Джей Берресон Пенни Лекутер Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир
жүктеу/скачать 3.56 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Хинин — природный антидот
- Синтез хинина
- Неприродные средства борьбы с малярией
- Гемоглобин: природная защита
Глава 17Молекулы против малярииСлово “малярия” происходит от итальянских слов mal aria и буквально означает “плохой воздух”. Столетиями люди считали, что причина этой болезни кроется в ядовитых испарениях, поднимающихся от низин и болот. Возможно, малярия, возбудителем которой является микроскопический паразит, — самый страшный убийца в истории человечества. Даже в наши дни ежегодно регистрируется от трехсот до пятисот миллионов случаев заболевания, и два-три миллиона людей в год умирают от малярии (в основном маленькие африканцы). Напомним, вспышка лихорадки Эбола в Заире в 1995 году за шесть месяцев унесла двести пятьдесят жизней — в двадцать раз меньше, чем количество африканцев, умирающих от малярии за день. Малярия передается гораздо легче, чем СПИД. Расчеты показывают, что носитель ВИЧ в среднем заражает 2-10 человек, тогда как человек, заразившийся малярией, передает инфекцию сотням других людей. Паразитические организмы, вызывающие малярию у человека, относятся к роду Plasmodium и четырем видам: P. vivax, P falciparum, P. malariae и P. ovale. Все они вызывают типичные симптомы малярии: жар, озноб, сильные головные и мышечные боли, причем все эти симптомы могут возвращаться даже через несколько лет. Наиболее высокой летальностью отличается форма заболевания, которую вызывает Pfalciparum. Остальные формы малярии иногда называют “доброкачественными”, хотя они также наносят огромный ущерб. Приступы лихорадки при малярии обычно возникают с периодичностью в два или три дня. Однако при летальной форме, вызванной P falciparum, такие эпизоды лихорадки встречаются реже, а по мере прогрессирования заболевания у пациента возникает желтуха, он впадает в летаргическое состояние, сознание путается, наступают кома и смерть. Возбудитель малярии передается от одного человека к другому через укусы малярийного комара (Anopheles). Чтобы отложить яйца, самке комара нужно питаться кровью. После того как она укусит человека, зараженного малярией, возбудитель малярии продолжает свой жизненный цикл в ее организме и может перейти к другому человеку при следующем укусе. Дальше жизненный цикл паразита продолжается в печени новой жертвы. Примерно через неделю паразит выходит в кровь, поражает эритроциты и ждет укуса нового комара. Сейчас малярию считают заболеванием тропических или субтропических регионов, однако совсем недавно она была широко распространена и в зоне умеренного климата. Упоминания о лихорадке (скорее всего, малярийной) встречаются в китайских, индийских и египетских текстах тысячелетней давности. Англичане называли эту болезнь болотной лихорадкой, поскольку она была широко распространена в низменных прибрежных районах Англии и Голландии. В этих местах множество водоемов со стоячей водой — идеальные условия для размножения комаров. Болезнь встречалась и севернее: в Скандинавии, на севере США, в Канаде. С малярией были знакомы даже шведы и финны, жившие по берегам Ботнического залива — совсем близко от Северного полярного круга. Для многих народов, населявших побережья Средиземного и Черного морей, малярия была эндемическим заболеванием. Всюду, где жил малярийный комар, была малярия. В Риме болотная лихорадка была настолько обычным заболеванием, что каждый раз, когда для избрания очередного папы собирался конклав, в ожидании выборов несколько кардиналов умирали от малярии. На Крите, Пелопонесском полуострове и во многих других районах с выраженным чередованием засушливых и влажных периодов в летние месяцы люди перегоняли скот на возвышенности. Это делалось не только для того, чтобы сменить пастбища, но и для того, чтобы уйти подальше от болотистых малярийных районов. Малярия не щадила ни богатых, ни бедных. Скорее всего, именно от нее умер Александр Македонский, а также знаменитый исследователь Африки Дэвид Ливингстон. Очень большой урон малярия наносила армии. Солдаты спали в палатках, под самодельными укрытиями или под открытым небом, предоставляя комарам прекрасную возможность напиться крови. Половина солдат, участвовавших в Гражданской войне в США, страдала от ежегодных приступов малярийной лихорадки. Были ли больны малярией солдаты наполеоновской армии? Это вероятно, особенно летом и в начале осени 1812 года, когда Наполеон наступал на Москву. Малярия оставалась серьезной проблемой еще в XX веке. В 1914 году в США было зафиксировано