Efficacy and safety of short-term genistein intervention in patients with localized prostate cancer prior to radical prostatectomy: a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 clinical tria

Efficacy and safety of short-term genistein intervention in patients with localized prostate cancer prior to radical prostatectomy: a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 clinical trial.

Lazarevic B¹, Boezelijn G, Diep LM, Kvernrod K, Ogren O, Ramberg H, Moen A, Wessel N, Berg RE, Egge-Jacobsen W, Hammarstrom C, Svindland A, Kucuk O, Saatcioglu F, Taskèn KA, Karlsen SJ.

We conducted a placebo-controlled, block-randomized double-blind Phase 2 study to examine the effect of 30 mg synthetic genistein daily on serum and tissue biomarkers in patients with localized prostate cancer (CaP). Fifty-four study subjects were recruited and randomized to treatment with genistein (n = 23) or placebo (n = 24) for 3 to 6 wk prior to prostatectomy. Seven study subjects were noncompliant to the study protocol. Adverse events were few and mild. Serum prostate specific antigen (PSA) decreased by 7.8% in the genistein arm and increased by 4.4% in the placebo arm (P = 0.051). The PSA level was reduced in tumor tissue compared to normal tissue in the placebo arm. In the genistein arm, the PSA level in tumor and normal tissue was comparable. Total cholesterol was significantly lower in the genistein arm (P = 0.013). There were no significant effects on thyroid or sex hormones. Plasma concentrations of total genistein were on average 100-fold higher in the genistein arm after treatment (P < 0.001). Genistein at a dose that can be easily obtained from a diet rich in soy reduced the level of serum PSA in patients with localized CaP, without any effects on hormones. It was well tolerated and had a beneficial effect on blood cholesterol.

Эффективность и безопасность краткосрочные генистеин вмешательства у пациентов с локализованным раком предстательной железы до радикальной простатэктомии: рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое 2 Фазы клинических испытаний.
Мы провели плацебо-контролируемое, блок-рандомизированное двойное слепое исследование, Фаза 2 для изучения воздействия 30 мг синтетического генистеин ежедневно в сыворотке крови и тканей биомаркеров у пациентов с локализованным раком предстательной железы (CaP). Пятьдесят четыре объектов исследования были завербованы и рандомизированных лечения с генистеин (n = 23) или плацебо (n = 24) в течение 3-6 нед до простатэктомии. Семь объектов исследования были несовместимые с протоколом клинического исследования. Нежелательные явления были малочисленны и слабо выражены. Сыворотке крови простатический специфический антиген (ПСА) снизились на 7.8% в генистеин руку и увеличился на 4,4% в плацебо-arm (P = 0,05 до 1). Уровень ПСА в крови был снижен в ткани опухоли по сравнению с нормальной ткани в плацебо руку. В генистеин руку, уровень ПСА в опухолевые и нормальные ткани была сопоставимой. Общий холестерин был значительно ниже в генистеин arm (P = 0,013). Не было никаких существенных последствий заболеваний щитовидной железы или половых гормонов. Плазменные концентрации общего генистеин были в среднем в 100 раз выше в генистеин руку после лечения (Р < 0,001). Генистеин в дозе, которые могут быть легко получены от диеты, богатой сои снизился уровень ПСА в сыворотке крови больных с локализованными Шапки, без каких-либо воздействие на гормоны. Это было хорошо переносится и оказало благотворное влияние на уровень холестерина в крови.
Nutr Cancer. 2010;62(8):1036-43. doi: 10.1080/01635581.2010.492085.

Effects of a high dose, aglycone-rich soy extract on prostate-specific antigen and serum isoflavone concentrations in men with localized prostate cancer.

deVere White RW¹, Tsodikov A, Stapp EC, Soares SE, Fujii H, Hackman RM.

