Цинк Zinc Эпигаллокатехин egcg
Green tea polyphenols for prostate cancer chemoprevention: a translational perspective
жүктеу/скачать 1.81 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Preclinical evidence of green tea constituents for prostate cancer chemoprevention
- EGCG induces Apoptosis and Cell Cycle arrest
- EGCG acts as a sensitizing agent in LNCaP cells that are resistant to TRAIL induced apoptosis
- EGCG targets inflammatory pathways (NF-κB and COX-2)
- EGCG targets MAP kinases (P38/JNK/ERK), PI3K-Akt, and PKC
- EGCG targets the insulin-like growth factor axis
- EGCG targets the androgen receptor and decreases PSA
- EGCG targets detoxification enzymes
- Green Tea Catechins inhibit the DNA replication protein MCM7 in PCa
Green tea polyphenols for prostate cancer chemoprevention: a translational perspective.Johnson JJ1, Bailey HH, Mukhtar H. Every year nearly 200,000 men in the United States are diagnosed with prostate cancer (PCa), and another 29,000 men succumb to the disease. Within certain regions of the world population based studies have identified a possible role for green tea in the prevention of certain cancers, especially PCa. One constituent in particular, epigallocatechin-3-gallate also known as EGCG has been shown in cell culture models to decrease cell viability and promote apoptosis in multiple cancer cell lines including PCa with no effect on non-cancerous cell lines. In addition, animal models have consistently shown that standardized green tea polyphenols when administered in drinking water delay the development and progression of PCa. Altogether, three clinical trials have been performed in PCa patients and suggest that green tea may have a distinct role as a chemopreventive agent. This review will present the available data for standardized green tea polyphenols in regard to PCa chemoprevention that will include epidemiological, mechanism based studies, safety, pharmacokinetics, and applicable clinical trials. The data that has been collected so far suggests that green tea may be a promising agent for PCa chemoprevention and further clinical trials of participants at risk of PCa or early stage PCa are warranted. Полифенолы зеленого чая для химиопрофилактики рака предстательной железы: поступательное точки зрения. Каждый год около 200000 мужчин в Соединенных Штатах с диагнозом рак предстательной железы (СПС), и еще 29,000 мужчины страдают от этого заболевания. В некоторых регионах мира популяционных исследованиях определили возможной роли зеленого чая в профилактике некоторых видов рака, особенно СПС. Один учредительных в частности, эпигаллокатехин-3-галлат, также известный как EGCG, как было показано в клеточных моделей снизить жизнеспособность клеток и апоптозу в нескольких клеточных линий рака, в том числе с СПС никакого эффекта на не-раковых клеток линии. Кроме того, модели животных показали, что стандартизированные полифенолы зеленого чая, когда его вводили в питьевой воде, задержки развития и прогрессирования СПС. В целом, три клинические испытания были проведены в СПС пациентов и показывают, что зеленый чай может иметь важную роль как химические агента. В данном обзоре будут представлены лучшие данных для стандартизированной полифенолы зеленого чая в отношении СПС химиопрофилактики, что будет включать в себя эпидемиологических, механизм, основанный исследований, безопасности, фармакокинетики и действующим клинических испытаний. Данные, собранные до настоящего времени, свидетельствует, что зеленый чай может быть перспективным агентом для СПС химиопрофилактики и дальнейших клинических испытаний участники риск СПС или ранней стадии СПС являются оправданными. Preclinical evidence of green tea constituents for prostate cancer chemopreventionДоклинические доказательств зеленого чая трехсторонним участникам для химиопрофилактики рака предстательной железы EGCG induces Apoptosis and Cell Cycle arrestEGCG is the most abundant and most studied catechin