свыше полумиллиона случаев заболевания малярией. В 1945 году около миллиарда людей во всем мире жили в малярийных районах, в некоторых странах было инфицировано до 10 % населения. Там из-за малярии на рабочих местах отсутствовало до 35 % трудящихся, а в школах — до 50 % учеников. Хинин — природный антидотУчитывая приведенную невеселую статистику, не приходится удивляться, что столетиями люди пытались отыскать средство для борьбы с малярией. Были найдены три таких средства. Это совсем разные молекулы, которые, как ни странно, имеют отношение к тем молекулам, о которых мы говорили в предыдущих главах. Первая из них — молекула хинина. В Андах, на высоте от тысячи до трех тысяч метров над уровнем моря, растет дерево, в коре которого содержится алкалоид. Не будь на свете этой молекулы, наш мир был бы другим. Существует около тридцати видов этого дерева, и все они относятся к роду Cinchona. Родиной цинхоны, или хинного дерева, являются восточные склоны Анд — от юга Колумбии до Боливии. Особые свойства коры этого дерева издавна были известны местным жителям, которые пили отвар коры, чтобы излечиться от лихорадки. Есть множество рассказов о том, как европейцы узнали о противомалярийных свойствах коры хинного дерева. Согласно одной версии, испанский солдат, страдавший от приступа малярийной лихорадки, попил воды из озера, вокруг которого росли хинные деревья, и чудесным образом излечился. Другая история рассказывает о донье Франсиске Энрикес де Рибера, графине Чинчон, муж которой был вице-королем Перу в 16291639 годах. В начале 30-х годов графиня тяжело заболела малярией. Традиционные европейские лекарства ей не помогали, и врач решил прибегнуть к местному средству — коре хинного дерева. Считается, что цинхона получила свое название в честь графини Чинчон (в несколько измененном звучании), которая выздоровела благодаря хинину. Эти истории иногда приводят в качестве доказательства того, что малярия существовала в Новом Свете до прибытия туда европейцев. Но тот факт, что индейцы знали о способности дерева кина излечивать от лихорадки, не означает, что малярия была болезнью американских аборигенов. Колумб достиг берегов Нового Света за сто лет до того, как донья Франсиска излечилась от лихорадки. За это время комары вполне могли перенести инфекцию от европейцев к местному населению. Нет никаких доказательств того, что приступы лихорадки, от которых страдали местные жители до прибытия конкистадоров, были вызваны малярией. Сейчас историки медицины и антропологи почти едины в своем мнении о том, что малярия пришла в Новый Свет из Африки и Европы. Источником инфекции могли быть как европейцы, так и африканские рабы. В середине XVI века в Америку уже активно доставляли рабов из Западной Африки, где всегда было много больных малярией. В 30-х годах, когда графиня Чинчон заболела малярией, на территории Америки уже сменилось несколько поколений потомков прежних европейцев и африканских рабов, которые составляли источник инфекции. Новость о том, что кора хинного дерева излечивает от малярии, быстро достигла Европы. В 1633 году священник Антонио де ла Каланча описал замечательные свойства коры “лихорадочного дерева”, и другие братья иезуитского ордена в Перу начали использовать хинную кору для лечения и предотвращения малярии. В 40-х годах брат Бартоломе Тафур привез в Рим некоторое количество коры, и слух о ее замечательных свойствах быстро разнесся среди священников. Собравшийся в 1655 году конклав отличался от всех предыдущих тем, что сохранился в полном составе. Вскоре иезуиты стали вывозить из Нового Света большое количество коры и распространять ее по всей Европе. Однако, несмотря на свою прекрасную репутацию, “иезуитский порошок” не завоевал популярности в протестантской Англии. Оливер Кромвель отказался принимать лекарство папистов и умер от малярии в 1658 году. Наконец, в 1670 году в Англии появилось новое популярное средство от малярии. Лондонский врач и аптекарь Роберт Тальбор, предупреждавший об опасностях, связанных с приемом “иезуитского порошка”, начал распространять собственное секретное средство. Лекарством Тальбора пользовались при английском и французском дворе. Благодаря чудесному средству Тальбора сам король Англии Карл II, а также сын французского короля Людовика XIV смогли пережить жестокие приступы малярии. Только после смерти Тальбора стал известен состав его чудесного лекарства: это была все та же кора хинного дерева. Вполне вероятно, что пойти на обман Тальбора заставило желание обогатиться, но верно также и то, что этот обман сохранил жизнь многим протестантам. То, что хинин лечил