхания, минутный объем дыхания прогрессирующе па- дает, появляется неправильное и периодическое дыхание (дыхание Чейна– Стокса); – кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотич- ны, снижается температура тела. При высвобождении гистамина может на- блюдаться гиперемия лица, кожный зуд; – сначала повышенный тонус скелетных мышц падает, возможно запа- дение языка с обструкцией дыхательных путей; – брадикардия, гипотензия, нарушение кровообращения; – задержка мочеиспускания и дефекации. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками заключается в следующем: – необходимо удалить опиоиды из организма (желудок промывают 0,05%-ным раствором калия перманганата, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активированного угля, адсорбирующего морфин, затем назначают солевое слабительное); – нужно восстановить дыхание (вводят внутримышечно или внутри- венно антагонист опиоидных рецепторов — налоксон). Однако важно не спровоцировать абстинентный синдром у лиц с физической зависимостью, которые бывают особенно чувствительны к антагонистам; – при глубоком угнетении дыхания проводят искусственную вентиля- цию легких; – в связи со снижением температуры тела таких пациентов следует дер- жать в тепле. Лекарственная зависимость. Лекарственная зависимость (психиче- ская и физическая) развивается при повторных приемах морфина. На первых этапах это психическая зависимость. Причиной ее формирования считают эйфорию и седативный эффект. При повторных приемах опиоидных анальге- тиков к ним развивается привыкание, поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ. Затем постепенно развивается физическая зависимость. Она проявля- ется возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при пре- кращении введения наркотических анальгетиков. В первые 6–10 ч после отмены постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления нарастают в первые 24 ч. Затем у пациента расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икро- ножных мышц и мышц живота, развиваются диарея, рвота. Повышаются ар- териальное давление и температура тела, достигая максимума на 3-и–4-е сут. Наблюдаются крайне тяжелые субъективные ощущения, которые достигают пика через 2–3 сут после отмены наркотического анальгетика и постепенно ослабевают к 5–10-м сут. В тяжелых случаях абстиненция может быть при- чиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает яв- ления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекар- ственной зависимости пациенту вводят антагонист (налоксон), частичный агонист либо агонист-антагонист опиоидных рецепторов. При систематическом употреблении наркотических анальгетиков по- степенно нарастают симптомы хронического отравления: снижаются ум- ственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др. Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам — за- дача невероятно сложная. Радикальное излечение наблюдается в относитель- но небольшом проценте случаев, т. к. у большинства пациентов возникают рецидивы. Героин (диаморфин, диацетилморфин). Является одним из наиболее опасных наркотиков. Чаще всего его используют в виде раствора для под- кожных либо внутривенных инъекций, а порошко- вую форму курят и вдыхают. Наряду с кокаином входит в состав спидбола. Спидбол обладает высоким наркотическим потен- циалом и является крайне опасным. Героин — сильнодействующий и быстродействующий анальгетик, но его использование в настоящее время запрещено во многих странах. В последние годы наблюдается значительная агитация за возобновление его использования. Тем не менее исследования не подтвердили утверждение о том, что героин бо- лее эффективен, чем морфин, для снятия сильной хронической боли. Кодеин. Производное фенантрена, алкалоид опия. Для использования в качестве лекарственного средства кодеин синтезируют из морфина. Фармакокинетика. После орального приема кодеин хорошо всасывается, биодоступность состав- ляет 50 % . Он частично (10 % от введенной дозы) превращается в ходе метаболизма в печени в морфин. Длительность действия составляет около 4–6 ч. Фармакодинамика. Кодеин обладает схожим с морфином механизмом действия, но имеет более низ- кую аффинность к µ-опиоидным рецепторам. Обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина, слабее угнетает дыхательный центр, меньше воздейству- ет на гладкую мускулатуру кишечника. Однако кодеин в большей степени уг- нетает кашлевой центр, поэтому его чаще применяют как противокашлевое средство. Благодаря хорошей биодоступности при приеме внутрь кодеин включа- ют в состав комбинированных анальгетиков. Еще одно распространенное по- казание к применению кодеина — сухой кашель. Также кодеин, как и другие опиоидные анальгетики, может купировать диарею любого происхождения, однако сегодня для этих целей применяют ненаркотические средства, напри- мер, лоперамид. Побочные эффекты мало отличаются от побочных эффектов опиои- дов. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависи- мости, сходной по своим проявлениям с зависимостью к морфину. Дигидрокодеин. Был изобретен в начале XX в. в результате поиска эффективных противокашлевых пре- паратов. Фармакокинетика. После приема внутрь био- доступность составляет около 20 %, что связано с эф- фектом первого прохождения через стенку кишечника и печень. Метаболизируется в печени с образованием дигидроморфина, который обладает выраженной анальгезирующей активно- стью, хотя эффект дигидрокодеина обусловлен главным образом неизменен- ным веществом. При приеме внутрь продолжительность действия — 4–5 ч. Фармакодинамика. Основные эффекты дигидрокодеина также об- условлены взаимодействием с опиоидными рецепторами. Выраженность анальгезирующего действия умеренная: уступает таковую у морфина, но превосходит у кодеина. Показания к применению: при болях умеренной и высокой интенсив- ности различного происхождения (в том числе в послеоперационном перио- де, при травме, в онкологической практике); как противокашлевое средство. Побочные эффекты аналогичны побочным эффектам кодеина. Омнопон. Препарат, содержащий смесь алкалоидов опия: морфин, ко- деин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алка- лоиды изохинолинового ряда). Омнопон близок по фармакологическим свой- ствам к морфину (содержит 48–50 % морфина). Вводят его парентерально (подкожно, внутривенно). Применяют по тем же показаниям, что и морфин. За счет папаверина обладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества пе- ред морфином при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики). Тримеперидин (Промедол). Синтетический нарко- тический анальгетик. Фармакокинетика. Тримеперидин отличается сравни- тельно хорошей биодоступностью. Большая часть вещества подвергается метаболизму в печени с образованием нейро- токсичного N-деметилированного метаболита, который сти- мулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, ги- перрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период полувыведения (T = 15–20 ч), поэтому тримеперидин рекомендуется применять только 1/2 кратковременно (до 48 ч). Продолжительность действия — 3–4 ч. Фармакодинамика. Имеет аналогичный с морфином спектр рецепторно- го действия. По обезболивающей активности он уступает морфину в 2–4 раза. Отличия от морфина: – реже вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает дыха- тельный центр; – несколько повышает тонус и сократительную активность миометрия; – оказывает спазмолитический эффект на мочеточники, бронхи и менее выраженное спазмогенное действие на кишечник, желчевыводящие пути, в связи с чем может использоваться при почечных и печеночных коликах. Показания к применению: – выраженный болевой синдром (травмы, злокачественные новообра- зования, послеоперационный период и др.); – обезболивание родов (за счет влияния на миометрий и меньшего вли- яния на дыхательный центр); – почечная, кишечная и печеночная колики (однако в указанных случа- ях Промедол целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами или спазмолитиками миотропного действия). Побочные эффекты схожи с побочными эффектами морфина. Также возможно развитие лекарственной зависимости. Фентанил. Впервые был синтезирован в конце 50-х годов XX в. Вскоре после этого были синтезированы и другие производные: альфентанил (анальгетик ультракороткого действия, действует 5–10 мин) и суфентанил (высокоэффективный анальгетик, превышающий морфин по активно- сти в 1000 раз). В середине 70-х годов XX в. стало известно о нелегальном использовании фентанила в каче- стве допинга на лошадиных скачках, и о его использовании медицинскими работниками в немедицинских целях. Сообщалось о смертельных случаях от сверхдозы фентанила после съедания пластыря с данным препаратом. Известны случаи курения украденных или использованных пластырей или вдыхания через трубку счищенного с пластыря вещества при нагревании его на алюминиевой фольге. Фармакокинетика. Применяют парентерально (внутривенно, внутри- мышечно). Вследствие высокой липофильности фентанил быстро проникает в ткани мозга, но затем перераспределяется и накапливается в жировой тка- ни. Прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях). Особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20–30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1–3 мин. Фармакодинамика. Фентанил — полный агонист опиоидных рецеп- торов (в большей степени стимулирует μ-рецепторы). Обладает очень вы- сокой анальгетической активностью: превосходит по активности морфин в 100–400 раз (поэтому фентанил назначают в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина). Отличия от морфина: – вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродол- жительное угнетение центра дыхания. Также повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки, что ухудшает легочную вентиля- цию, затрудняет дыхание; – как и морфин, фентанил способен снижать ЧСС и вызывать легкую артериальную гипотензию. Однако выброса гистамина не происходит, и ге- модинамика остается стабильной. Фентанил лишь минимально снижает со- кратимость миокарда, поэтому возможно его использование при операциях на сердце и при острой сердечной недостаточности. Показания к применению: – обезболивание перед и во время хирургических операций, отдельно и в комбинации с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат Таламонал) для нейролептанальгезии (метод обезболивания с сохранением сознания при хирургических операциях). Дроперидол потенцирует обезбо- ливающее действие фентанила, а также устраняет у пациента чувство страха, тревоги, напряжения перед оперативным вмешательством, предотвращает возможную рвоту; – выраженный болевой синдром (травмы, инфаркт миокарда и др.); – лечение хронических болей — успешно используется трансдермаль- ная система фентанила (пластыри с фентанилом наносят накожно через каж- дые 72 ч), чему способствует его высокая липофильность. Метадон. Это производное фенилгептиламина. Сходен по эффектам с морфином, но оказывает более продолжительное действие. Фармакокинетика. Назначается внутрь и парентераль- но. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность намного превышает таковую морфина. Метаболизируется в печени, основные его метаболиты выводятся с мочой и желчью. Метадон способен накапливаться в тканях при многократном приеме. После отмены начинает медленно высвобождать- ся из тканей, что поддерживает его низкую концентрацию в плазме крови; очевидно, из-за этого абстинентный синдром относительно легкий, но более продолжительный. Имеет длительный период полувыведения (T = 15–40 ч). 1/2 Фармакодинамика. Механизм действия схожий с морфином. Однако метадон также способен блокировать NMDA-рецепторы и моноаминергиче- ские транспортеры обратного захвата. Эти свойства неопиоидных рецепто- ров объясняют его способность снимать трудно поддающуюся лечению боль (невропатическую, вызванную опухолью боль), особенно когда предыдущее назначение морфина было неудачным. При однократном введении анальгетическая активность и эффектив- ность метадона сходны таковым показателям морфина. Особенность метадона — значительно более медленное развитие при- выкания и физической зависимости, чем при применении морфина. Признаки и симптомы абстиненции после прекращения приема метадона менее выра- жены, хотя и более продолжительны. Все эти свойства делают метадон по- лезным веществом для детоксикации и поддерживающего лечения героино- вых наркоманов с частыми рецидивами. жүктеу/скачать 147.18 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|