and has significant growth inhibitory properties in prostate cancer cells with an observed IC50 from 40 μM to 80 μM. This inhibition is dependent on the length of exposure (i.e. 24 to 72 hours) as well as the cell line that was used (i.e. LNCap, DU-145, CWR22Rv1, and PC3) (Ahmad et al., 1997; Kweon et al., 2006; Ravindranath et al., 2006). More importantly when a primary cell line such as normal epithelial cells are treated with EGCG there is no observable toxicity at doses that are used for cancer inhibition studies (Ahmad et al., 1997; Albrecht et al., 2008). A collection of reviews have commented on the possible mechanistic effects of EGCG in multiple cell lines and have primarily noted a similar collection of effects in regard to growth inhibition and cell cycle arrest (Adhami et al., 2004; Sarkar and Li, 2004; Khan et al., 2006). The mitochondria is the central regulator of the intrinsic pathway of apoptosis and that is accompanied by the release of procaspases, cytochrome c, apoptotic protease-activating factor 1 (Apaf-1), endonuclease G and apoptosis-inducing factor (Green, 2000). In LNCap and DU145 prostate cancer cells EGCG was found to promote apoptosis as evidenced by DNA fragmentation at 40 μg/ml (i.e. 87 μM) and 80 μg/ml (175 μM) (Gupta et al., 2000). Confocal microscopy as well as flow cytometric analysis found a linear dose relationship of EGCG treatment (22 μM, 44 μM, 87 μM, and 174 μM) in the androgen insensitive DU145 cells Using both LNCaP and DU145 cells a linear dose relationship between EGCG and apoptosis was observed by confocal microscopy and flow cytometry where apoptosis was found to be 9–53% and 14–58% respectively. A dose dependent cleavage of pro-caspase-3, -8, -9 was observed at 40 and 80 μM after 24 hours (Hastak et al., 2003). EGCG also had an effect on the transcription factors p53 and NF-κB that led to a change in the ratio of Bax/Bcl-2 in a manner that favors apoptosis. Other green tea catechins have been evaluated for inducing apoptosis resulting in a dose dependent effect in inducing apoptosis (i.e. ECG > EGCG > EGC > EC) (Chung et al., 2001). Additional studies have shown that EGCG induced G0/G1 phase cell cycle arrest in both androgen sensitive and androgen insensitive PCa cell lines in a dose dependent manner. Taken together these results suggest that regardless of androgen sensitivity and p53 tumor suppressor status green tea constituents decrease the growth of PCa in vitro. EGCG индуцирует Апоптоз и клеточный Цикл ареста EGCG-это наиболее распространенный и наиболее изученных катехин и имеет большие перспективы для роста ингибирующие свойства в клетки рака простаты наблюдаемому IC50 от 40 микрон до 80 микрон. Это торможение в зависимости от продолжительности воздействия (т.е. от 24 до 72 часов), а также клеточной линии, который был использован (т.е. LNCap, DU-145, CWR22Rv1, и PC3) (Ахмад et al., 1997; Kweon et al., 2006; равиндранат et al., 2006). Что более важно, когда первичную ячейку строки, такие как нормальные эпителиальные клетки относятся с EGCG нет наблюдаемых токсичности при дозах, которые используются для рака ингибирование исследований (Ахмад et al., 1997; Albrecht et al., 2008). Сборник обзоров прокомментировал возможные механистической эффекты EGCG в нескольких клеточных линиях и в первую очередь отмечал подобное коллекция эффектов в отношении роста и клеточного цикла (Adhami et al., 2004; Саркар и Li, 2004; Хан et al., 2006). Митохондрии-это центральный регулятор собственного пути апоптоза и что сопровождается выпуском procaspases, цитохром с, апоптотических протеазы-активирующего фактора, 1 (Apaf-1), эндонуклеаза G и апоптоз, вызывая фактор (Зеленый, 2000). В LNCap и DU145 клетки рака простаты EGCG найден к апоптозу как свидетельствует фрагментации ДНК в 40 мкг/мл (т.