от болезни, которую на протяжении многих веков называли болотной лихорадкой, подтверждает, что эта болезнь была ничем иным, как малярией. Кору хинного дерева применяли для лечения от малярии (а также от нарушения пищеварения, жара, облысения, рака и многих других заболеваний) на протяжении трех последующих столетий. Но только в 1735 году французский ботаник Жозеф де Жюссье, изучавший дождевые леса в высокогорьях Южной Америки, выяснил, что источником коры являются различные виды широколиственного дерева, достигающего в высоту двадцати метров. Эти виды деревьев принадлежат к семейству Rubiaceae, к которому относится и кофейное дерево. Кора хинного дерева всегда пользовалась большим спросом, и ее получение превратилось в целую индустрию. Кору можно снимать, не срубая дерева, но гораздо проще и прибыльнее срубить дерево и содрать с него всю кору. По этой причине к концу XVIII века ежегодно вырубалось около двадцати пяти тысяч хинных деревьев. Стоила кора хинного дерева дорого, источники ее, по-видимому, были ограничены, поэтому перед учеными встала задача выделить, идентифицировать и синтезировать действующее вещество — противомалярийную молекулу. Возможно, впервые хинин был выделен еще в 1792 году, хотя и не в чистом виде26. Систематические исследования состава хинной коры начались в 1810 году, но только в 1820 году Жозефу Пеллетье и Жозефу Каванту удалось выделить и очистить хинин. За столь важный вклад в науку этим французским ученым были выплачены десять тысяч франков.
Это происходило в 1856 году. Ученые еще не знали, что, хотя формула хинина (C20H24N2O2) примерно соответствует удвоенной формуле аллилтолуидина (C10H13N), реакция идти не может. Теперь нам известна структура обоих веществ: 
Перкин не смог получить хинин, зато ему удалось получить краситель мовеин, приличные деньги, а также сделать первый шаг в развитии такой науки, как синтетическая органическая химия. По мере того как Промышленная революция в XIX веке способствовала расцвету Великобритании и других стран Европы, стали появляться деньги, которые можно было направить на облагораживание заболоченных территорий. Проведение дренажных работ позволяло превратить бывшие болота в плодородные земли. Исчезали водоемы со стоячей водой, необходимой для размножения комаров, и число случаев заболевания малярией стало сокращаться. Но потребность в хинине не уменьшилась. Напротив, с расширением колониальной экспансии в Азии и Африке для предотвращения малярии требовалось все большее количество препарата. Привычка британцев принимать хинин в целях профилактики превратилась в традиционный вечерний джин с тоником (джин добавляли, чтобы заглушить горький вкус раствора хинина). Британская империя нуждалась в хинине, поскольку во многих важнейших ее колониях (в Индии, Малайзии, Африке и на Карибских островах) малярия была эндемическим заболеванием. Колонии Голландии, Франции, Испании, Португалии, Германии и Бельгии тоже располагались в малярийных районах. Потребность в хинине была огромной. Поскольку способа получения синтетического хинина пока не было найдено, приходилось искать другие решения. Один возможный путь состоял в выращивании хинного дерева за пределами бассейна Амазонки. Прибыль от продажи хинной коры была настолько высока, что Боливия, Перу, Эквадор и Колумбия, стремясь сохранить свою монополию, запретили экспорт целых растений и их семян. В 1853 году директор ботанического сада на острове Ява голландец Карл Юстус Хасскарл умудрился тайно вывезти из Южной Америки мешок семян Cinchona calisaya. На Яве деревья хорошо росли, но, к огорчению Хасскарла и всех голландцев, этот вид хинного дерева содержал сравнительно мало хинина. Такая же история произошла с англичанами, которые посадили в Индии и на Цейлоне украденные семена Cinchona pubescens. Деревья росли, но в их коре было слишком мало хинина, чтобы его производство могло себя оправдать. В 1861 году австралиец Чарльз Леджер, который несколько лет занимался добычей коры хинного дерева, уговорил боливийских индейцев продать ему семена того вида хинного дерева, в котором содержалось много хинина. Леджер хотел продать семена англичанам, но правительство Великобритании отклонило его предложение: видимо, англичане больше не верили в успех этого предприятия. А вот правительство Голландии купило фунт семян хинного дерева (вида, который позднее назвали Cinchona ledgeriana) приблизительно за двадцать долларов. Примерно за двести лет до этого британцы сделали удачный выбор, обменяв изоэвгенол из мускатного ореха на Манхэттен, но в этот раз, без сомнения, выиграли голландцы. Эту сделку назвали самой