Чайка владимир кириллович

женщины и отсутствие материнских антител, что имеет место при первичном инфицировании. Существует мнение, что материнские антитела играют защитную роль.

При первичном инфицировании матери на ранних сроках бере­менности возможность аборта увеличивается в 3 раза. Первичная инфекция у матери в сроке 12-14 недель может сопровождаться повреждением органов плода, подобно цитомегаловирусной инфек­ции (микроцефалия и перивентрикулярные кальцификаты, гепа-томегалия с вторичными дистрофическими кальцификатами). У женщин, которые перенесли первичную инфекцию после 20-й не­дели беременности, особенно при наличии первичного герпетичес­кого вульвовагинита, повышается риск преждевременных родов. Трансмиссия через плаценту может произойти на поздней стадии беременности, что объясняет инфицирование новорожденных, рожденных при помощи кесарева сечения. Другим путем внутри-маточной трансмиссии является восходящая инфекция из инфи­цированной шейки матки после преждевременного излития околоплодных вод.

Передача вируса может осуществляться при ассимптомном вы­делении вируса матерью. Только 30% матерей, у которых роди­лись дети с врожденной герпетической инфекцией, к моменту родов имели симптомы герпеса.

По данным американского мультицентрового исследования, врожденная форма ВПГ-инфекции является редкой и составляет только 5% случаев.

Неонатальный герпес

Частота ВПГ-инфекции у новорожденных различна в разных странах. В США она составляет 20-50 на 100 000 родов; в Швеции — 6-10 на 100 000; в Норвегии — 4 на 100 000; в Великобритании — около 1,65 на 100 000 живорожденных. В нашей стране такой ста­тистики нет.ы

В 90% случаев передача вируса происходит во время родов при контакте новорожденного с инфицированным родовым каналом и очень редко — восходящим путем после преждевременного разры­ва плодного пузыря.

Риск трансмиссии ребенку увеличивается при отсутствии мате­ринских антител к соответствующему ВПГ-типу. Защита коррели­рует с присутствием нейтрализирующих антител или других специфических типовых антител к типу инфицирующего вируса, передающегося от матери до родов. Наиболее серьезной ситуацией

для новорожденного является проявление у матери первичной ге-нитальной герпесной инфекции в период нескольких недель до или в течение первых дней после родов (табл. 5.5).

При первичном инфицировании матери накануне родов воз­можность передачи инфекции составляет 30-50%, во время реци­дива эта вероятность — 1-5% .

Первичная оральная инфекция матери может также переда­ваться ребенку во время или после родов. Повторная материнская оральная инфекция не связана с риском для плода или новорож­денного. Отец или члены семьи на острой стадии лабиального герпеса могут передать инфекцию при тесном контакте сероотри-цательной женщине и/или ее незащищенному ребенку, но внеш­ние пути инфицирования составляют около 5%.

ВПГ-2 является основной причиной неонатального герпеса и вызывает серьезные неврологические повреждения у выживших детей. ВПГ-1-инфекция часто характеризуется легким течением заболевания и лучшим прогнозом.

Существуют различные проявления ВПГ-инфекции новорож­денных, описываемые как врожденная форма, диссеминированная форма, локализованные повреждения ЦНС (энцефалит) без висце­рального повреждения или локализированная форма с поврежде­ниями кожи, глаз и/или ротовой полости (табл. 5.6).

Перинатальные герпесвирусные инфекции в 50% случаев проте­кают в диссеминированной форме, в 30% случаев — в первичной неврологической форме (менингоэнцефалит), в 20% — отмечаются поражения кожи и слизистых.

Диссеминированная инфекция. Диссеминированная форма нео­натального герпеса является результатом материнской гениталь-

'Габлица 5.5. Высокий и низкий риск передачи герпетической инфекции

Высокий риск передачи	Низкий риск передачи
Первичная генитальная ВПГ-инфекция	Беременные с анамнестическими данными о рецидиве генитального гер­песа перед беременностью
Отсутствие материнских антител к ВПГ перед беременностью и серопозитивный партнер	Женщины с антителами к ВПГ-2 перед беременностью

143

Таблица 5.6. Дифференциальная диагностика форм неонатального герпеса в зависимости от клинических проявлений, типа инфекции и симптомов у матери*