е. 87 мкм) и 80 мкг/мл (175 мкм) (Gupta et al., 2000). Конфокальной микроскопии, а также потока cytometric анализ показал линейных доза отношения EGCG лечения (22 мкм, 44 мкм, 87 мкм, и 174 мкм) в андрогенов нечувствительны DU145 клеток Используя оба LNCaP и DU145 клеток линейной доза отношения между EGCG и апоптоза наблюдается с помощью конфокальной микроскопии и проточной цитометрии, где апоптоза было установлено, 9-53% и 14-58% соответственно. Зависимости от дозы расщепление pro-каспазы-3, -8, -9 наблюдалось на 40 и 80 мкм, после 24 часов (Hastak et al., 2003). EGCG также оказывает воздействие на факторы транскрипции гена p53 и NF-κB, что привело к изменению в соотношении Bax/Bcl-2 в порядке, что способствует апоптозу. Другие катехины зеленого чая были оценены с точки зрения индуцирует апоптоз в результате чего дозозависимый эффект в индуцирует апоптоз (т.е. ЭКГ > EGCG > EGC > EC) (Chung et al., 2001). Дополнительные исследования показали, что EGCG индуцированных G0/G1-фазе клеточного цикла в обоих андрогенов чувствительной и андрогенов нечувствительны СПС клеточных линий в зависимости от дозы образом. Взятые вместе, эти результаты показывают, что независимо от андрогенов чувствительность и опухолевого супрессора р53 статус зеленый чай составляющих снижение роста СПС in vitro. EGCG acts as a sensitizing agent in LNCaP cells that are resistant to TRAIL induced apoptosisTumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL/Apo2L) is a part of the extrinsic pathway of apoptosis and this death receptor pathway is often resistant in the androgen sensitive LNCaP cells (Mitterberger et al., 2007; Sanlioglu et al., 2007). Recently, a synergistic effect of EGCG (20 μM) when used in combination with TRAIL (100 ng/ml) was observed and resulted in three events: upregulation of poly(ADP-ribose) polymerase cleavage and modulation of pro- and anti-apoptotic Bcl-2 family of proteins, modulation of TRAIL R1 and Fas-associated death domain and FLICE-inhibitory protein proteins leading to decreased invasion and migration of LNCaP cells (Siddiqui et al., 2008a). Further evaluation of EGCG in combination with TRAIL revealed decreased invasion and migration as seen through inhibition of VEGF, uPA, angiopoieetin 1 and 2, MMP2,-3, -9 and upregulation of TIMP-1. EGCG выступает в качестве сенсибилизирующим агентом в LNCaP клеток, устойчивых к ТРОПЕ индуцированного апоптоза Фактор некроза опухоли (ФНО), связанных с апоптозом, вызывающие лиганда (СЛЕД/Apo2L) является частью внешних пути апоптоза и этот рецептор смерти " по пути часто устойчивы в андрогенов чувствительных LNCaP клеток (Mitterberger et al., 2007; Sanlioglu et al., 2007). Недавно, синергетический эффект EGCG (20 мкм), при использовании в сочетании с TRAIL (100 нг/мл) наблюдалась и вылилось в три события: регуляция поли - (АДФ-рибоза) - полимеразы декольте и модуляции про - и анти-апоптоза Bcl-2 семейства белков, модуляции СЛЕД R1 и ФАС, связанных смерти домена и FLICE, тормозящее белка белков, что ведет к снижению вторжения и миграции LNCaP клеток (Сиддики et al., 2008a). Дальнейшая оценка EGCG в сочетании с ТРОПЫ открыл снизилась вторжения и миграции, как видно через ингибирование экспрессии VEGF, УПА, angiopoieetin 1 и 2, MMP2,-3, -9 и регуляция ТИМП-1. EGCG targets inflammatory pathways (NF-κB and COX-2)Nuclear factor-kappa B (Nf-κB) is a redox sensitive transcription factor that is often overexpressed and has been suggested to regulate a variety of cellular activities that include inflammation, immune response, growth, and cell death. NF-kB resides in the cytoplasm bound to IkB rendering it inactive, however, once IkB is released NF-kB is translocated to the nucleus. EGCG has been shown in vitro to decrease the DNA binding activity of NF-κB and reduce the expression of the p65 subunit of NF-κB in LNCaP cells stimulated by TNFα (Hastak et al., 2003). The transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model was developed to mimic the development of PCa from the precancerous prostatic interepithelial neoplasia to metastatic PCa and has served as a popular model for evaluating