удачной сделкой в истории, поскольку выяснилось, что содержание хинина в коре Cinchona ledgeriana достигает 13 %. Семена Cinchona ledgeriana посеяли на Яве и стали тщательно ухаживать за подрастающими деревцами. Когда деревья выросли и с них начали собирать кору, экспорт хинной коры из Южной Америки стал постепенно сокращаться. Тот же сценарий повторился пятнадцать лет спустя, когда контрабандный вывоз семян другого южноамериканского дерева, Heveabrasiliensis , положил конец монополии южноамериканских стран в производстве каучука (глава 8). В начале 30-х годов XX века 95 % хинина получали с плантаций на Яве. Эти плантации приносили голландцам небывалую прибыль. Молекула хинина (или, точнее, монополия в производстве хинина) чуть было не изменила ход Второй мировой войны. В 1940 году Германия оккупировала Голландию и конфисковала европейский запас хинина со складов в Амстердаме. А в 1942 году японцы захватили Яву, и у союзников практически не осталось источников противомалярийного средства. Группа американских ботаников под руководством Раймонда Фосберга из Смитсоновского института была командирована в Восточные Анды за корой хинного дерева, по-прежнему произраставшего в этих местах. Хотя ученым удалось собрать несколько тонн коры, им не попалось ни единого дерева вида Cinchona ledgeriana, с которым так повезло голландцам. Хинин был необходим союзникам, воевавшим в тропиках, поэтому опять чрезвычайно остро встал вопрос о возможности синтеза хинина или какой-либо иной молекулы с противомалярийными свойствами. Хинин — это производное хинолина. В 30-х годах XX века было синтезировано несколько производных хинолина, которые оказались эффективны в борьбе с острыми приступами малярии. Активный поиск противомалярийных препаратов во время Второй мировой войны показал, что наиболее эффективным синтетическим производным хинолина является 4-аминохинолин, теперь известный как хлорохин. Впервые это вещество было синтезировано немецкими химиками еще до войны. 
В молекуле хинина (слева) и хлорохина (справа) присутствует хинолиновый фрагмент (обведен окружностью и отдельно показан в центре). Стрелка указывает на атом хлора в молекуле хлорохина. В молекуле хлорохина есть атом хлора. Таким образом, это еще одно хлорорганическое соединение, оказавшее человечеству чрезвычайно большую услугу. На протяжении сорока с лишним лет хлорохин использовался в качестве безопасного и эффективного противомалярийного препарата, который хорошо переносился большинством пациентов и оказывал слабое токсическое действие по сравнению с другими синтетическими хинолинами. К большому сожалению, в последние десятилетия начали активно распространяться штаммы возбудителя малярии, устойчивые к действию этого препарата. Так как эффективность хлорохина падает, приходится использовать более токсичные препараты, такие как фансидар и мефлохин, которые иногда оказывают серьезное побочное действие. Синтез хининаТеоретически обоснованные попытки синтеза хинина начались, по-видимому, в 1944 году, когда Роберт Вудворд и Уильям Доэринг из Гарвардского университета превратили одно производное хинолина в другую молекулу, которую, как считалось, химики умели превращать в хинин еще в 1918 году. Казалось бы, был установлен полный путь синтеза хинина. Но выяснилось, что это не так. Опубликованные данные были настолько скудными, что трудно было понять, что же именно было сделано исследователями прежде. Химики-органики говорят, что окончательное доказательство структуры — это синтез вещества. Другими словами, вне зависимости от того, сколько существует доказательств правильности предполагаемой химической структуры вещества, окончательным доказательством может быть только получение этого вещества каким-либо независимым путем. И вот в 2001 году, спустя сто сорок пять лет после попытки Перкина, почетный профессор Колумбийского университета (Нью-Йорк) Гилберт Сторк вместе с группой сотрудников осуществил такой синтез. Они начали с другого производного хинолина, шли иным путем и выполнили каждую стадию процесса самостоятельно. Хинин представляет собой достаточно сложную по химической структуре молекулу, а при определении структуры каждой сложной природной молекулы перед учеными встает очень трудная задача определения расположения межатомных связей. В изображенной на рисунке справа молекуле хинина при атоме углерода, присоединенном к хинолиновому фрагменту, имеется атом водорода, который выступает над плоскостью страницы (это показано с помощью жирной клиновидной черточки), и OH-группа, которая уходит за плоскость страницы (на рисунке показано пунктирной линией). 