	Диссеминиро- ванное заболевание	ЦНС (энцефалит или менингит)	Болезнь кожи—глаз—рото­вой полости (КГР)	Врожденное заболевание
У новорожденного
Определение	Внутренние органы ± ЦНС	ЦНС Внутренние органы не повреждены	КГР ЦНС/внутренние органы не повреж­дены	Внутриутробное инфицирование
Возраст при развитии заболевания	4-11 дней	2-6 недель (пик — 14 дней)	7-12 дней	< 2 дней
Симптомы	Похожи на сепсис, желтуха, внутрисо-судистая коагуло-патия, раздражи­тельность, судоро­ги, летаргия	Субфебрилитет, летаргия, плохой аппетит, раздражи­тельность, судороги	Везикулы на коже, глазах или ротовой полости, керато-конъюнктивит	Рубцы, везикулы при рождении, повреждение мозга
Везикулы в начале болезни	80%	50%	90%	Рубцы или везикулы
Смертность при лечении	60%	15%	-	?
Неврологические последствия при лечении	40%	50-60%	5-10%	100% ?

Окончание табл. 5.6

	Диссеминиро- ванное заболевание	ЦНС (энцефалит или менингит)	Болезнь кожи—глаз—рото­вой полости (КГР)	Врожденное заболевание
У матери
Наиболее распространенный тип инфекции	Первичная гени-тальная/оральная или не материн­ский источник	Рецидивирующая генитальная или первичная гени­тальная инфекция одного типа ВПГ/перенесенная инфекция другого типа ВПГ	Рецидивирующая генитальная	Первичная. Описаны случаи рецидивирующей инфекции
Наличие проявлений герпеса в данный момент или в анамнезе	Менее половины	Малохарактерно	Малохарактерно	?
Тип герпес-вируса	ВПГ-1 или ВПГ-2	Наиболее часто ВПГ-2	Наиболее часто ВПГ-2	?

* Мари-Луис Ньюэлл, Джаймс Мак-Интайр. Врожденные и перинатальные инфекции: преду­преждение, диагностика и лечение / Пер. с англ. — СПб.: Издат. дом «Петрополис», 2004. — С.194-195.

— Глава 5

ной или оральной герпетической инфекции, без перенесенной ранее какой-либо герпетической инфекции или при передаче инфекции воздушно-капельным путем (лабиальный герпес членов семьи) новорожденному, не защищенному материнскими антите­лами. Данная форма заболевания обычно развивается через 9-11 дней после родов. При этом поражается множество органов, в том числе головной мозг, печень и кожа. При отсутствии высыпаний на коже ошибочно диагностируется септицемия.

При отсутствии лечения 80% младенцев погибает, а выжившие страдают от тяжелых последствий диссеминированной инфекции. Даже при проведении противовирусной терапии коэффициент смертности составляет 15-20%, а приблизительно у 5% новорож­денных диагностируются различные осложнения.

Локализованное поражение ЦНС. Проявлением ЦНС-формы неонатального герпеса является энцефалит. Легкая ЦНС форма мо­жет проявляться симптомами менингита, часто вызванного ВПГ-1 и имеющего благоприятный прогноз. Локализованные неврологи­ческие симптомы у младенцев появляются через 15-17 дней после рождения; приблизительно у 1/3 из них не обнаруживается ника­ких кожных проявлений. Коэффициент смертности при отсутст­вии лечения составляет 17%, а приблизительно у 60% выживших детей наблюдаются осложнения длительного характера. Вирус может проникнуть в мозг неврогенным путем при ретроградном аксональном распространении через нервные окончания кожи и слизистых оболочек при нарушении их целостности, через глаза или носоглотку.

Локализованное поражение кожи и слизистых оболочек. Ле­тальные случаи при этой клинической картине не описываются, но в 5-10% случаев обнаруживаются неврологические последствия, число которых достигает 30% без назначения лечения. Прогноз для ребенка зависит от раннего обнаружения и начала лечения. Данная форма развивается приблизительно через 10-11 дней после родов. Для этой формы не характерно поражение внутренних орга­нов или мозга. Однако у 24% детей обнаруживается ВПГ-ДНК в спинномозговой жидкости, что указывает на потенциальный риск инфицирования мозга.

