Дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных

Харьковская областная детская клиническая больница²

Желтуха (Icterus) - желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек глаз и полости рта, наблюдается у 40-50 % новорожден­ных. Ведущей причиной развития желтухи является гипербилирубинемия. Кли­ническое значение последней очень велико, поскольку она ведет к развитию глу­боких метаболических нарушений в организме новорожденного, изменению функционального состояния печени и к церебральным расстройствам. В диагностике желтухи необходимо оценивать все этапы разрушения и транспортировки гемоглобина: из клеток ретикулоэндотелия в клетки пе­чени, выделение с желчью в кишечник и, наконец, выведение почками, а также учитывать специальные функциональные критерии. В настоящее время для практической деятельности используются несколько вариантов классификаций желтух у новорожденных. [4,5,6 ]

1. Гемолитические анемии:

а) гемолитическая болезнь новорожденных;

б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные ферментопатии;

в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).

2. 
   Полицитемия.
   
3. 
   Гематомы и синдром заглоченной крови.
   
4. 
   Дети от матерей с сахарным диабетом.
   
5. 
   Наследственные:
   
6. 
   а) дефекты клиренса билирубина;
   
7. 
   б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии, фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.
   
8. 
   6. Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеночная циркуляция билирубина:
   
9. 
   а) желтуха от материнского молока;
   
10. 
    б) желтуха при пилеростенозе;
    
11. 
    в) желтуха при мекониальном илеусе;
    
12. 
    г) желтуха при непроходимости кишечника.
    

1. 
   Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).
   

1. 
   Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IV типа, кистофиброз, болезни накопления).
   

1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом):

а) нормальные внепеченочные желчные пути;

б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;

в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.

2. Полная внепеченочная атрезия желчных путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

3. Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

4. 
   Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.
   
5. 
   Синдром сгущения желчи (синдром "желчной пробки"), холелитиаз.
   
6. 
   Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.
   
7. 
   Муковисцидоз и дефицит альфа-1-антитрипсина.
   

Синдром Криглера-Найяра – семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией.

Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа. Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона. Результатом этих мутаций является или полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа).

Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ. Синдром I типа проявляется неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией - уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 855 мкмоль/л. Это приводит к появлению тяжелой желтухи в первые часы жизни ребенка и билирубиновой энцефалопатией, которая является причиной инвалидизации больного. Терапия фенобарбиталом неэффективна. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

Синдром II типа известен с 1962 г. При синдроме Криглера-Найяра II типа генетический дефект проявляется снижением активности фермента УДФГТ. Синдром II типа может манифестировать с момента рождения, чаще на третьи сутки жизни. У многих пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа желтуха появляется только в подростковом возрасте или клинические проявления заболевания отсутствуют. В редких случаях (при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса) может возникать билирубиновая энцефалопатия. При этом варианте течения заболевания отмечаются более низкие уровни билирубина сыворотки крови. У больных с синдромом II типа уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 342 мкмоль/л. После лечения фенобарбиталом, который стимулирует активность УДФГТ, уровень билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.

Клиническая симптоматика у пациентов с синдромами Криглера-Найяра I и II типов разная. Это связано с различиями в патогенетических механизмах двух вариантов заболевания (при I типе фермент УДФГТ в печени полностью отсутствует; при II типе наблюдается снижение его активности) и, соответственно, с разной выраженностью неконьюгированной гипербилирубинемии.

Важным в постановке диагноза является генетическое тестирование.

На молекулярном уровне генетический дефект синдрома Криглера-Найяра состоит в наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg.

Для иллюстрации выше сказанного приводим собственное наблюдение за ребенком с диагнозом: Синдром Криглера-Найяра II типа. Впервые мать обратилась к участковому педиатру с жалобами на желтушное окрашивание кожи и слизистых у её ребенка в возрасте 10 дней.

Из анамнеза заболевания и жизни известно, что мальчик родился от І беременности, которая протекала без особенностей, в сроке гестации 38 недель, от І физиологических родов, с оценкой по шкале Апгар 7-8 балов, массой 3250 г., 52-30-32 см. Мать имеет 0(I) Rh+ группу крови, ребенок 0(I) Rh+группу крови. Состояние после рождения было удовлетворительным. В возрасте 3 дней появилось желтушное окрашивание кожи и слизистых, которое было расценено как появление физиологической желтухи и ребенок в удовлетворительном состоянии на 3 сутки жизни был выписан из родильного дома.

Из семейного анамнеза было выявлено, что родители молодые, здоровые. По линии матери у дедушки имеет место синдром Жильбера.

