Анальгетики нового поколения на основе конденсированных четвертичных имидазолиевых солей



жүктеу 54.66 Kb.
Дата22.06.2016
өлшемі54.66 Kb.

Анальгетики нового поколения на основе конденсированных четвертичных имидазолиевых солей




Иванов А.М.1, Петров К.Г.2, Сидоров М.О.2



1Черниговский педагогический университет,

14027 Украина, Чернигов, ул. Свердлова 53,
e-mail:demch@cn.relc.com


2Институт органической химии НАН Украины,

02094 Украина, Киев, ул. Мурманская 5,
e-mail: iochkiev@ukrpack.net

В настоящее время завершаются предклинические испытания нового высокоэффективного ненаркотического анальгетика Д-57 [1] и отработка промышленной технологии получения действующего вещества на Борщаговском химико-фармацевтическом заводе (г. Киев, Украина).

Экспериментальные данные показали, что соединение Д-57 превосходит по активности препараты сравнения (анальгин, ортофен и кеторолак) на моделях термической и химической ноцицептивной стимуляции. Найденные показатели сравнивали (в динамике) с таковыми для фармакологических аналогов - анальгина, ортофена и кеторолака (табл. 1, 2).
Таблица 1. Сравнительная характеристика активности соединения Д-57, анальгина и ортофена при внутрижелудочном введении

Препарат

Корчи, вызванные уксусной кислотой

Горячая пластинка

Щелчок по хвосту




ЭД50, мМ/кг

Отн. акт.

ЭД50, мМ/кг

Отн. акт.

ЭД50,
мМ/кг

Отн. акт.

Д-57

0.0040

39.2

0.0005

530

0.0698

2.33

Анальгин

0.1567

1.0

0.2650

1.00

0.1624

1.00

Ортофен

0.0154

10.2

0.3015

0.88

0.2308

0.70

Так, на модели корчей, вызванных уксусной кислотой, соединение Д-57 превосходит по активности анальгин в 39.2 раза, ортофен – в 4 раза. В тесте "горячая пластинка" соединение Д-57 превосходит анальгин в 530 раз, ортофен – более чем в 600 раз; в тесте "щелчок по хвосту" – активнее анальгина в 2.3 раза, а ортофена – в 3.3 раза.


Таблица 2. Сравнительная эффективность соединения Д-57 и кеторолака на моделях болей различного генеза

Препарат

Горячая пластина ЭД50, мг/кг

Корчи, вызванные уксусной к-той,
ЭД50, мг/кг

Механическая стимуляция, % изменения
(к исходному) порога болевой чувствительности

Периферическая мононейропатия*,
тест "лапа",
% изменения к исходному через:










Без воспа-ления

На фоне воспале-ния

1 ч

24 ч

Д-57

0.2

1.6

+143.4

+51.9

–31.2

–34.2

Кеторо-лак

Неакти-вен

2.0

+43.4

+45.2

–35.6

–39.5

*Д-57 – 15 мг/кг, кеторолак – 28 мг/кг.
Однако динамика его отлична, что обусловлено особенностями фармакокинетики обоих веществ. При этом по эффективности действия Д-57 оказывается почти в 2 раза сильнее морфина гидрохлорида. Длительность достоверно регистрируемой анальгезии соединения Д-57 – около 24 часов, тогда как у морфина длительность эффекта в данном тесте – 2.5 часа.

С целью исключения возможного участия опиатных рецепторов в анальгезирующем действии изучали способность налоксона (1 мг/кг, в/б) изменять эффективность соединения Д-57. Найдено, что анальгезирующий эффект соединения Д-57 при введении налоксона не изменяется (тест "горячая пластинки"), что свидетельствует о неопиатном механизме его действия.

Соединение Д-57 было получено алкилированием гетероциклических N-арил(алкиларил) аминоамидинов замещенными фенацилбромидами. Ранее [2] было найдено, что взаимодействие как 2-бензиламино-, так и 2-анилинопиридина 1 с -бромкетонами протекает по атому N в цикле с образованием соответствующих 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-a]пиридиниевых солей 2.

Нами показано, что алкилирование замещенных по аминогруппе гетероциклических амидинов ароматическими -бромкетонами может протекать как по атому N в цикле, так и по экзоциклическому атому N в зависимости от степени насыщенности гетероцикла и типа заместителя в аминогруппе. Так, алкилирование ароматического 2-анилино-4-метилтиазола 3 замещенными фенацилбромидами протекает по атому N в цикле с образованием (при последующей циклизации промежуточной соли 4) бромидов 3-метил-6,7-диарилимидазо-[2,1-b]тиазолия 5 [3]. Однако насыщенный 2-анилинотиазолин взаимодействует с -бромкетонами по экзоциклическому атому N с образованием бромидов 5,7-диарил-2,3-дигидродиарил-имидазо[2,1-b]тиазолия [4].


2-Анилино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин 6 также алкилируется замещенными фенацилбромидами по экзоциклическому атому N [5] с образованием (после кипячения соответствующих промежуточных солей 7 в уксусном ангидриде) бромидов 1,3-диарил-6,7-дигидро-5Н-имидазо-[2,1-b][1,3]тиазиния 8. При этом 2-бензиламино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин взаимодействует с -бромкетонами по атому N в цикле с образованием бромидов 1-бензил-2-арил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]тиазиния.

Спектральные характеристики и физико-химические константы двух изомерных соединений различны. Дальнейшее непродолжительное кипячение полученных соединений в уксусном ангидриде приводит к образованию соответствующих


1-(4'-бромбензил)-2(3)-(4'-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пири-диниевых солей.

Таким образом, нами отработаны методы получения конденсированных четвертичных имидазолиевых солей. Строение полученных продуктов установлено на основании данных ПМР и РСА. Одно из синтезированных соединений предложено в качестве высокоэффективного анальгетика.



Литература


  1. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Пылова Т.Н., Химические средства защиты растений, М.: Химия, 1985.

  2. Buchner E., Papendieck A., Liebigs Ann. Chem. 1898 273 701.

  3. Huisgen R., Seidel M., Wallbillig G., et al., Tetrahedron Lett. 1962 17 3.

  4. Huisgen R., Stange H., Sturm H., Wagenhafer H., Angew. Chem. 1961 73 170.

  5. Young B., Lindenbaum S., J. Am. Chem. Soc. 1944 66 810.

  6. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., и др., ЖОрХ 1991 28 (1) 205.

  7. Якимович С.И., Зерова И.В., Зеленин К.Н., в сб. Современные проблемы органической химии, СПб, 1998, вып. 12, с. 206.

  8. Odawara O., Jpn. Patent 1 023 905; Chem. Abstr. 1986 89 135956e.

  9. Елисевич Д.М., Околелова М.С., Казаков А.Л., А. с. СССР 1 467 961,
    Бюлл. изобрет. 1987 (14) 221.

  10. Демченко А.М., Бухтиарова Т.А., Назаренко К.Г., Лозинский М.О., Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г.,
    Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 291.


©dereksiz.org 2016
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет