CONCLUSION AND FUTURE DIRECTION

8. CONCLUSION AND FUTURE DIRECTION

Фаза IB рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, доза эскалации изучение polyphenon E у женщин с гормон-рецептор-негативный рак молочной железы.

Cancer Prev Res (Phila). 2012 Sep;5(9):1144-54. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0117. Epub 2012 Jul 24.

Crew KD¹, Brown P, Greenlee H, Bevers TB, Arun B, Hudis C, McArthur HL, Chang J, Rimawi M, Vornik L, Cornelison TL, Wang A, Hibshoosh H, Ahmed A, Terry MB, Santella RM, Lippman SM, Hershman DL.

• 
  ¹Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032, USA. kd59@columbia.edu
  

Epidemiologic data support an inverse association between green tea intake and breast cancer risk, and numerous experimental studies have shown the antitumor effects of its main component, epigallocatechin gallate (EGCG). We conducted a phase IB dose escalation trial in women with a history of stage I to III hormone receptor-negative breast cancer of an oral green tea extract, polyphenon E (Poly E) 400, 600, 800 twice daily or matching placebo for 6 months. The primary endpoint was to determine the maximum tolerated dose (MTD), defined as the dose that causes 25% dose-limiting toxicity (DLT, grade ≥II). Assignment to dose level was based upon an adaptive design, the continual reassessment method. A mammogram and random core biopsy of the contralateral breast were obtained at baseline and 6 months and serial blood/urine collections every 2 months for biomarker analyses. Forty women were randomized: 10 to placebo, 30 to Poly E (16 at 400 mg, 11 at 600 mg, 3 at 800 mg). There was one DLT at 400 mg (grade III rectal bleeding), three DLTs at 600 mg (grade II weight gain, grade III indigestion and insomnia), and one DLT at 800 mg (grade III liver function abnormality). The DLT rate at 600 mg was 27% (3 of 11). Pharmacologic levels of total urinary tea polyphenols were achieved with all three dose levels of Poly E. Using a novel phase I trial design, we determined the MTD for Poly E to be 600 mg twice daily. This study highlights the importance of assessing toxicity for any chemopreventive agent being developed for chronic use in healthy individuals.

Рак молочной железы является наиболее распространенной формой рака среди женщин во всем мире, с шести-кратного различия в заболеваемости между регионах с высокой степенью риска (например, Северная Америка и Европа) и низкого риска регионов (например, Азии) (4). Эта географическая изменчивость часто приписывают Азиатская диета, богатая соевыми продуктами и антиоксидант-содержащей продукты питания и напитки, такие как зеленый чай. Недавний Мета-анализ, охватывающий 5,617 случаев рака молочной железы, сообщили Обратная связь между потреблением зеленого чая и заболеваемости раком молочной железы (RR 0.81; 95% CI, 0.75-0.88) среди исследований случай-контроль (5). В двух японских когортных исследованиях (6, 7), зеленый чай потребление среди больных раком молочной железы было связано со снижением риска рецидива (складочный ОР 0,73; 95% CI 0.56-0.96). На основе населения, исследование случай-контроль азиатских американских женщин показало, что потребление зеленого чая было связано со снижением риска рака молочной железы с >85.7 мл/сут (или 0,53, 95% ди от 0,35 до 0,78) (8). Интересно, что защитный эффект зеленого чая, наблюдалось только среди людей, которые обладали, по крайней мере, один низко-активности полиморфизм в катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), которая участвует в метилировании зеленого чая составляющих (9).

Наиболее распространенный и, возможно, самый мощный свойства полифенолов зеленого чая - эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (10). EGCG обладает антиоксидантным, противовоспалительным, анти-пролиферативной, и анти-ангиогенных свойств, которые важны для профилактики рака (11). In vitro исследования показали, цитотоксические эффекты EGCG на клетки рака молочной железы, независимо от того, рецептор эстрогена статус (12). Основная задача заключается в переводе этих доклинические результаты вмешательства человека в испытаниях.

Polyphenon E (Поли E) является определенным фармацевтического класса, не содержащие кофеин, катехин зеленого чая смесь, в том числе и эпикатехин (EC), эпигаллокатехин (EGC), эпикатехин галлат (ЭКГ), и наиболее обильно, ~65% EGCG (13). Каждая капсула содержит 200 мг ЭГКГ, что эквивалентно примерно 2-3 стакана заваренного зеленого чая. В фазе I фармакокинетические испытания Поли E 200-800 мг в день (эквивалентно 2-12 чашек зеленого чая без кофеина) предоставлена в виде одной дозы или 4 недели в администрации здоровых лиц, высокая EGCG в плазме уровни были достигнуты (14, 15). Все неблагоприятные события были оценены как легкие, в том числе тошнота, боль в животе, изжога, избыток газа, головная боль, головокружение, боли в мышцах (15).

Мы провели фаза IB рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, доза эскалации испытание 6-месячный вмешательства Поли E у женщин с историей HR-отрицательный рак молочной железы. Женщины с HR-негативного рака молочной железы обеспечивают соответствующей группы населения для проведения вторичной профилактики исследований, поскольку они не являются кандидатами для адъювантной гормональной терапии и может быть особенно мотивированы, чтобы участвовать в химиопрофилактике. Главная цель этой дозы-нахождение исследования было определение максимально переносимой дозы (MTD) Поли E предоставляется в течение 6-месячного периода. Вторичные задачи: определить дозу, связанных с биологическими эффектами Поли E на промежуточных биомаркеров коррелирует с риском развития рака груди, в том числе ткани молочной железы на основе биомаркеров, маммографической плотности и сыворотке крови уровня гормонов, а также КОМТ Генотип и мочевыводящих полифенолы чая.

Breast cancer is the most common cancer among women worldwide, with a six-fold variation in incidence between high-risk regions (e.g., North America and Europe) and low-risk regions (e.g., Asia) (4). This geographic variation is often attributed to the Asian diet, which is rich in soy-based products and antioxidant-containing foods and beverages, such as green tea. A recent meta-analysis, encompassing 5,617 breast cancer cases, reported an inverse association between green tea consumption and breast cancer incidence (RR 0.81; 95% CI, 0.75-0.88) among case-control studies (5). In two Japanese cohort studies (6, 7), green tea intake among breast cancer patients was associated with a decrease in risk of recurrence (pooled RR 0.73; 95% CI, 0.56-0.96). A population-based, case-control study of Asian American women found that green tea intake was associated with decreased breast cancer risk with >85.7 ml/day (OR 0.53, 95% CI 0.35-0.78) (8). Interestingly, the protective effect of green tea was observed only among individuals who possessed at least one low-activity polymorphism in catechol-O-methyltransferase (COMT), which is involved in the methylation of green tea constituents (9).

The most abundant and possibly most potent polyphenol in green tea is epigallocatechin-3-gallate (EGCG) (10). EGCG has anti-oxidative, anti-inflammatory, anti-proliferative, and anti-angiogenic properties that are relevant for cancer prevention (11). In vitro studies demonstrated cytotoxic effects of EGCG on breast cancer cells regardless of estrogen receptor status (12). A major challenge is translating these preclinical findings into human intervention trials.

Polyphenon E (Poly E) is a well-defined pharmaceutical-grade decaffeinated green tea catechin mixture, including epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC), epicatechin gallate (ECG), and most abundantly, ~65% EGCG (13). Each capsule contains 200mg of EGCG, which is equivalent to about 2-3 cups of brewed green tea. In phase I pharmacokinetic trials of Poly E 200-800mg daily (equivalent to 2-12 cups of green tea without caffeine) given as a single-dose or 4-week administration in healthy individuals, high plasma EGCG levels were achieved (14, 15). All adverse events were rated as mild, including nausea, abdominal pain, heartburn, excess gas, headache, dizziness, and muscle pain (15).

We conducted a phase IB randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose escalation trial of a 6-month intervention of Poly E in women with a history of HR-negative breast cancer. Women with HR-negative breast cancer provide a relevant population for conducting secondary prevention research, since they are not candidates for adjuvant hormonal therapy and may be particularly motivated to participate in chemoprevention trials. The primary objective of this dose-finding study was to determine the maximum tolerated dose (MTD) of Poly E given over a 6-month period. Secondary objectives were to determine the dose-related biologic effects of Poly E on intermediate biomarkers correlated with breast cancer risk, including breast tissue-based biomarkers, mammographic density, and serum hormone levels, as well as COMT genotype and urinary tea polyphenols.

В рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, доза эскалации исследование, в котором участники получали либо Поли E доставки 400 мг, 600 мг или 800 мг ЭГКГ (2-4 капсулы) два раза в день (всего 800 мг, 1200 мг, или 1600mg EGCG в день) с пищей или совпадающих плацебо в течение 6 месяцев (10 предметов в плацебо arm, 30 предметов, в исследовании руку с участником назначение дозы уровне, как за адаптивный дизайн исследования). Poly E ротовой капсулы и в комбинации с плацебо были предоставлены Национальным Институтом рака (NCI), Отдел профилактики рака (МФЦ) на основании IND. Участники и следователи были ослеплены, чтобы Поли е или плацебо, но не в дозе.

The trial was a randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose escalation study in which participants received either Poly E delivering 400mg, 600mg, or 800mg of EGCG (2-4 capsules) twice daily (total of 800mg, 1200mg, or 1600mg EGCG daily) with food or matching placebo for 6 months (10 subjects in the placebo arm, 30 subjects in the study arm with participant assignment to dose level as per the adaptive study design). The Poly E oral capsules and matching placebo were supplied by the National Cancer Institute (NCI), Division of Cancer Prevention (DCP) under an IND. Participants and investigators were blinded to Poly E or placebo, but not to dose level.

В заключение, используя новый дизайн клинических исследований I фазы тестирования, которая оценивает долгосрочную токсичность, мы определили MTD для Polyphenon E 600 мг bid (всего 1200 мг EGCG в день), который будет служить в качестве верхнего предела безопасности в будущем долгосрочные исследования с вмешательством. Мы также продемонстрировали, биодоступность Поли E на Фармакологические уровни и возможности проведения досрочного этапа химиопрофилактики суда в высоко-мотивированные группы женщин с гормон-рецептор-негативного рака молочной железы. Однако, в целях проведения более эффективной химиопрофилактики исследования, мы должны проверить суррогатной конечной точки биомаркеров для краткосрочной оценки риска рака молочной железы. В целом, общественное мнение в том, что пищевые добавки являются безопасными и, следовательно, может получить более широкое распространение в профилактике установка по сравнению фармакологических препаратов. Эти агенты должны быть тщательно протестированы и будущие исследования должны оценить клиническую эффективность применения Поли E на биомаркеры риска развития рака молочной железы.

In conclusion, using a novel clinical trial design for phase I testing which evaluates long-term toxicity, we determined the MTD for Polyphenon E to be 600mg bid (total of 1200mg EGCG daily), which will serve as the upper safety limit in future long-term intervention trials. We also demonstrated the bioavailability of Poly E at pharmacologic levels and the feasibility of conducting an early phase chemoprevention trial in a highly-motivated group of women with hormone receptor-negative breast cancer. However, in order to conduct more efficient chemoprevention studies, we need to validate surrogate endpoint biomarkers for short-term breast cancer risk assessment. In general, the public perception is that dietary supplements are safe and therefore may gain wider acceptance in the prevention setting compared to pharmacologic drugs. These agents need to be rigorously tested and future studies should evaluate the clinical efficacy of Poly E on biomarkers of breast cancer risk.