Структура молекулы хинина Ниже представлены варианты возможного пространственного расположения этих связей при атоме углерода. 
Хинин (слева) и его очень близкая версия (справа), которая в условиях лабораторного синтеза образуется одновременно с хинином Часто бывает, что в природе существует только одно соединение из подобной пары, но в условиях химического синтеза всегда получается равное количество обоих веществ. Подобные соединения настолько похожи, что их разделение обычно представляет собой чрезвычайно длительный и трудоемкий процесс. В молекуле хинина есть еще три атома углерода, относительно которых возможна такая инверсия связей, и при синтезе получаются все варианты соединений, так что всего процедуру разделения нужно проводить четыре раза. Сторк с сотрудниками эту трудность преодолели, но в 1918 году ученые скорее всего даже не подозревали о существовании такой проблемы. В настоящее время хинин собирают на плантациях в Индонезии, Индии, а также Заире и некоторых других африканских странах, и (в меньшем объеме) на родине хинного дерева — в Перу, Боливии и Эквадоре. Основное применение коры — изготовление хинной настойки, тоника и других горьких напитков, а также антиаритмического препарата хинидина. В тех районах, где распространился резистентный к хлорохину штамм возбудителя малярии, люди по-прежнему употребляют хинин. Неприродные средства борьбы с маляриейПока одни пытались добыть больше хинина или получить его синтетическим путем, другие изучали процессы, происходящие в организме человека, заразившегося малярией. В 1880 году французский военный врач в Алжире Шарль Луи Альфонс Лаверан сделал открытие, которое позволило разработать новый способ борьбы с малярией. Исследуя под микроскопом образцы крови больных, Лаверан обнаружил в них особые клетки, которые, как мы знаем сейчас, являются одной из стадий развития малярийного плазмодия. Сначала медицинская общественность не обратила внимания на это открытие, но через несколько лет оно было подтверждено в результате обнаружения P. vivax, P. malariae, а затем и P Falciparum. В 1891 году уже существовал метод идентификации различных вариантов плазмодия с помощью окрашивания их клеток разными красителями. Гипотеза о том, что в распространении малярии участвуют комары, выдвигалась и ранее, однако окончательно она подтвердилось только в 1897 году. Тогда молодой англичанин Рональд Росс, родившийся в Индии и служивший там же военврачом, обнаружил другую стадию развития плазмодия в кишечнике малярийного комара. Только тогда стала понятна сложная связь между паразитом, комаром и человеком. И еще стало понятно, что повлиять на развитие паразита можно на разных стадиях его развития.
Сначала лучшим средством для борьбы с комарами считали ДДТ, который препятствует физиологическим процессам, специфическим для нервной системы насекомых. По этой причине ДДТ не является токсичным для других животных (в тех концентрациях, в которых он используются в качестве инсектицида), но смертелен для насекомых. Летальная доза для человека составляет тридцать граммов. Это достаточно много. О случаях гибели людей от ДДТ неизвестно. 