potential PCa chemoprevention and chemotherapeutic agents. When TRAMP mice are supplemented with a 95% enriched mixture of green tea polyphenols (GTP) in their drinking water as 0.1% w/v GTP a reduction in the expression of NF-κB and other relation proteins (IKKα, IKKβ, RANK, NIK) was observed compared to control mice (Gupta et al., 2000; Siddiqui et al., 2008b). These results are significant because NF-kB overexpression has been suggested to be an important target due to the regulation of a variety of down stream targets that include the cylcooxygenase-2 proteins Another pro-inflammatory pathway that EGCG has been shown to target is Cyclooxygenase-2 (COX-2). Research has observed COX-2 overexpressed in PCa and this maybe secondary to over expression of NF-kB (Aparicio Gallego et al., 2007). In the androgen-dependent LNCaP prostate cells and androgen independent PC-3 prostate cells EGCG (10–100 μM) was shown to inhibit mitogen stimulated COX-2 expression (Hussain et al., 2005). In vivo studies also confirmed that green tea polyphenols reduced COX-2 expression (24%) as well as iNOS expression (77%) in the TRAMP model (Harper et al., 2007). The mechanism of EGCG-induced COX-2 inhibition appears to be through the regulation of transcription factors (e.g. NF-kB) as compared to the protein binding/inhibition of selective COX-2 inhibitors (rofecoxib, valdecoxib, celecoxib) (Smith et al., 2000). EGCG цели воспалительных путей (NF-κB и ЦОГ-2) Ядерный фактор каппа-в (Nf-κB) - это окислительно-восстановительных чувствительных фактора транскрипции, который часто overexpressed и было предложено, чтобы регулировать различные клеточные деятельности, которые включают воспаление, иммунный ответ, роста и смерти клеток. NF-kB находится в цитоплазме привязан к ИКБ оказание оно неактивно, однако после того, как ИКБ выпущен NF-kB перемещены к ядру. EGCG было показано in vitro, чтобы уменьшить ДНК-связывающая активность NF-κB и снизить выражение p65 субъединица NF-κB в LNCaP клетки стимулируются TNFα (Hastak et al., 2003). Трансгенные аденокарцинома предстательной железы мыши (БРОДЯГА) модель была разработана для того, чтобы имитировать развитие СПС от предраковые заболевания предстательной железы interepithelial неоплазии метастатическим СПС и послужила популярная модель для оценки потенциальных СПС химиопрофилактики и химиотерапевтических средств. Когда БРОДЯГА мышей дополняются 95% обогащенной смеси полифенолы зеленого чая (GTP) в питьевой воде в виде 0,1% w/v GTP снижение экспрессии NF-κB и других отношении белков (IKKα, IKKβ, ЗВАНИЕ, NIK) наблюдалось мышей по сравнению с контролем (Gupta et al., 2000; Сиддики et al., 2008b). Эти результаты являются существенными, потому что NF-kB гиперэкспрессия было предложено, чтобы быть важной мишенью из-за регулирование разнообразных вниз по течению целей, которые включают в cylcooxygenase-2 белков Другой провоспалительных пути, что EGCG было показано, что цель Циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Исследования наблюдались ЦОГ-2 overexpressed в СПС, и в этом, может быть, вторичные за выражение NF-kB (Aparicio Гальего et al., 2007). В андрогензависимых LNCaP клеток предстательной железы и андроген-независимого ПК-3 клеток предстательной железы EGCG (10-100 мкм) было показано, подавляют митоген стимулировало ЦОГ-2 выражение (Hussain et al., 2005). В исследованиях in vivo также подтвердил, что полифенолы зеленого чая уменьшается ЦОГ-2 выражение (24%), а также iNOS выражение (77%) в БРОДЯГУ модели (Harper et al., 2007). Механизм EGCG-индуцированной ЦОГ-2 угнетение проявляется в регуляции транскрипции факторов (напр. NF-kB), по сравнению с белками/торможения селективные ингибиторы ЦОГ-2 (rofecoxib, valdecoxib, целекоксиб) (Smith et al., 2000). EGCG targets MAP kinases (P38/JNK/ERK), PI3K-Akt, and PKCMAPKs are serine threonine kinases that have been observed in various malignant cell lines to be involved in regulating cell proliferation and cell