The efficacy and safety of consuming high-dose isoflavone supplements for prostate cancer is not clear. A double-blind, placebo controlled, randomized trial was conducted in 53 men with prostate cancer enrolled in an active surveillance program. The treatment group consumed a supplement containing 450 mg genistein, 300 mg daidzein, and other isoflavones daily for 6 mo. Prostate-specific antigen (PSA) was measured in both groups at baseline, 3 mo, and 6 mo, and serum concentrations of genistein, daidzein, and equol were assessed at baseline and 6 mo in the treatment group. Following the completion of the 6-mo double-blind study, men were enrolled in a 6-mo open label trial with the same isoflavone-rich supplement, and PSA was measured at 3 and 6 mo. PSA concentrations did not change in either group after 6 mo or after 12 mo when the open-label study was included. The 6 mo serum concentrations of genistein and daidzein (39.85 and 45.59 μmol/l, respectively) were significantly greater than baseline values and substantially higher than levels previously reported in other studies. Equol levels did not change. Although high amounts of aglycone isoflavones may result in significantly elevated serum concentrations of genistein and daidzein, these dietary supplements alone did not lower PSA levels in men with low-volume prostate cancer.

Влияние большой дозы, агликон богатых экстракт сои на простат-специфического антигена и сыворотки изофлавон концентрации в мужчин с локализованным раком предстательной железы.
Эффективность и безопасность потребления высоких доз изофлавон добавки для лечения рака предстательной железы, не ясно. Двойное-слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование было проведено в 53 мужчин с раком простаты, обучающихся в активную программу наблюдения. Лечение группы потребляли добавка, содержащая 450 мг генистеин, 300 мг daidzein, и другие изофлавоны ежедневно в течение 6 мес. Простат-специфический антиген (PSA) была измерена в обеих групп на базовый, 3 mo, и 6 мес, а в сыворотке крови генистеин, daidzein, и equol оценивались исходно и 6 мес лечения в группе. После завершения 6-mo двойное слепое исследование, мужчины были зачислены в 6-mo открытого судебного разбирательства с тем же изофлавон-богатые приложение, и PSA была измерена на 3 и 6 мес. PSA концентрации не изменилась ни в одной группе, после 6 мес. и 12 мес после, когда Открытое исследование был включен. 6 mo концентрации в сыворотке крови генистеин и daidzein (39.85 и 45.59 мкмоль/л, соответственно) были значительно больше, чем базовые значения и существенно выше, чем уровни сообщалось ранее в других исследованиях. Equol уровни не изменились. Хотя большое количество агликон изофлавоны могут привести к значительно повышенные концентрации в сыворотке крови генистеин и daidzein, эти пищевые добавки сами по себе не снижают уровень ПСА у мужчин с низким объемом предстательной железы.
Cancer Lett. 2008 Oct 8;269(2):226-42. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.052. Epub 2008 May 19.

Multi-targeted therapy of cancer by genistein.

Banerjee S¹, Li Y, Wang Z, Sarkar FH.

Soy isoflavones have been identified as dietary components having an important role in reducing the incidence of breast and prostate cancers in Asian countries. Genistein, the predominant isoflavone found in soy products, has been shown to inhibit the carcinogenesis in animal models. There is a growing body of experimental evidence showing that the inhibition of human cancer cell growth by genistein is mediated via the modulation of genes that are related to the control of cell cycle and apoptosis. It has been shown that genistein inhibits the activation of NF-kappaB and Akt signaling pathways, both of which are known to maintain a homeostatic balance between cell survival and apoptosis. Moreover, genistein antagonizes estrogen- and androgen-mediated signaling pathways in the processes of carcinogenesis. Furthermore, genistein has been found to have antioxidant properties, and shown to be a potent inhibitor of angiogenesis and metastasis. Taken together, both in vivo and in vitro studies have clearly shown that genistein, one of the major soy isoflavones is a promising agent for cancer chemoprevention and further suggest that it could be an adjunct to cancer therapy by virtue of its effects on reversing radioresistance and chemoresistance. In this review, we attempt to provide evidence for these preventive and therapeutic effects of genistein in a succinct manner highlighting comprehensive state-of-the-art knowledge regarding its multi-targeted biological and molecular effects in cancer cells.