Диагностика у беременной

Диагноз герпетической инфекции, в т. ч. генитального герпеса, ставится на основании характерной клинической картины, даже без микробиологического выделения вируса. При этом важна диф-

ференциальная диагностика с такими инфекционными заболева­ниями как сифилис, шанкроид (мягкий шанкр), лимфогранулема венерическая, донованоз, чесотка, вирус-Zostera, а также с неинфек­ционными заболеваниями (травма, заболевание Бехцета, аллергиче­ские реакции). Когда типичные проявления инфекции минималь­ны и нетипичны или встречаются в других локализациях, для установления диагноза генитального герпеса необходимо прово­дить лабораторную диагностику. Вирус может быть обнаружен в жидкости везикул, спинномозговой жидкости, в соскобах и тонких срезах инфицированных тканей. Достоверным методом лаборатор­ной диагностики инфекции является культуральное выделение вируса. Однако для этого нужны специализированные микробио­логические лаборатории.

Разработаны более быстрые тесты по обнаружению ВПГ. Пря­мым доказательством активной репликации вируса является обна­ружение антигенов ВПГ в биологических жидкостях или в клетках. Для этого используются серологические методы: РСК, реакция нейтрализации, РПГА, РИА, ИФА. Для выявления антигенов ВПГ широкое применение нашел метод иммунофлюоресцентной микро­скопии (РИФ).

Наиболее простыми и доступными для диагностики герпетичес­кой инфекции являются цитоморфологические методы, которые позволяют выявить индуцированные вирусом морфологические изменения в клетках и тканях пораженных органов. Новым мето­дом быстрой диагностики генитального герпеса является ПЦР, ко­торая является высокочувствительной и специфичной.

Следует отметить, что в начале первичного эпизода вирус герпе­са выделяется из язвы в 80% случаев, и в 25% — при рецидивиру­ющей инфекции.

Тип инфекции может быть установлен путем определения спе­цифических антител класса IgG.

Для выявления специфических антител используют классиче­ские серологические методы, а также ИФА, чувствительность которого на 2—4 порядка выше по сравнению с классическими се­рологическими методами.

При обнаружении IgG типа ВПГ-2 можно говорить о наличии генитальной инфекции. О первичной или рецидивирующей инфек­ции можно судить по сероконверсии антител. Если в острую фазу титр антител не определяется или незначителен, необходимо по­вторить исследование через 10-14 дней. В этом случае появление или увеличение титра антител IgG в 2, 4 раза и более позволяет сде­лать вывод о первичной инфекции. Не рекомендуется для диагнос-

147

Глава 5

тики первичной инфекции определять IgM-антитела, поскольку возможны перекрестные реакции с антителами гетерологичных вирусов.

О рецидивирующей инфекции можно говорить при увеличении титра антител IgG в 2-4 раза и более или появлении IgM-антител.

Диагностика у новорожденного

Ранняя диагностика является решающим фактором. Верифика­ция диагноза герпеса не затруднена при появлении везикул или язв при подтверждении культурой вируса и по возможности быст­рыми диагностическими тестами. Материал должен быть взят из разных мест в течение 12-24 часов с момента родов для определе­ния вирусной культуры. Обнаружение ВПГ-ДНК в спинномозго­вой жидкости и крови при помощи высокочувствительного и точного ПЦР-теста возможно в большинстве, но не во всех случаях. Всегда желательно провести культивирование вируса из носоглот­ки и конъюнктивы.

Анамнез герпетической инфекции матери и отца может помочь диагностике, но его отсутствие не опровергает диагноз. Фактичес­ки в большинстве случаев (60-70%) женщины не знают о перене­сенной ранее инфекции.

При энцефалите у новорожденного наблюдаются патологичес­кие изменения ЭЭГ с проявлением периодических латеральных эпилептиформных признаков в течение 2-3 дней после появления первых симптомов, а при исследовании при помощи компьютерной томографии они видны после 2-3 дней. Серологические исследова­ния одновременно у матери и ребенка на наличие специфических типовых антител часто игнорируются. Повышенный уровень ан­тител в организме матери по сравнению с ребенком является при­знаком активации герпеса в период родов, что позволяет врачу заподозрить герпесную инфекцию. Исследование же только сыво­ротки новорожденных на антитела к ВПГ — неинформативно, поскольку, возможно, это могут быть материнские антитела, про­шедшие через плаценту. В этом случае диагностическую ценность приобретает определение специфических IgM-антител в сыворотке новорожденного.

