Фармакокинетиканың жас ұлғаюына байланысты өзгерістері. Егде және қарт жастағы науқастардың дәрілік затқа реакциясы негізінен қартаю кезінде жүретін физиологиялық және патологиялық өзгерістерге байланысты. Ағза қартаюының физиологиялық үрдістері дәрілік заттардың фамакокинетикасының және фармакодинамикасының өзгеруіне алып келеді. Егде және қарт жастағы науқастарда көптеген дәрілік заттарда барлық фармакокинетикалық үрдістер баяу жүреді, осыған байланысты қан айналымда бос препараттардың мөлшерінің жоғарылауымен көрінеді. Осы себептерге байланысты егде және қарт жастағы науқастарға қажетті терапевтикалық мақсатқа жету үшін дәрілік заттарды аз мөлшерде қабылдауды ұсынылады. - 1. Дәрілік заттардың сіңірілу бұзылыстары.
- Егде жастағы науқастарға дәрілік заттарды көбінесе ішке қабылдауға тағайындайды. Қартаю кезінде асқазан-ішек жолында сіңірілудің баяулау- сіңірілу аймағының азаюымен, моториканың әлсіреуімен, эвакуация баяулауымен, секреторлы белсенділігінің төмендеуімен, мезентериальды тамырларда қан айналымның төмендеуіне байланысты. Егде және қарт жаста қышқыл түзілудің төмендеуі дәрілік заттардың сіңірілуіне тура әсер көрсетпейді, өйткені абсорбция үрдісі негізінен жіңішке ішекте жүреді. Сонымен бірге көптеген ферменттердің өндірілуі және белсенділігі тұз қышқылына тәуелді. Асқазан ішілік pH өзгеруі дәрілік заттардың асқазанда еруін және ионизациясын және pH-тәуелді абсорбциясын бұзады, ол толық сіңірілуіге әсер етеді. Ахлоргидрия қышқылға тұрақсыз дәрілік заттардың (пенициллиндер) жоғары абсорбциясын шақырады. Темір сіңірілуі төмендеуі асқазан-ішек жолдарында сіңірілуідің төмендеуіне ғана емес, сонымен бірге кейбір ағзалардың, бірінші орында бауырдың деполық қызметінің өзгерістеріне де байланысты.
- Егде жастағы адамдарда ішек моторикасының әлсіреуі және асқазанның эвакуаторлы қабілетінің баяулауы маңызды орын алады. Ол дәрілік заттардың сіңірілуінің баяулатады және терапевтикалық әсердің пайда болу уақытын ұзартады. Ішектің гипоматорикасы бар науқастарда іш қату, дәрілік заттардың асқазан-ішек жолдарында ұзақ уақыт болуы нәтижесінде олардың толық сіңірілуіне себеп болады. Осыдан дәрілік заттардың терапевтік әсерінің күшеюі мүмкін, оның элеминация баяулауымен қосарласқанда дәрілердің мөлшерінде және тағайындау режимінде түзетуін қажет етеді.
- Егде және қарт жастағы науқастарға дәрілік заттарды тері астына және бұлшық етке енгізгенде дәрінің қанға сіңірілуі баяулайды, ол жүрек лақтырысының төмендеуі, қан айналымның баяулауына, тамыр қабырғасының өткізгіштігінің өзгеруінің нәттижесінде болады. Трансдермальды дәрілік формалардың сіңірілуі терінің физиологиялық қартаюынан бұзылады.
- Терінің жасқа байланысты өзгерістері 40 жастан басталады, ал 60 жаста атрофия және дегенерация үрдістерінің нәтижесінде терінің барлық қабаттары бұзылады. Сонымен бірге тамырлар саны және қабырғасының өткізгіштігі төмендейді; микроциркуляцияның бұзылысы стаз, микротромбоздар, капиллярлардың босауымен көрінеді.
- 2. Дәрілік заттардың жайылу көлемінің өзгерістері.
- Жас ұлғаюына байланысты көптеген дәрілердің жайылу көлемі (сарысудағы концентрациясымен тең дәрілік заттың сұйықтықтың көлемінде жайыла алатын коцентрациясы) өзгереді. Егде жастағы адамдарда ол 18,4 л тең, ал жас адамдарда 29,1 л. Егде жастағы науқастарда дәрілік заттардың жайылу жылдамдығы және деңгейі жасуша салмағының төмендеуінен және тіндік архитектониканың бұзылауынан, сонымен бірге дене салмағының төмендеуі және оның құрамының өзгеруі, қан айналымның бұзылысы нәтижесінде пайда болады. Жайылу көлеміне әсер көрсететін жастық өзгерістерге метаболитикалық белсенді тіндердің май тініне айналуы, ағзада су көлемінің азаюы, тіндік өткізгіштіктің өзгеруі және т.б. жатады.
- Бұлшықет салмағының және су көлемінің төмендеуі гидрофильді дәрілік заттардың жайылу көлемінің азаюына және қан сарысуында және тіндерде олардың концентрациясының жоғарылауына алып келеді. Артық мөлшерлеу және дәрілік интоксикация қаупі жоғарылайды. Бұл асқынулар аминогликозидті антибиотиктерге, жүрек гликозидтеріне, гидрофильді β-адреноблокаторларға, Н2-блокаторларға қатысты.
- Дәрілік заттың жайылуының маңызды бөлігіне оның ақуызбен байланысуы жатады, себебі тек байланыспаған препарат тіндерге таралу және ағзадан шығарыла алады. Ағзаның қартаюы қан сарысуында альбумин құрамының орташа 10-15% төмендеуімен бірге жүреді. Гипольбуминемия препараттың байланысқан фракциясының төмендеуіне және байланыспаған бос фракциясы концентрациясының жоғарылауына алып келеді, ол дәрілік заттың эффективтілігін жоғарылатады, артық мөлшерлеу, токсикалық көріністердің және жанама әсердің пайда болу мүмкіндігін жоғарылатады.
- Таза фармакокинетикалық үрдістерден басқа, егде жастағы адамдарда дәрілік заттардың жайылуын қан айналымның бұзылыстарыда өзгертеді: жүрек лақтырысының жылына 1% төмендеуі, қан ағымының баяулауы және аймақтық қан ағымының қайта бөлінуі, тіндік өткізгіштіктің өзгеруі. Компенсаторлы түрде жүрекке және бас миына қан келуін жақсарту мақсатында симпатикалық тонус жоғарылайды. Осы кезде шеткі ағзаларға, бауырға, бүйрекке қан келуі нашарлайды. Осыдан бүйректің қан айналымының төмендеуі зат алмасуы қан айналыммен анықталатын дәрілік заттардың метаболикалық клиренсінің төмендеуін шақырады.
- 3. Дәрілік заттардың зат алмасуы.
- Егде және қарт жастағы адамдарда дәрілік заттардың биотрансформациясы бауыр паренхимасының атрофиясы нәтижесінде және белсенді гепатоцитер санының төмендеуінен, микросомальды ферметтер активтілігінің төмендеуінен және зат алмасудың бұзылуынан баяулайды. 65 жастан асқан адамдарда жас адамдармен салыстырғанда бауыр салмағы 25% төмендейді, бауырлық қан айналым 30-45% төмендейді. Осы айқын өзгерістер дәрілік заттардың биожетімділігінің жоғарылауына және сарысуда концентрациясының жоғарылауына алып келеді. Бауырлық клиренстің төмендеуі нәтижесінде тез және баяу зат алмасу тән дәрілік заттарда бірдей жартылай шығарылу кезеңі өзгереді.
- Осы өзгерістер психотропты заттарда, наркотикалық анальгетиктерде, β-адреноблокаторларда, антикоагулянттарда, аритмияға қарсы затарда, стероидты емес қабынуға қарсы заттарда үлкен маңызға ие. Бауырлық зат алмасудың I фазасы айқын бұзылады – цитохром P450 микросомальды ферменттер жүйесімен іске асатын (β-блокаторларға, кльций антогонистеріне, теофиллинге) синтетикалық емес реакциялар (тотығу, гидролиз). Бауырлық зат алмасудың II фазасына тән – синтетикалық реакциялар (коньюгация) – бұзылыстар айқындылығы төмен, көбінесе глюкуронилтрансфераза, сульфаттрансфераза белсенділігі өзгереді (стероидты емес қабынуға қарсы заттарға, бензодиазепиндерге).
- Зат алмасу бұзылыстары дәрілік заттың атипиялық метаболиттерінің түзілуімен (мысалы, парацетамолдың, спиронолактонның) бірге жүреді, кейде олар аса токсикалық әсер көрсетеді. Сонымен бірге егде жастағы науқастар дәрілік заттардың бауырға зақымдаушы әсеріне (парацетамол және басқа стероидты емес қабынуға қарсы заттар) сезімтал болып келеді.