death. Six distinct groups of MAPKs are known that include extracellular signal-regulated kinases (ERK1 and ERK2), c-Jun N-terminal kinases (JNKs), p38 isoforms, ERK5, ERK3/4, ERK3 and ERK 7/8 (Albrecht et al., 2008). Modulation of ERK1/2 and p38 was observed in DU-145 cells with effects seen at 10 to 20 μM of EGCG (Vayalil and Katiyar, 2004). In vivo evaluation in TRAMP mice found that GTP (0.1%) in drinking water reduced the phosphorylation of ERK1/2 by 50–62% in the dorsolateral prostate (p<0.01) (Vayalil and Katiyar, 2004). In another study, EGCG (0.06%) alone in drinking water led to a reduced expression of ERK1 and 2 phosphorylation by 57 and 45% respectively in the ventral prostate compared to a 92 and 93% reduction respectively in the dorsolateral prostate (Harper et al., 2007). PI3k/Akt plays an important role in a variety of signaling pathways that can regulate cell growth, survival and motility. Green tea polyphenols decreased PI3K and Akt expression in LNCap and DU-145 cells (Siddiqui et al., 2004). This mechanism of cancer inhibition was reproducible in the TRAMP mouse model where GTP was shown to reduce PI3K levels by 67–79% (p<0.01) and also reduced the phosphorylation of AKT (Thr308) by up to 65% (p<0.01) (Adhami et al., 2004). EGCG целей на КАРТУ киназ (P38/JNK/ЭРК), PI3K-Akt, и PKC MAPKs являются треонин, Серин киназ, которые были отмечены в различных злокачественных клеток линии, участвуют в регуляции пролиферации и гибели клеток. Шесть различных групп MAPKs известно, что включают внеклеточного сигнал-регулируемые киназы (ERK1 и ERK2), c-Jun N-терминала киназ (JNKs), p38 изоформ, ERK5, ERK3/4, ERK3 и ЭРК 7/8 (Albrecht et al., 2008). Модуляция ERK1/2 и p38 наблюдалось в DU-145 клетки с эффекты, наблюдаемые на 10-20 мкм EGCG (Vayalil и Katiyar, 2004). In vivo оценки в БРОДЯГУ мышах показали, что GTP (0,1%) в питьевой воды снижается фосфорилирования ERK1/2, 50-62% в заднебоковой предстательной железы (p<0,01) (Vayalil и Katiyar, 2004). В другом исследовании, EGCG (0.06%) только в питьевой воды привело к уменьшению выражение ERK1 и 2 фосфорилирования на 57% и 45% соответственно в брюшной предстательной железы по сравнению с 92 и 93% соответственно снижение в заднебоковой предстательной железы (Harper et al., 2007). PI3k/Akt играет важную роль в различных сигнальных путей, которые могут регулировать рост клеток, выживаемость и подвижность. Полифенолы зеленого чая снизился PI3K и Akt выражение в LNCap и DU-145 клеток (Сиддики et al., 2004). Этот механизм рака торможение было воспроизводимыми БРОДЯГА модели мыши, где GTP было показано, уменьшить PI3K уровней 67-79% (p<0.01), а также сократила фосфорилирования AKT (Thr308) до 65% (p<0,01) (Adhami et al., 2004). EGCG targets the insulin-like growth factor axisThe IGF (insulin-like growth factor) axis has been suggested to regulate the growth and development of a variety of cancers, including prostate cancer. IGF-1 is the ligand for IGF-1 receptor, a tyrosine kinase that regulates the MAPK and PI3k/Akt signaling pathways. IGF ligands in the plasma are complexed to IGFBPs (insulin-like growth factor binding proteins) that function to transport IGFs and modulate their activity. IGFBP-3 has been shown to be a substrate for PSA and it has been suggested that as PSA levels rise during the natural progression of PCa and proteolytically cleave IGFBP-3 thereby increasing the bioavailable IGF at the cellular level (Kaplan et al., 1999). Epidemiological studies have evaluated serum IGF levels and found that as serum IGF levels are increased there is an increased risk of PCa. TRAMP mice when administered a combination of green tea polyphenols (0.1%) in drinking water were observed to alter the serum IGF-1 and IGFBP-3 ratio by 70 to 83% (p<0.01) (Adhami et al., 2004) Alteration of IGF-1 by GTP was further confirmed by immunohistochemical analysis of the dorsolateral prostate with decreased IGF-1 seen after 16, 24 and 32 weeks of