В соматическом статусе общее состояние ребенка средней степени тяжести, активен, громко кричит, находится на естественном вскармливании, за первый месяц прибавил в массе 1000 г. Обращало внимание интенсивное ярко-оранжевое окрашивание склер и кожи, включая ладони и подошвы. В возрасте 3-х месяцев ребенок поступил в ОДКБ , мать предъявляла жалобы на сохраняющуюся желтушность кожи и слизистых, умеренные симптомы интоксикации. При осмотре ребенка обращало внимание яркое шофраново-желтушное окрашивание кожи и слизистых, но при этом в соматическом статусе изменений не отмечалось. В физическом и нервно-психическом развитии ребенок соответствовал возрастным нормам. При полном клинико-биохимическом обследовании ребенка были выявлены изменения только билирубинового обмена. Уровень общего билирубина колебался в пределах 180-300 мкмоль/л за счет непрямой фракции (150-270 мкмоль/л). Учитывая особенности метаболизма билирубина, который может быть нарушен на различных путях его образования, превращения и выделения, дифференциальный диагноз проводился между 4 типами желтух: 1) конъюгационными; 2) гемолитическими; 3) паренхиматозными; 4) механическими. После тщательного всестороннего клинико-биохимического исследования были исключены гемолитический, паренхиматозный и механический генез желтухи у данного ребенка. Дифференциальный диагноз проводился между различными типами конъюгационных желтух, обусловленных нарушением процессов превращения непрямого билирубина в прямой. Причиной данного состояния является недостаточная активность фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, с помощью которой осуществляется превращение непрямого билирубина в прямой, в результате чего в крови ребенка происходит накопление непрямого билирубина при отсутствии усиленного гемолиза.

Исключив приобретенные причины конъюгационной желтухи у ребенка, возникла необходимость проведения дифференциального диагноза между наследственными вариантами нарушения билирубинового обмена: синдромом Криглера-Найяра I и II типа, синдромом Жильбера-Мейленграхта. Ребенок был консультирован в медико-генетическом центре. При полном обследовании не было выявлено изменений в белковом, жировом, углеводном, электролитном обмене. Было проведено молекулярно- генетическое тестирование и дано следующее заключение: в образце ДНК ребенка методом прямого автоматического секвенирования был проведен поиск мутаций в гене UGTIAI. В промоторной области гена UGTIAI зарегистрировано увеличение числа «1а» повторов в одной из хромосом, что приводит к снижению функциональной активности белка UDP-глюкозилтрансферазы I. В экзонах 2 и 4 гена UGTIAI были выявлены мутации с.1176+2, 1176+5deltaag и с.1130G>T(Gly377Val) в гетерозиготном состоянии. Среди 50 человек популяционной выборки мутация Gly377Val не обнаружена. Полученные молекулярно-генетические данные подтверждают диагноз синдром Криглера-Найяра ІІ типа.

В настоящее время ребенку 2 года, растёт и развивается удовлетворительно, сохраняется субэктеричность кожи и слизистых только на лице и туловище, уровень билирубина колеблется от 100-180 мкмоль/л, в неврологическом статусе имеет место синдром тонусных нарушений в нижних конечностях. Постоянно наблюдаются и лечится по месту жительства у педиатра, в медико-генетическом центре и в ОДКБ.

Литература:

1. 
   Гречень Г.І., Лакша О.Т. Гіпербілірубінемія новонародженого. Неонатологія. / За ред. П.С. Мощича , О.Г. Суліми. – Київ: “Вища школа”, 2004.- С. 375-381.
   
2. 
   Коржинський Ю.С. Неонатальні гіпербілірубінемії. Навчально-методичний посібник / Ю.С. Коржинський, О.В. Омельяненко, Н.Є. Савчак, Р.Г. Голик . - Львів, 2004.- 53с.
   
3. 
   Наказ від 27.04.2006 №255 Про затвердження клінічного протоколу надання неонатологічної допомоги дітям “Жовтяниця новонароджених”.
   
4. 
   Шабалов Н.П. Неонатогия / Н.П. Шабалов. - Санкт-Петербург: Специальная литература, 2000. - Т.2.- С.77- 123.
   
5. 
   Approach to the management of hyperbilirubinemia in term newborn infants. Fetus and Newborn Committee, Canadian Paediatric Society (CPS). A Joint statement with the College of Family Physicians of Canada . Paediatrics &Child Health. - 1999. – V. 4 - P. 161-164.
   
6. 
   Newborn Services Clinical Guideline: Management of Neonatal Jaundice: New Zeeland, 2004.
   

А.С. Сенаторова, Т.С. Малич, Е.В. Омельченко, М.Н. Ермолаев

А.С. Сенаторова, Т.С. Малич, О.В. Омельченко, М.Н. Ермолаев

A.S. Senatorova, T.S. Malich, E.V. Omelchenko, M.N. Ermolaev