Антивирусная терапия при первичном генитальном герпесе в I—II триместрах беременности показана только женщинам с выра-

148

Глава 5 —

женными симптомами и в случаях, когда риск инфицирования плода высок. В случаях, когда риск инфицирования плода незна­чительный, применение антивирусных химиопрепаратов должно быть ограничено. В качестве антивирусной терапии используют та­кие препараты, как ацикловир, валацикловир, фамцикловир (и в/в пенцикловир), которые влияют на репликацию вируса, но не влияют на латентный вирус. При более легком течении рекоменду­ется пероральный прием препарата в дозе 200 мг 5 раз в день или 400 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней. При наличии серьезных системных осложнений наиболее оптимальным является внутри­венное введение ацикловира — 10 мг/кг 3 раза в день. Антивирусная терапия может быть проведена у беременных, которые инфицирова­лись генитальным герпесом, на 30-34-й неделе беременности с целью подавления выраженных симптомов; при возникновении генитального герпеса после 34-й недели беременности с целью уменьшения вирусемии и снижения риска передачи вируса ребенку оправдано назначение ацикловира в дозе 400 мг 4 раза в день.

В настоящее время супрессивное лечение рецидивирующей ВПГ-инфекции антивирусными препаратами не рекомендуется в связи с низким риском передачи вируса ребенку, но может быть на­значено при установленном повышенном риске выделения вируса: ацикловир в дозе 200 мг 4 раза в день или 400 мг 3 раза в день за 10 дней до предполагаемого срока родов. Существуют данные, согласно которым при назначении ацикловира во время беремен­ности не обнаружены побочные воздействия на плод и ребенка. Од­нако тератогенность и побочные эффекты в дальнейшем не могут быть исключены.

Лечение новорожденных

Новорожденные от матерей с первичным генитальным герпесом, возникшем на ранних сроках беременности, или с рецидивом нака­нуне родов входят в группу риска по развитию неонатального герпе­са. Новорожденный, мать которого инфицировалась генитальным герпесом на 30-34-й неделе беременности, имеет наибольший риск инфицироваться. Времени для выработки достаточного количества антител от момента инфицирования до родов недостаточно: ребенок не получает материнские антитела, без которых он более подвер­жен заболеванию, чем ребенок, родившийся от женщины, имев­шей первичный генитальный герпес до или в начале беременности. Мнения педиатров о ведении новорожденного, у которого имеется высокий риск развития неонатального герпеса, разделились. Одни

начинают антивирусную терапию при положительных результа­тах анализа на ВПГ и симптомах неонатального герпеса у ребенка. Другие при высоком риске заболевания рекомендуют начинать те­рапию сразу, не дожидаясь результатов обследования.

Новорожденным с подтвержденной герпетической инфекцией или при явном подозрении на герпес назначается лечение ациклови-ром в дозе 10 мг/кг 3 раза в день в течение 14-21 дней внутривенно, независимо от симптомов или формы заболевания, с предваритель­ным исследованием функции почек и печени. По данным одного исследования, при продолжительном пероральном лечении ацик-ловиром в дозе 300 мг 2-3 раза в день у 46% детей наблюдалась транзиторная нейтропения, и у 19% детей при внутривенном на­значении препарата в больших дозах. Так как прогноз у детей с инфицированием ЦНС неблагоприятен, при этих формах неона­тального герпеса рекомендуется назначение больших доз ацикло-вира (20 мг/кг 3 раза в день), что улучшает исход.

Эффективность терапии может быть повышена путем сочетанно-го применения ацикловира и специфического иммуноглобулина.

Исход воздействия герпетической инфекции на организм матери, плода и ребенка в значительной степени определяется про­филактическими и лечебными мероприятиями, акушерской так­тикой. Современные профилактические мероприятия включают в себя следующее. При первом посещении беременной выясняются данные о наличии герпетической инфекции в анамнезе у женщины и данные серологических исследований на ВПГ (наличие антител IgG). Если беременная «серонегативна», т. е. отсутствуют антитела как к ВПГ-1, так и к ВПГ-2, то при первом визите к врачу после на­ступления беременности ее партнеру желательно также провести серологические тесты на наличие антител. Если у партнера выяв­ляются антитела и в анамнезе прослеживаются эпизоды гениталь-ного герпеса, пару предупреждают о риске заражения во время беременности и дают рекомендации по «мерам безопасного секса во время беременности».