Multi-таргетная терапия рака генистеин.
Изофлавоны сои были определены в качестве биологически активных компонентов, имеющих важную роль в снижении заболеваемости молочной железы в странах Азии. Генистеин, преобладающим изофлавон нашел в соевых продуктах, было показано, подавляют канцерогенеза в животных моделях. Растет объем экспериментальных доказательств того, что ингибирование человеческий рост раковых клеток по генистеин, опосредуется через модуляции генов, которые связаны с контроля клеточного цикла и апоптоза. Показано, что генистеин ингибирует активацию NF-kappaB и Akt сигнальных путей, которые, как известно, сохраняют гомеостатического баланса между клеточным выживания и апоптоз. Кроме того, генистеин противодействует эстрогенов и андрогенов-опосредованной сигнальных путей в процессах канцерогенеза. Кроме того, генистеин, как оказалось, обладает антиоксидантными свойствами, и показано, является мощным ингибитором ангиогенез и метастазирование. Взятые вместе, оба эти in vivo и in vitro исследования однозначно доказали, что генистеин, одним из основных изофлавоны сои является перспективным агентом для химиопрофилактики рака и предполагают, что это может быть дополнением к терапии рака, в силу ее воздействия на реверсивный радиорезистентности и хемостойкость. В этом обзоре мы попытаемся представить доказательства этих профилактическое и лечебное воздействие генистеина в краткой манере, подчеркивая комплексный state-of-the-art знаний о его многоцелевой биологических и молекулярно эффекты в раковых клетках.
Clin Cancer Res. 2007 Oct 15;13(20):6204-16.

Combination treatment of prostate cancer cell lines with bioactive soy isoflavones and perifosine causes increased growth arrest and/or apoptosis.

Vinall RL¹, Hwa K, Ghosh P, Pan CX, Lara PN Jr, de Vere White RW.

To determine whether targeting the androgen receptor (AR) and Akt pathways using a combination of genistein combined polysaccharide (GCP) and perifosine is more effective at inducing growth arrest/apoptosis in prostate cancer cells compared with treatment with GCP or perifosine as single agents.

EXPERIMENTAL DESIGN:

The effect of GCP and perifosine treatment was assessed in five prostate cancer cell lines: LNCaP (androgen sensitive), LNCaP-R273H, C4-2, Cds1, and PC3 (androgen insensitive). A clonogenic assay assessed the long-term effects on cell growth and survival. Flow cytometry and Western blot analysis of poly(ADP)ribose polymerase cleavage were used to assess short-term effects. Preliminary studies to investigate mechanism of action included Western blot for P-Akt, Akt, P-p70S6K, p70S6K, p53, and p21; prostate-specific antigen analysis; and the use of myristoylated Akt and AR-specific small interfering RNA.

RESULTS:

Combination treatment with GCP and perifosine caused a decrease in clonogenic potential in all cell lines. In short-term assays, growth arrest was observed in the majority of cell lines, as well as increased inhibition of Akt activity and induction of p21 expression. Increased apoptosis was only observed in LNCaP. Knockdown of AR caused a further increase in apoptosis.

CONCLUSION:

Combination treatment with GCP and perifosine targets the Akt pathway in the majority of the prostate cancer cell lines and causes increased inhibition of cell growth and clonogenicity. In LNCaP, combination treatment targets both the Akt and AR pathways and causes increased apoptosis. These data warrant clinical validation in prostate cancer patients.