ingestion compared to controls. Further in vitro evaluation has shown that EGCG inhibits IGF-1 receptor activity with an IC50 of 14 μm (Li et al., 2007). In addition to direct inhibition of IGF-1 receptor EGCG (0.6%) decreased IGF-1 and IGF-1 receptor protein levels in the ventral prostate of TRAMP mice (Harper et al., 2007). EGCG цели инсулиноподобного фактора роста оси ФУИ (инсулиноподобного фактора роста) ось была предложена для регуляции роста и развития различных видов рака, включая рак простаты. ИФР-1-это лиганда IGF-1 рецепторов тирозин киназы, который регулирует MAPK и PI3k/Akt сигнальных путей. IGF лигандов в плазме находится в комплексе, чтобы IGFBPs (инсулиноподобный фактор роста-связывающие белки), которые используются для перевозки ФУИ и регулировать их деятельность. IGFBP-3 было показано, что субстрат для ПСА, и было высказано предположение, что повышение уровня ПСА в ходе естественного прогрессирования СПС и proteolytically Клив IGFBP-3, тем самым увеличивая биодоступной IGF на клеточном уровне (Kaplan et al., 1999). Эпидемиологических исследований оценивается в сыворотке уровни IGF и обнаружил, что как сывороточные уровни IGF увеличивается существует повышенный риск СПС. БРОДЯГА мышей при приеме в комбинации полифенолы зеленого чая (0,1%) в питьевой воды наблюдались изменения в сыворотке IGF-1 и IGFBP-3 соотношение 70 до 83% (p<0,01) (Adhami et al., 2004 г.) Изменение IGF-1 к ГТП было дополнительно подтверждено иммуногистохимический анализ дорсолатеральной предстательной железы снизилась с IGF-1 видно после 16, 24 и 32-й недели приема по сравнению с контрольной группой. Дальнейшей оценки in vitro показали, что EGCG тормозит IGF-1 активность рецепторов с IC50 = 14 мкм (Li et al., 2007). В дополнение к прямым ингибирование IGF-1 рецепторов EGCG (на 0,6%), снизилась ИФР-1 и ИФР-1 рецепторного белка в брюшной предстательной батрака мышей (Harper et al., 2007). EGCG targets the androgen receptor and decreases PSAThe androgen receptor is a nuclear receptor that is activated by the binding of hormones such as testosterone and 5α-dihydrotestosterone and has been aggressively pursued as an intervention target in preventing or treating PCa. Briefly, the androgen receptor is found in the cytoplasm where it is complexed to heat shock proteins rendering it inactive until a ligand such as 5α-dihydrotestosterone binds it. The androgen receptor is then translocated to the nucleus where it dimerizes and can act as a DNA transcription factor for up to 1,532 genes such as prostate specific antigen (PSA). EGCG and green tea extract were shown to reduce gene expression and protein expression of AR in the androgen dependent LNCaP cell line at concentrations of 10–20 μM (Ren et al., 2000). Supporting these observations was in vivo data in athymic nude mice implanted with CWR22Rv1 cells administered green tea polyphenols (0.1%) in drinking water that resulted in a reduced tumor volume and serum PSA levels (control group PSA (ng/mL) of 13.95 ± 0.82 ng/ml, treatment group PSA of 4.95 ± 1.23 ng/ml) as compared to controls (Siddiqui et al., 2006). Using PSA decrease as evidence of GTP effects on AR or other prostate signaling pathways is tempered by in vitro evidence suggesting that EGCG decreases the transcription and translation of PSA (Siddiqui et al., 2006). In addition to careful interpretation of GTP effects due to multiple possible mechanistic actions, recent evidence suggests disparate regional effects within the prostate. EGCG (0.6%) provided in drinking water to 12 week old TRAMP mice resulted in decreased AR protein expression in the ventral prostate (VP) (41%, p<0.001) and increased expression in the dorsolateral prostate (DLP) (121%) when compared to control (Harper et al., 2007). Another important target of androgen signaling, relative to prostate carcinogenesis is 5 α-reductase that is responsible for the conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT). There are