Молекула ДДТ Благодаря целому ряду факторов, в числе которых совершенствование системы здравоохранения, улучшение качества жилищных условий, сокращение численности сельского населения, проведение ирригационных мероприятий и широкая доступность противомалярийных препаратов, в начале XX века в Западной Европе и в Северной Африке заболеваемость малярией резко сократилась. Применение ДДТ стало последним этапом в ликвидации малярии в этих районах. В 1955 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала проводить активные мероприятия по применению ДДТ в других частях света. В момент начала мероприятий по распылению ДДТ в малярийных районах на Земле жило около 1,8 миллиарда человек. К 1969 году опасность заражения малярией примерно для 40 % из них была устранена. Некоторые страны достигли феноменальных результатов: так, в Греции в 1947 году было зарегистрировано два миллиона случаев заболевания, а в 1972 году — всего семь. ДДТ можно смело назвать молекулой, которая в наибольшей степени способствовала росту экономического благосостояния Греции во второй половине XX века. В Индии до начала применения ДДТ в 1953 году ежегодное число случаев малярии оценивалось в семьдесят пять миллионов, а к 1968 году оно сократилось до трехсот тысяч. И подобные результаты были достигнуты во всем мире. Нет ничего удивительного в том, что ДДТ считали чудодейственной молекулой. В 1975 году ВОЗ объявила Европу свободной от малярии. ДДТ является инсектицидом длительного действия, поэтому применять его нужно было всего два раза в год, или даже один раз в год — там, где малярия являлась сезонным заболеванием. ДДТ наносили на внутренние стены жилых помещений, где самки малярийных комаров ждут ночи. Препарат оставался в том месте, куда его наносили, и, по-видимому, практически не попадал в пищевую цепь. Вещество это было недорогим и, как казалось тогда, нетоксичным для других организмов. Способность ДДТ накапливаться в тканях животных была обнаружена позднее. И только тогда стала понятна вся опасность чрезмерного применения инсектицидов, приводящего к нарушению экологического равновесия и новым неожиданным проблемам. Хотя сначала казалось, что крестовый поход ВОЗ против малярии ведет к полному избавлению от этой болезни, по целому ряду причин достичь этой цели оказалось труднее, чем предполагалось. Среди этих причин — появление устойчивых к действию ДДТ комаров, общий рост человеческой популяции, изменение экологической ситуации и уменьшение числа видов животных, питающихся комарами и их личинками, войны, природные катаклизмы, проблемы системы здравоохранения, а также появление штаммов плазмодия, устойчивых к действию противомалярийных препаратов. В начале 70-х годов ВОЗ уже не ставила перед собой задачу искоренения малярии, а просто пыталась держать ее распространение под контролем. Если понятие “мода” применимо к молекулам, то можно сказать, что в развитых странах ДДТ полностью вышел из моды. Теперь даже название этой молекулы звучит зловеще. Применение этого инсектицида во многих странах запрещено, но не стоит забывать, что он спас около пятидесяти миллионов человеческих жизней. Угрозы смерти от малярии в большинстве развитых стран мира уже нет (в значительной степени благодаря ДДТ), чего, к сожалению, нельзя сказать о странах, расположенных в малярийных регионах.
Люди, живущие в районах широкого распространения малярии, обычно не в состоянии покупать инсектициды для уничтожения комаров или синтетические аналоги хинина, которыми запасаются западные туристы. Однако сама природа изобрела для этих людей определенную форму защиты. Не менее четверти жителей стран Африки к югу от Сахары имеют определенный вариант гена, который предрасполагает к развитию крайне неприятного заболевания, называемого серповидно-клеточной анемией. Если оба родителя несут этот вариант гена, их ребенок будет болен с вероятностью 25 % (у него будут две копии этого варианта гена), с вероятностью 50 % у него будет одна копия такого варианта гена (он будет носителем гена серповидно-клеточной анемии) и с вероятностью 25 % он будет здоров (у него не будет ни одной копии этого варианта гена). Красные кровяные клетки (эритроциты) здорового человека имеют округлую форму и достаточно упругие, что позволяет им проникать в капилляры человеческого тела. Однако у больных серповидно-клеточной анемией около половины всех эритроцитов жесткие и вытянутые — имеют форму серпа или полумесяца. Такие клетки с трудом проходят через капилляры, блокируют их и оставляют ткани и жизненно важные органы без питания и кислорода. Это вызывает сильную боль и может привести к окончательной потере функциональности органа. В организме серповидные клетки уничтожаются быстрее, чем нормальные, в результате чего происходит общее снижение количества эритроцитов, что и является причиной анемии. До недавнего времени больные серповидно-клеточной анемией умирали в детстве в результате нарушения работы сердца, печени и почек, различных инфекций и инсульта. Сегодня эта болезнь по-прежнему неизлечима, но врачи научились контролировать прогрессирование болезни, так что больные живут дольше и меньше страдают. У людей с единственной копией гена серповидно-клеточной анемии в крови могут появляться серповидные эритроциты, но обычно их количество невелико, так что они не мешают нормальной циркуляции крови. Интересно, что