- Қартайған ағзада бірқатар дәрілік заттар басқа дәрілік заттардың зат алмасуын ынталандыруы немесе тежеуі мүмкін. Мысалы, бауырлық зат алмасу индукторлары – барбитураттарды, галоперидолды, аминазинді, амитриптилинді, диазепамды ұзақ қабылдау (2 аптадан көп) тікелей емес антикоагулянттардың эффективтілігін төмендетеді, сол арқылы олардың жоғары мөлшерде қолдануына жағдай туғызады.
- Зат алмасуды жылдамдататын заттарды қабылдауды тоқтатқанда, геморрагиялық асқынудың алдын алу үшін антикоагулянттар мөлшерін міндетті түрде төмендету қажет. Антикоагулянттарды және ұйықтатушы заттарды бір уақытта тағайындағанда бауырлық зат алмасуға нитразепам (радедорм) ең аз әсер көрсетеді. Зат алмасу индукторларын ұзақ уақыт қабылдау фолий және аскорбин қышқылының, B6 және D дәрумендерінің биотрансформациясы жылдамдауын шақыруы мүмкін, сол арқылы егде жастағы адамдарда макроцитоз, мегалобласттық анемия, гиперхолестеринемия дамуына алып келеді.
- 4. Дәрілік заттардың экскрециясы.
- Көптеген дәрілік заттар үшін бүйректік экскреция негізгі болып саналады, ал кейбір дәрілер үшін элименацияның жалғыз жолы. Бүйрек функциясы жас ұлғаюымен айқын аурулары болмаса да төмендейді. Егде жастағы адамдарда дәрілік заттардың бүйрек арқылы шығуы негізінен кортикалды қабаттың атрофиясы, белсенді шумақтар санының төмендеуі, шумақтардың және өзектердің базальды мембранасының гистологиялық өзгерістері нәтижесінде баяулайды. 50 жастан асқаннан кейін артериолонефросклероз орташа жылына 1% бүйрек қызметінің төмендеуіне алып келеді. Сондықтан егде жастағы адамдарда жеңіл бүйрек жетіспеушілігі болады.
- Бірақ қан айналымда креатиин деңгейі жоғарыламайды, себебі оның өндірілуі бұлшықет салмағының азаюымен пропоциональды төмендейді. Шумақтық фильтрация жыдамдығының төмендеуімен қатар өзектік секреция және реабсорбцияның өзгерістері жүреді. Физиологиялық өзгерістерге егде жаста жиі көрінетін (төмен лақтырыспен көрінетін жүрек жетіспеушілігі, созылмалы пиелонефрит, нефросклероз) патологиялық үрдістермен шақырылатын бүйрек қызметінің төмендеуі қосылады
- Бүйрек қызметінің төмендеуі өзгермеген түрде экскрецияланатын препараттар концентрациясының, белсенді немесе токсикалық метаболиттердің жоғарылауына алып келеді, сонымен бірге дәрілік заттардың кумуляция, артық мөлшерлеу қаупін және жанама әсерлер дамуын туғызатын жартылай шығарылу кезеңі жоғарылайды. Егде жастағы науқастарда терапевтік әсер кеңдігі аз дәрілік заттардың мөлшерін дұрыстау қажет, олар: жүрек гликозидтері (строфантин, коргликон, дигоксин), аминогликозидтік антибиотиктері, цефалоспориндер, диабетке қарсы, аритмияға қарсы, урикозуриялық заттар, клофелин, стероидты емес қабынуға қарсы заттар.
- Егде жастағы адамдарға жас адамдарға берілетін дәрілік заттың стандартты мөлшерін тағайындау қан сарысуында заттың пропорциональды емес жоғары құрамына алып келеді
- Егде жастағы адамдарда бүйрек жағдайына баға бергенде қан плазмасындағы креатинин деңгейімен креатинин клиренсінің сәйкес болмауын есепке алу керек. Егде жастағы адамдарда бүйрек қызметінің таза функциональды қабілетін бағалау үшін креатинин клиренсін анықтау қажет.
- Егде жастағы адамдарды емдеу кезіндегі негізгі мәселе – эффективті терапевтік деңгейді сақтау үшін енгізілетін дәрілік заттың мөлшерін осы дәрілік заттың элименация төмендеуімен сәйкес келетіндей етіп азайтамыз.
- Осымен егде жастағы адамдарда сіңірілуідің, жайылудың, метаболизмі және шығарылуының жас ұлғаюына байланысты өзгерістері және қосымша аурулардан фармакокинетиканың бұзылуы нәтижесінде дәрілік заттың әсері күшеюі мүмкін.
|