Комбинированное лечение рака предстательной железы клеточных линий с биоактивным изофлавоны сои и perifosine приводит к увеличению роста арест и/или апоптоз.
Чтобы определить, является ли таргетинг рецепторов андрогенов (AR) и Akt путям, используя сочетание генистеин в сочетании полисахарид (GCP) и perifosine более эффективен на поощрение роста арест/апоптоз клеток рака предстательной железы по сравнению с лечением GCP или perifosine как единого агентов.
ОПЫТНО-КОНСТРУКТОРСКОЕ:Эффект GCP и perifosine лечения оценивалась в пять клеточных линий рака предстательной железы: LNCaP (андрогенов чувствительной), LNCaP-R273H, C4-2, Cds1, и PC3 (андрогенов к регистру). В клоногенетическое исследование оценку долгосрочных последствий для клеточного роста и выживания. Проточной цитометрии и Вестерн-блот-анализ поли(АДФ)рибоза-полимеразы декольте были использованы для оценки краткосрочных эффектов. Предварительные исследования для изучения механизма действия включены Western blot для P-Akt, Akt, P-p70S6K, p70S6K, р53, и Р21; простат-специфического антигена анализа; и использование myristoylated Akt и АР-конкретных малых интерферирующих РНК.
РЕЗУЛЬТАТЫ:Комбинированное лечение с GCP и perifosine вызвано уменьшением клоногенным потенциал во всех клеточных линиях. В краткосрочной анализов, роста арест наблюдалось в большинстве клеточных линий, а также расширение зрачков Akt деятельности и индукции p21 выражение. Увеличение апоптоза наблюдается только в LNCaP. Нокдаун АР вызвало дальнейшее увеличение апоптоза.
ВЫВОД:Комбинированное лечение с GCP и perifosine цели Akt путь в большинство клеточных линий рака предстательной железы и приводит к увеличению угнетение клеточного роста и clonogenicity. В LNCaP, комбинированное лечение предназначено для обоих Akt и АР путей и приводит к увеличению апоптоза. Эти данные ордера клинической проверки на рак предстательной железы.
Adv Exp Med Biol. 2004;546:121-65.

Anticancer therapeutic potential of soy isoflavone, genistein.

Ravindranath MH¹, Muthugounder S, Presser N, Viswanathan S.

Genistein (4'5, 7-trihydroxyisoflavone) occurs as a glycoside (genistin) in the plant family Leguminosae, which includes the soybean (Glycine max). A significant correlation between the serum/plasma level of genistein and the incidence of gender-based cancers in Asian, European and American populations suggests that genistein may reduce the risk of tumor formation. Other evidence includes the mechanism of action of genistein in normal and cancer cells. Genistein inhibits protein tyrosine kinase (PTK), which is involved in phosphorylation of tyrosyl residues of membrane-bound receptors leading to signal transduction, and it inhibits topoisomerase II, which participates in DNA replication, transcription and repair. By blocking the activities of PTK, topoisomerase II and matrix metalloprotein (MMP9) and by down-regulating the expression of about 11 genes, including that of vascular endothelial growth factor (VEGF), genistein can arrest cell growth and proliferation, cell cycle at G2/M, invasion and angiogenesis. Furthermore, genistein can alter the expression of gangliosides and other carbohydrate antigens to facilitate their immune recognition. Genistein acts synergistically with drugs such as tamoxifen, cisplatin, 1,3-bis 2-chloroethyl-1-nitrosourea (BCNU), dexamethasone, daunorubicin and tiazofurin, and with bioflavonoid food supplements such as quercetin, green-tea catechins and black-tea thearubigins. Genistein can augment the efficacy of radiation for breast and prostate carcinomas. Because it increases melanin production and tyrosinase activity, genistein can protect melanocytes of the skin of Caucasians from UV-B radiation-induced melanoma. Genistein-induced antigenic alteration has the potential for improving active specific immunotherapy of melanoma and carcinomas. When conjugated to B43 monoclonal antibody, genistein becomes a tool for passive immunotherapy to target B-lineage leukemias that overexpress the target antigen CD19. Genistein is also conjugated to recombinant EGF to target cancers overexpressing the EGF receptor. Although genistein has many potentially therapeutic actions against cancer, its biphasic bioactivity (inhibitory at high concentrations and activating at low concentrations) requires caution in determining therapeutic doses of genistein alone or in combination with chemotherapy, radiation therapy, and/or immunotherapies. Of the more than 4500 genistein studies in peer-reviewed primary publications, almost one fifth pertain to its antitumor capabilities and more than 400 describe its mechanism of action in normal and malignant human and animal cells, animal models, in vitro experiments, or phase I/II clinical trials. Several biotechnological firms in Japan, Australia and in the United States (e.g., Nutrilite) manufacture genistein as a natural supplement under quality controlled and assured conditions.

