Цинк Zinc Эпигаллокатехин egcg
Safety and toxicity of green tea and EGCG
жүктеу/скачать 1.81 Mb.
|
Safety and toxicity of green tea and EGCGTo our knowledge there are very limited reports of adverse reactions with green tea consumption in light of the fact that some cultures consume greater than 10 cups of green tea per day. The most notable side effect to date in clinical trials that has been observed were reports of “jitteriness” that has been suggested to be a result of caffeine intake (Pisters et al., 2001). Pharmaceutical grade preparations that are being used in investigational settings such as Polyphenon E have a very limited amount of caffeine (~0.5% w/w) and could be considered caffeine-free. Green tea dietary supplements have the potential to significantly increase the amount of green tea catechins that are consumed on a daily basis when compared to ingesting tea as a beverage and have been reported in multiple case reports as inducing liver toxicity (Gloro et al., 2005; Molinari et al., 2006). The cytotoxicity of green tea extract on rat hepatocytes was inconclusive in showing that EGCG (100–500 μg/ml medium) has a toxic effect. This was regardless of the fact that the concentrations used were significantly greater (i.e. >100×) than what is observed in human serum after green tea consumption (Schmidt et al., 2005). If green tea catechins are not responsible for the hepatotoxicity one possible explanation may be that a component of the extract or contamination during the growing process or production of the extract is the culprit. A series of publications evaluated the product Teavigo®, an EGCG rich product (≥88.1 – 95% pure), using FDA guidelines to prepare novel pharmaceuticals for investigational new drug status. Genotoxic studies that included Ames test, ML/TK assay, and an in vivo micronucleus tests revealed that Teavigo was not genotoxic even when administered to animals at much higher doses that what would be used in humans (Isbrucker et al., 2006a). A second series of short term toxicity studies evaluated with the product Teavigo found the NOAEL (no observable adverse effect level) of EGCG was 500 mg/kg when administered to rats for 13 weeks (Isbrucker et al., 2006a). Animal toxicology studies designed according to an FDA guidance for developmental toxicology studies evaluated the teratogenecity and reproductive toxicity of EGCG in Wistar rats (Isbrucker et al., 2006b). Further analysis of a two- generation study in rats fed 1200, 3600, and 12,000 ppm had no adverse effects on reproduction or fertility. In summary, these three publications suggest that doses of 200mg/kg/day of EGCG in animals is the NOAEL (no-observed adverse effect level). The safety of multiple doses of EGCG and Polyphenon E was assessed in 40 healthy participants over a 4 week period and were monitored for adverse events as well as systemic exposure to green tea catechins (Chow et al., 2003). Participants were randomized to receive 800 mg EGCG once/day, 400 mg EGCG, 800 mg EGCG as Polyphenon E once/day or 400 mg of EGCG as Polyphenon E once per day and were monitored for adverse events as well as pharmacokinetic parameters. Patients who received 400 mg of Polyphenon E had a Cmax (ng/ml) of 179.9 ± 114.3 after the first dose and after four weeks of daily dosing patients had a 155.4 ± 61.9. Patients who received 800 mg of EGCG as Polyphenon E had a Cmax of 263.8 ± 135.7 after day 1 and a level of 287.6 ± 124.2 at the end of the 4 week study. Based on the results of multiple dosing of EGCG in two different formulations it is not expected to accumulate in the body. The most often cited adverse event was mild and transient nausea and was observed at the highest dose used (1200 mg EGCG) when patients were fasting and is leading investigators to design studies of 800 mg of EGCG per day. The potential of clinically relevant drug interactions with green tea catechins was assessed by combining isozyme specific metabolic probe drugs with Polyphenon E (Chow et al., 2006). The P450 enzyme system is responsible for metabolizing clinically important drugs and are listed in descending order, CYP3A4 (36%), CYP2D6 (21%), CYP2C9 (17%), and CYP1A2 (8%) (Rendic and Di Carlo, 1997).Four weeks of continuous Polyphenon E consumption did not alter the activity of CYP1A2, CYP2D6, and CYP2C9 and only showed a 20% increase (p=0.01) in the AUC of plasma buspirone (CYP3A4) implying slight inhibition of CYP3A4 did occur, however, the authors concluded that continuous green tea catechin consumption would not result in clinically significant effects on drug metabolizing enzymes. These results were consistent with a smaller clinical trial (n=11) that found green tea did not alter CYP2D6 or CYP3A4 activity (Donovan et al., 2004). Безопасность и токсичность зеленого чая EGCG Наши знания существует очень ограниченное число докладов