носители гена серповидно-клеточной анемии в виде “компенсации” получили от природы определенную степень защищенности от малярии. В ходе эволюции ген серповидно-клеточной анемии стал преимуществом для людей, живущих в областях распространения малярии. Тот, кто унаследовал ген серповидно-клеточной анемии от обоих родителей, умирал в раннем возрасте. Тот, кто такого гена не унаследовал ни от одного из родителей, с большой вероятностью погибал от малярии, причем также в детском возрасте. Однако тот, кто получал этот ген в наследство лишь от одного из родителей, был защищен от малярии и не был болен серповидно-клеточной анемией, так что мог дожить до репродуктивного возраста. Поэтому носительство гена серповидно-клеточной анемии не только сохранялось в популяции, но его частота увеличивалась. В тех местах, где малярии не было, этот наследственный признак не давал преимущества и исчезал. Тот факт, что американские индейцы не имеют аномального гемоглобина, доказывает, что до Колумба малярии на американском континенте не было. Красный цвет эритроцитов объясняется наличием в них молекул гемоглобина, функция которого заключается в переносе кислорода к органам и тканям. За появление такого опасного заболевания, каким является серповидно-клеточная анемия, отвечает совсем незначительное изменение в структуре гемоглобина. Гемоглобин — это белок. Как и белок шелка, он представляет собой последовательность аминокислотных звеньев. Однако в отличие от белка шелка, состоящего из тысяч звеньев, гемоглобин состоит из двух наборов попарно идентичных последовательностей строго определенного размера (так называемые α— и β-цепи). Эти четыре последовательности свернуты соответствующим образом вокруг четырех железосодержащих небелковых структур, ответственных за связывание кислорода. У людей с серповидно-клеточной анемией имеет место единственная аминокислотная замена в β-цепях гемоглобина: в норме в шестой позиции в β-цепи стоит глутаминовая кислота, а у больных серповидно-клеточной анемией — аминокислота валин. 
Различие между боковыми цепями валина и глутаминовой кислоты (обведены) Бета-цепи гемоглобина состоят из 146 аминокислот, α-цепи — из 141 аминокислоты. Таким образом, у больного человека происходит замена всего одной аминокислоты из 287, то есть различие составляет лишь одну треть процента всего аминокислотного состава. И при этом происходят серьезные изменения. Если же мы учтем, что замена касается только боковых групп аминокислот, доля измененной последовательности белка окажется еще меньше — около десятой доли процента. Однако именно такое, казалось бы, незначительное изменение структуры белка объясняет симптомы серповидноклеточной анемии. В боковой группе глутаминовой кислоты имеется кислотная группа COOH, которой нет в боковой группе валина. Без этой COOH-группы на шестом аминокислотном остатке в β-цепи деоксигенированный гемоглобин оказывается гораздо менее растворимым. Внутри эритроцитов он выпадает в осадок, что и приводит к изменению формы и эластичности этих клеток. Растворимость оксигенированного гемоглобина изменяется мало, таким образом, образование серповидных клеток сильнее происходит там, где больше деоксигенированного гемоглобина. Когда серповидные клетки закупоривают капилляры, окружающие ткани начинают испытывать недостаток кислорода. В результате оксигенированный гемоглобин превращается в деоксигенированную форму и образование серповидных эритроцитов усиливается. Получается замкнутый круг, который приводит к кризу. Вот почему у носителей всего одной копии гена серповидно-клеточной анемии также могут происходить кризы: хотя в обычном состоянии в их крови содержится не более 1 % серповидных эритроцитов, половина молекул гемоглобина может переходить в аномальную форму. Такое может случиться в условиях низкого содержания кислорода при разгерметизации самолета или при активной физической нагрузке высоко в горах. В таких условиях в эритроцитах носителей гена серповидно-клеточной анемии начинается осаждение деоксигенированного гемоглобина. На сегодняшний день у человека обнаружено не менее ста пятидесяти вариантов гемоглобина с разной химической структурой. Некоторые из них несовместимы с жизнью или вызывают серьезные заболевания, но большинство, по-видимому, не влияют на здоровье. Частичную защиту от малярии имеют также обладатели гемоглобина, вызывающего другие формы анемии, например, α-талассемию, распространенную среди жителей Юго-Восточной Азии, или β-талассемию, чаще встречающуюся у жителей Средиземноморья (в основном у итальянцев и греков), а также у жителей Ближнего и Среднего Востока, Индии и некоторых стран Африки. Вероятно, пять человек из тысячи имеют те или иные вариации структуры гемоглобина, но большинство из этих людей никогда об этом не узнают. В возникновении серповидно-клеточной анемии играет роль не только различие в структуре боковых групп глутаминовой кислоты и валина, но и то место в аминокислотной последовательности β-цепи, где происходит эта замена. Мы не знаем, будет ли замена глутаминовой кислоты на валин играть такую же роль, если произойдет в другом участке цепи. Кроме того, нам до конца неизвестно, почему такая замена обеспечивает защиту от малярии. Понятно только, что наличие валина в шестом положении β-цепи гемоглобина каким-то образом мешает жизненному циклу плазмодия.