Противораковых терапевтический потенциал соевый изофлавон, генистеин.
Генистеин (4'5, 7-trihydroxyisoflavone) возникает как гликозид (genistin) в растение семейства Fabaceae, которая включает в себя сои (Glycine max). Значительная корреляция между сыворотка/плазма уровня генистеин и уровня гендерного рака в азиатских, европейских и американских групп населения показывает, что генистеин может снизить риск образования опухолей. Других доказательств включает в себя механизм действия генистеин в нормальных и раковых клеток. Генистеин подавляет белок тирозин киназы (ПТК), которая участвует в фосфорилировании тирозил остатков с мембраной рецепторы, ведущих к сигнальной трансдукции, и это тормозит топоизомеразы II, который участвует в репликации ДНК, транскрипция и ремонт. Блокируя деятельность ПТК, топоизомеразы II и матрицы metalloprotein (MMP9) и вниз, регулирующих экспрессию около 11 генов, в том числе и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), генистеин может арестовать роста и пролиферации клеток, клеточный цикл в G2/M, вторжения и ангиогенез. Кроме того, генистеин может изменить выражение ганглиозиды и другие углеводные антигены, чтобы облегчить их иммунного распознавания. Генистеин действует синергически с препаратами, такими как тамоксифен, цисплатин, 1,3-бис-2-хлорэтил-1-nitrosourea (BCNU), дексаметазон, даунорубицин и tiazofurin, и с биофлавоноидов пищевые добавки, такие как кверцетин, зеленый-катехины чая и черного чая теарубигины. Генистеин может увеличить эффективность излучения для молочной и предстательной карциномой. Потому что он увеличивает выработку меланина и активность тирозиназы, генистеин может защитить меланоцитов кожи кавказцев от UV-B излучения, вызванной меланомы. Генистеин-индуцированной антигенные изменения.) имеет потенциал для улучшения активная специфическая иммунотерапия меланомы и рака. Когда сопряженные к B43 моноклональные антитела, генистеин становится инструментом для пассивной иммунотерапии для целевой B-lineage лейкозы, что инкубация целевой антиген CD19. Генистеин также сопряженная с рекомбинантной EGF к цели рак overexpressing в рецептора ЭФР. Хотя генистеин имеет много потенциально терапевтического действия против рака, его двухфазные биоактивность (при высокой ингибирующей концентрации и активация в низких концентрациях) требует осторожности при определении терапевтических дозах генистеин монотерапии или в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией и/или иммунотерапию. Из более чем 4500 генистеин исследований в рецензируемых первичных публикаций, почти одна пятая отнесенным к его противоопухолевой возможностей и более 400 описать механизм его действия в нормальных и злокачественных клетках человека и животных, животных моделях, в экспериментах in vitro, или фазы I/II клинических испытаний. Несколько биотехнологических компаний в Японии, Австралии и в Соединенных Штатах Америки (напр., Nutrilite) производство генистеин, как естественное приложение под контроль качества и заверил условиях.

Автор-составитель Лыжин А.А.

Центр Фунготерапии

г.Челябинск, ул.Блюхера, 51

тел.: (351) 225-17-05, 230-31-49

www.фунго.рф

Февраль, 2014

Крапива двудомная (3)

Цинк (28)

Эпигаллокатехин (42)

Кверцетин (93)

Лекарственные грибы (113)

Генистеин (165)