неблагоприятных реакций с потреблением зеленого чая в свете того, что в некоторых культурах потреблять больше, чем 10 чашек зеленого чая в день. Наиболее заметных побочных эффектов, к настоящему времени в клинических исследованиях, в которых наблюдается были доклады “чуствуется”, что было предложено, чтобы быть результатом потребление кофеина (Pisters et al., 2001). Фармацевтического класса препаратов, которые используются в исследуемых параметров, таких как Polyphenon E имеют очень ограниченное количество кофеина (около 0.5% w/w) и могут быть приняты без кофеина. Зеленый чай, пищевые добавки имеют потенциал для значительного увеличения объема катехины зеленого чая, потребляемого на ежедневной основе, когда по сравнению с глотая чай в качестве напитка и были зарегистрированы в нескольких докладов случае, как вызывая токсичность печени (Gloro et al., 2005; Молинари et al., 2006). Цитотоксичность экстракт зеленого чая на гепатоцитов крыс были неубедительными показали, что EGCG (100-500 мкг/мл среды) оказывает токсическое действие. Это несмотря на то, что концентрация используется были значительно выше (т.е. >100 ч), чем то, что наблюдается в сыворотке крови человека после потребление зеленого чая (Schmidt et al., 2005). Если катехины зеленого чая не несет ответственности за гепатотоксичность одним из возможных объяснений может быть то, что компонент экстракта или загрязнения в ходе развития процесса или производства экстракта является виновником. Серия публикаций оценили продукт Teavigo®, EGCG богатые продукта (не менее 88.1 - 95% чистоты), используя FDA руководящие принципы для подготовки новых лекарственных препаратов на статус нового исследуемого препарата. Генотоксичные исследований, которые включали тест Эймса, МЛ/TK проба, и in vivo микроядра тесты показали, что Teavigo не генотоксического даже при введении животным в намного более высокие дозы, что для того что бы быть использованы в организме человека (Isbrucker et al., 2006a). Второй ряд краткосрочных исследований токсичности оценку продукта Teavigo нашел NOAEL (без заметных негативное влияние уровня) EGCG было 500 мг/кг при введении крысам в течение 13 недель (Isbrucker et al., 2006a). Животное исследования в области токсикологии, разработанный согласно FDA руководящие указания для развития, исследования в области токсикологии оценил teratogenecity и репродуктивной токсичности EGCG в крыс линии Вистар (Isbrucker et al., 2006b). Дальнейший анализ двух поколений исследования у крыс, получавших 1200, 3600 и 12 000 ppm не оказывал негативного влияния на репродуктивную или рождаемости. В целом, эти три публикации показывают, что дозы 200 мг/кг/день EGCG в животных NOAEL (не наблюдается вредного воздействия уровень). Безопасность многократные дозы EGCG и Polyphenon E оценивалась в 40 здоровых участников в течение 4-недельного периода и велось наблюдение за неблагоприятных событий, а также системным воздействием катехины зеленого чая (Чоу et al., 2003). Участники были рандомизированы на получение 800 мг EGCG раз/день, 400 мг EGCG, 800 мг EGCG как Polyphenon E раз/сут или 400 мг EGCG как Polyphenon E раз в день и велось наблюдение за неблагоприятных событий, а также фармакокинетические параметры. Пациентов, которые получали 400 мг Polyphenon Е Cmax (нг/мл) 179.9 ± 114.3 после приема первой дозы и после четырех недель ежедневно дозирования у пациентов была 155.4 ± 61.9. Пациентов, которые получали 800 мг EGCG как Polyphenon E имел Cmax 263.8 ± 135.7 после дня 1 и уровня 287.6 ± 124.2 в конце 4-недельного исследования. По результатам нескольких доз EGCG в двух различных формах они не должны накапливаться в организме. Наиболее часто цитируемых неблагоприятных событий был мягким и переходных тошнота и наблюдалось на высоких доз, применяемых (1200 мг EGCG), когда пациенты постились и ведущих следователей дизайн исследования 800 мг EGCG в день. Потенциал клинически значимые лекарственные взаимодействия с катехины зеленого чая была оценена путем объединения изоферментного конкретных метаболических зонд препаратов с Polyphenon E (Чоу et al., 2006). Р450 ферментной системы отвечает за метаболизм клинически значимых лекарственных препаратов и перечислены в порядке убывания, CYP3A4 (36%), CYP2D6 (21%), CYP2C9 (17%), и CYP1A2 (8%) (Rendic и Ди Карло, 1997)Четыре недели непрерывного Polyphenon E потребления не изменить уровень активности CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 и только показал на 20% больше (p=0,01) AUC в плазме буспирон (CYP3A4), что подразумевает незначительный ингибирование CYP3A4 произошло, однако, авторы пришли к выводу, что постоянное зеленом чае катехин расход топлива не приведет к клинически значимых эффектов от препарата ферментов метаболизма. Эти результаты согласуются с меньшим клинического исследования (n=11), что нашел зеленый чай не изменяет CYP2D6 или CYP3A4 деятельности (Донован et al., 2004). |