two isozymes of 5α-reductase (Type 1 and Type 2), that are encoded by separate genes and have different biochemical and pharmacological properties. In addition, this enzyme is expressed at different levels in prostate tissue (i.e. primarily type 2) vs. non-prostate tissue (i.e. primarily type 1) (Andersson and Russell, 1990). Both testosterone and DHT are ligands for the androgen receptor, however, DHT has a 4–5 fold higher affinity when compared to testosterone. In a cell free biochemical based assay ECG and EGCG were found to inhibit the type I human isozyme with an IC50 of 12 μM and 15 μM, respectively, however, these effects were not observed in a whole cell based assay (Liao and Hiipakka, 1995). Structure activity relationship studies of the green tea catechins have suggested that the gallyl or galloyl group may interact with a specific site on 5α-reductase (Hiipakka et al., 2002). EGCG цели андрогенными рецепторами и уменьшается PSA Андрогенными рецепторами-ядерных рецепторов, который активируется путем привязки гормонов, таких как тестостерон, и 5α-дигидротестостерон и был настойчиво преследовал в качестве целевого вмешательства в профилактике и лечении СПС. Кратко, андрогенными рецепторами находится в цитоплазму, где она находится в комплексе, чтобы белки теплового шока рендеринга его неактивным до тех пор, пока лиганда, таких как 5α-дигидротестостерон связывает его. Рецептора андрогена затем перемещены к ядро, где dimerizes и может выступать в качестве фактора транскрипции ДНК до 1,532 гены, такие как простат-специфического антигена (PSA). EGCG и экстракт зеленого чая было показано, что снижение экспрессии генов и их экспрессии белков АР в андрогенов зависимых клеток линии LNCaP в концентрации 10-20 мкм (Ren et al., 2000). Поддержка этих наблюдений была данные in vivo в бестимусных мышей, имплантированных CWR22Rv1 клетки вводят полифенолы зеленого чая (0,1%) в питьевой воде, что привело к уменьшению объема опухоли и уровня ПСА в сыворотке (контрольная группа PSA (нг/мл) 13.95 ± 0.82 нг/мл, лечение группы PSA 4,95 ± 1.23 нг/мл) по сравнению с контролем (Сиддики et al., 2006). С помощью ПСА снижение качестве доказательства GTP воздействие на АР или других сигнальных путей, предстательной железы, закаленные в пробирке доказательств того, что EGCG уменьшается транскрипция и перевод (PSA Сиддики et al., 2006). В дополнение к осторожной интерпретации GTP эффектов из-за нескольких возможных механистические действия, последние данные свидетельствуют разрозненные региональные эффекты в пределах предстательной железы. EGCG (на 0,6%), предоставляемых в питьевой воде на 12 неделе старый БРОДЯГА мышей, привели к снижению АР экспрессии белков в брюшной предстательной железы (VP) (41%, p<0,001) и повышенная экспрессия в заднебоковой предстательной железы (DLP) (121%), когда по сравнению с контролем (Harper et al., 2007). Другой важной целевой андрогена сигнализации, относительно предстательной канцерогенез, 5 α-редуктазы, который отвечает за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Существует два изоферментов 5α-редуктазы (Тип 1 и Тип 2), которые кодируются с помощью отдельных генов и различных биохимических и фармакологических свойств. Кроме того, этот фермент выражается на разных уровнях в ткани простаты (т.е. в первую очередь тип 2) в зависимости от номера-ткани простаты (т.е. в первую очередь тип 1) (Андерссон и Рассел, 1990). Тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) являются лигандов андрогенными рецепторами, однако, DHT есть 4-5 раз выше, соответствия, когда по сравнению с тестостероном. В камере бесплатно биохимический анализ, базирующийся на ЭКГ и EGCG были найдены для подавления типа я прав изоферментного с IC50 = 12 мкм, 15 мкм, соответственно, однако, эти эффекты не наблюдались в целом ячейки на основе анализа (Ляо и Hiipakka, 1995). Структура деятельности отношения исследований, катехины зеленого чая предположили, что gallyl или galloyl группы могут