Расширение Британской империи и других европейских колониальных держав в XIX веке было связано с молекулой хинина, но полное уничтожение малярии в Европе и Северной Америке в XX веке стало возможным только благодаря инсектицидным свойствам ДДТ. Это искусственное органическое вещество, не имеющее аналогов в природе. Создание таких веществ всегда сопряжено с определенным риском, поскольку мы не можем заранее предвидеть все возможные плюсы и минусы, связанные с их применением. Да и кто из нас способен отказаться от многочисленных новых материалов, которые так сильно изменили нашу жизнь: от антибиотиков и антисептиков, пластмасс и полимеров, тканей и ароматизаторов, анестетиков и вкусовых добавок, красителей и хладагентов? Небольшое изменение структуры гемоглобина, являющееся причиной серповидно-клеточной анемии, отразилось на жизни населения трех континентов. Нечувствительность к малярии стала одним из ключевых факторов, способствовавших использованию труда африканских рабов в XVII веке. Подавляющее большинство рабов, попадавших в Новый Свет, происходило из малярийных районов Африки, где ген серповидно-клеточной анемии встречается наиболее часто. Рабовладельцы и работорговцы быстро оценили эволюционное преимущество замены глутаминовой кислоты на валин в шестой позиции β-цепи гемоглобина. Ясное дело, они не имели ни малейшего представления о химической причине нечувствительности рабов к малярии. Зато они очень быстро поняли, что большинство невольников способны переносить лихорадку тропического климата, благоприятного для выращивания хлопка и сахарного тростника, тогда как американские аборигены, собранные из разных частей американского континента, неминуемо заболевали. Так одна аминокислотная замена приговорила к рабству многие поколения африканцев. Если бы африканские рабы и их потомки болели малярией, рабство в Новом Свете не расцвело бы пышным цветом. Прибыль, полученная на сахарных плантациях Нового Света, не способствовала бы экономическому подъему Европы. Таких плантаций вообще могло не быть. Хлопок не стал бы основной сельскохозяйственной культурой юга Соединенных Штатов, Промышленная революция в Великобритании могла задержаться или пойти в другом направлении, и Гражданской войны в США могло не случиться. Если бы не это крохотное изменение в структуре гемоглобина, ход событий второй половины последнего тысячелетия, возможно, был бы совсем иным. Три разные молекулы — хинин, ДДТ и гемоглобин — связаны между собой через одну из самых страшных болезней. Кроме того, они являются типичными представителями тех групп молекул, о которых мы говорили в книге. Хинин — природное вещество растительного происхождения, которое оказало серьезное влияние на развитие цивилизации. Гемоглобин — тоже природная молекула, только животного происхождения. Кроме того, гемоглобин относится к полимерным молекулам, а полимеры, как мы видели, ответственны за важнейшие перемены в жизни человека. А на примере ДДТ хорошо видна дилемма, часто возникающая при использовании неприродных синтетических соединений. Трудно сказать, лучше или хуже был бы мир без синтетических веществ, которые появились на свет благодаря гению создавших их ученых.
жүктеу/скачать 3.56 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|