Если беременная имеет антитела IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 и не имеет эпизодов генитального герпеса, то плоду вирус не угрожает.

С началом родов у пациенток с рецидивирующей формой гени-тальной инфекции проводится тщательное обследование наружных половых органов для обнаружения герпетических проявлений. При получении клинико-лабораторных данных, свидетельствующих об

— Глава 5

отсутствии у беременной накануне родов герпетических пораже­ний гениталий и выделения вируса, родоразрешение возможно через естественные родовые пути с максимально длительным со­хранением плодного пузыря.

Если у беременной накануне родов обнаружены признаки све­жей герпетической инфекции, риск инфицирования плода очень высок и целесообразно проведение кесарева сечения. В случае, если при первичном генитальном герпесе с момента излития око­лоплодных вод прошло более 4-6 часов, профилактическая цен­ность кесарева сечения существенно снижается.

Новорожденному сразу же после рождения с профилактической целью необходимо ввести внутримышечно иммуноглобулин с высоким титром вирусоспецифических антител, которому предше­ствует вирусологическое обследование. При выявлении герпетиче­ской инфекции проводится специфическая антивирусная терапия.

Женщины с активными генитальными или оральными ВПГ-проявлениями изолируются только в случаях острого заболевания, разрешаются кормление грудью и уход за ребенком с соблюдением гигиены рук. Ребенок, подвергшийся контакту, наблюдается в те­чение 4-6 недель. Лечение должно быть назначено незамедлитель­но при появлении клинических или неврологических признаков инфекции.

На данный момент не существует данных значимости профи­лактического назначения ацикловира детям, подвергшимся кон­такту. Однако антивирусное лечение может быть назначено младенцам, матери которых имели первичную генитальную герпе­тическую инфекцию в родах или в последние недели беременности.

Выводы

1. 
   Во всех странах мира наблюдается рост числа заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса.
   
2. 
   Вирус простого герпеса передается от инфицированного чело­века к человеку в результате непосредственного контакта с гени­тальными или оральными выделениями инфицированного.
   
3. 
   После попадания в организм вирус может находиться в ла­тентной форме, а может активизироваться и вызывать рецидиви­рующее течение.
   
4. 
   Первичная генитальная инфекция может протекать бессимп­томно.
   
5. 
   Типичным клиническим проявлением генитальной герпети­ческой инфекции являются герпетические пузырьки, которые со-
   

провождаются болевыми ощущениями, дизурией, обильными вы­делениями и локальной лимфоаденопатией.

6. 
   Клинически проявившийся эпизод герпеса может быть насто­ящей первичной инфекцией или, в большинстве случаев, рециди­вирующей инфекцией.
   
7. 
   Во время беременности большинство случаев первичной гени-тальной инфекции не сопровождается симптомами или признаками, характерными для герпеса, однако возможны и тяжело протекаю­щие, диссеминированные ВПГ-инфекции с поражением ЦНС, пе­чени, легких и других органов.
   
8. 
   Плацента является эффективным барьером и предотвращает внутриутробное инфицирование плода, поэтому врожденные ин­фекции являются редкими (5%).
   
9. 
   В 90% случаев передача вируса происходит во время родов при контакте новорожденного с инфицированным родовым кана­лом и очень редко — восходящим путем после преждевременного разрыва плодного пузыря.
   

11. 
    ВПГ-2 является основной причиной неонатального герпеса и вызывает серьезные неврологические повреждения у выживших детей. ВПГ-1-инфекция характеризуется легким течением заболе­вания и лучшим прогнозом.
    
12. 
    Перинатальные герпес-вирусные инфекции в 50% случаев протекают в диссеминированной форме; в неврологической форме (менингоэнцефалит) — в 30%; в виде поражения кожи и слизис­тых — в 20%.
    
13. 
    Достоверным методом лабораторной диагностики герпети­ческой инфекции является выделение вируса или его антигенов, однако следует отметить, что в начале первичного эпизода герпеса вирус выделяется из язвы в 80% случаев, и в 25% — при рецидиве инфекции.