взаимодействовать с определенного сайта на 5α-редуктазы (Hiipakka et al., 2002). EGCG targets detoxification enzymesXenobiotics that include drugs and carcinogens are primarily eliminated through metabolic pathways that include phase I biotransformation enzymes (oxidation and reduction) and phase II conjugation enzymes. The cytochrome P450 monooxygenase family (CYP1, CYP2, and CYP3) are responsible for phase I metabolism and promote oxidation, hydroxylation, reduction, and hydrolysis. Phase II reactions conjugate xenobiotics with an ionic hydrophilic moiety by UDP-glucuronosyltransferases, glutathione S-transferases (GST), sulfotransferases, and N-acetyltransferases (NAT) to increase water solubility, decrease lipid solubility and promote urinary elimination of xenobiotics. Glutathione S-transferase has three distinct classes, α, μ, and π are expressed in hepatic and extrahepatic tissues. GST-π is the most abundant isozyme and is expressed in blood lymphocytes, colon, rectum and the prostate. A clinical investigation in 42 healthy participants evaluated the repeated administration of green tea as Polyphenon E to assess the affect on Phase I and Phase II detoxification enzymes in humans (Chow et al., 2007). The major GST isozyme, GST-π, was increased from 2,252.9 ± 734.2 to 2,634.4 ± 1,138.3 ng/mg protein, (P = 0.035) in blood lympocytes and was only significant in patients who were in the lowest tertile of baseline level with a mean increase of 80%. A subset analysis of patients stratified by baseline GST activity suggests that subjects with the lowest baseline GST activity had the most benefit from Polyphenon E. A possible effect upon GST-π could be significant because the silencing of GST-π occurs in the vast majority of high grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and prostate carcinomas due to aberrant methylation in the 5-promoter region (Meiers et al., 2007). EGCG цели ферментов детоксикации
Green Tea Catechins inhibit the DNA replication protein MCM7 in PCaMCM7 is an essential component for DNA replication and is a part of the replication helicase complex (MCM2-7) where DNA is expressed during late M to early G1 phases of the cell cycle (Lei, 2005). Aberrant expression of MCM proteins have been reported in a variety of cancers, however, only MCM7 is highly expressed in prostate cancer. In another study using TRAMP mice using gene expression profiling with a GeneChip Mouse Genome 430 2.0 arrays (Affymetrix, Santa Clara, CA) found that MCM7 is overexpressd in TRAMP mice by as much as 11-fold at 24 weeks (McCarthy et al., 2007). When TRAMP mice were administered green tea catechins (0.3%) in drinking water a significant (p<0.001) decrease in MCM7 protein expression was observed compared to their counterparts consuming water. This protein represents a unique target of green tea catechins that is associated with the progression, growth, and tumor invasion within the prostrate. Катехины зеленого Чая подавляют репликацию ДНК, белка MCM7 в СПС MCM7 является важным компонентом для репликации ДНК и является частью репликации геликазой комплекса (MCM2-7), где ДНК выражается в конце М-начале фазы G1 клеточного цикла (Леев, 2005). Аберрантных выражение MCM белки были зарегистрированы в различных раковых заболеваний, однако, только MCM7 сильно выражено в случае рака предстательной железы. В другом исследовании с помощью БРОДЯГА мышей с помощью экспрессии генов с GeneChip Генома Мыши 430 2.0 массивы (Affymetrix, Санта-Клара, Калифорния, США) обнаружили, что MCM7-overexpressd в БРОДЯГУ мышей на целых 11 раз в 24 недели (McCarthy et al., 2007). Когда БРОДЯГА мышам вводили катехины зеленого чая (0.3%) в питьевой воды значительное (p<0,001) снижение MCM7 экспрессии белков наблюдалось по сравнению со своими коллегами употребления воды. Этот белок представляет собой уникальную цель катехины зеленого чая, который связан с прогрессией роста, и инвазия опухоли в пределах НИЦ. |