Эпигаллокатехин и рак
жүктеу/скачать 1.88 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- 3.2. Фармакокинетика и биодоступность зеленый чай
- 3.3. Химические свойства чая составляющих
- 3.3.2. EGCG структуры и деятельности
- 3.3.3. Стабильность
- 3.3.4. Эффект замещения на различных колец
3. ПОЛИФЕНОЛЫ ЧАЯ3.1. История и ингредиентов для чаяЗеленый чай является отличительной “ликер” из вечнозеленых растений Camellia sinensis и самых древних напитков в мире, широко известный своими освежающими и стимулирующими эффектами. Он собрал значительное внимание как в научном мире, так и в косметической промышленности для пользы здоровью и широкий спектр применения. Чая, производимых во всем мире, в 78% - это черный чай потребляют в основном в западных странах и некоторых азиатских странах, и 20% - это зеленый чай, обычно потребляемых в Азии, в нескольких частях Северной Америки и Ближнего Востока. Оставшиеся 2% - это улун, который производится в основном в Южном Китае. Производство зеленого чая включает в себя распаривание свежеубранных листьев для инактивации ферментов, что препятствует ферментации продукта, таким образом производя сухой стабильный продукт. Чай очень богат полифенольные компоненты, которые обладают высокими противовоспалительными, антиоксидантными, и антимутагенных свойств в различных биологических системах. Чай содержит большое количество различных флавоноиды, которые характеризуются имея benzopyrane скелет, с пирана кольцо подшипника, по крайней мере, одно ароматическое кольцо. Основным классом флавоноиды - катехины, которые включают в себя эпикатехин (EC), epigallocaetchin (EGC), эпикатехин-3-галлат (ECG) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (11) (12) (рис. 1). EGCG является наиболее обильным из катехинов, и составляет 50-75% от общей суммы катехинов. Другие катехины, такие как катехин галлат, gallocatechin, gallocatechin galllate, эпигаллокатехин digallate, methylepicatechin и метил EGC присутствуют в меньших количествах. Флаванолов, включая кверцетин, кемпферол, myricetin, и их гликозиды также присутствуют в чае. Один мешок зеленого чая содержат между 80 и 100 мг полифенолы с EGCG составляет около 25-30 миллиграммов. Другие ингредиенты в зеленый чай включают треонин, которые составляют около 4-6% от массы сухого чая и несет ответственность за ее характеристики аромата. Катехины присутствуют в больших количествах в зеленый чай по сравнению с черным и красный чай, потому что различных способов оставить обработки после сбора урожая. Производство черного чая включает в себя дробление листьев, способствующих окислению и последующей конденсации полифенолов чая в процесс, известный как брожение, что приводит к формированию theaflavins (TFs) и теарубигины. В benzotropolone кольцевая структура присутствует в флавинов и несет ответственность за ее уникальный черный чай, вкус и яркий красно-оранжевый цвет. Теарубигины, которые имеют более высокий молекулярный вес, плохо охарактеризованы химически и биохимически.
Меньше были проведены исследования по биологической активности метаболитов зеленого чая полифенолы. Под in vitro условия, EGCG является биологически более активными в раковых клетках в сторону торможения роста по сравнению с их метаболитов. Полифенольной структуры EGCG также делает их хорошими донорами водорода, что позволяет EGCG привязать плотно белков и нуклеиновых кислот. Недавно было показано, что EGCG, чтобы сильно привязать к Bcl-2 белок, рецептор ламинина, vimentin и протеасомы, способствуя его противоопухолевую активность (19-20). Эти исследования могут дать полезную информацию в разработку будущих стратегий, направленных на развитие экстракты зеленого чая (GTE) или полифенолы зеленого чая (GTP) как лучше химические агента. 3.3. Химические свойства чая составляющих3.3.1. Антиоксидантный характер полифенолы зеленого чая (Гтэс)Новые доказательства того, уделяет значительное внимание на антиоксидантных свойств полифенолов чая. Чай полифенолы препятствуют образованию активных форм кислорода (АФК) и сильные Иона металла энтеросорбенты. Сильный антиоксидант природа чая полифенолы связывают их полифенольных структура (21). B кольцом, состоящим из вицинальных дигидрокси-или тригидрокси групп в Гтэс является предпочтительным местом для антиокислитель. Бесплатные антирадикальное деятельности катехины были хорошо изучены. ROS, таких как супероксид-радикал, синглетный кислород, гидроксильный ROS, оксида азота, диоксида азота и пероксинитрита установлено, что исключается очистки способности чайных полифенолов. EGCG индуцированного ингибирования липоксигеназы сои служил в качестве первых экспериментальных доказательств для его антиоксидантными свойствами (22). Позднее было сообщено, что EGCG способен ингибировать 12-O-tetradecanoylphorbol-13-ацетата (тра)-индуцированного окислительного повреждения клеток Hela, предотвратить кр+2-опосредованное окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижение трет-бутил hyperperoxide-индуцированного перекисного окисления липидов, и перекрыли генерации ROS от NADPH-цитохром Р450-опосредованного окисления (23). Sato et al сообщили о структурных характеристик для супероксид-анион радикалов очистки и продуктивной деятельности полифенолы зеленого чая. В полифенолов с pyrogallol-Тип B-кольцо и/или galloyl группы, электроноакцепторные заместители (карбонильных и ketal углей) и/или внутримолекулярных водородных связей составляли структурные характеристики против реакции самоокисления. Хотя O2.-продуктивной деятельности частично противодействует O2.-очистку деятельности, такие структурные характеристики явился улучшить очистку деятельности (24). Нещадин et al используется CIDNP спектроскопии (CIDNP=химически индуцированной динамической поляризации ядер), чтобы обеспечить более глубокое понимание антиоксидантный механизм и модели водорода абстракции реакций с четырьмя катехин-на основе полифенолов: катехин (C), gallocatechin (GC), эпигаллокатехин (EGC), и эпигаллокатехин галлат (EGCG). Они сообщили, что водород абстракция-это, по сути, случайный процесс с небольшим предпочтение Б колец в катехиновый на основе полифенолов (25). Luczajet et al сообщили, действие полифенолов против окислительного стресса образование в эндотелиальных клетках. Эндотелиальных клеток, предварительно обработанных с 100 мм трет-бутил гидропероксид (t-BHP) для формирования окислительного стресса, подвергаются EGCG, TFs и черного чая экстракт, были частично защищены от окисления t-BHP вызывает статистически значимое повышение GSH-Px деятельности, ГШ и триптофана уровня и снижение мда и dityrosine уровней в сравнении с человеческим венозных эндотелиальных клеток (HUVEC), предварительно обработанные с t-BHP группы (26). Дополнение GTP и черный чай полифенолы (BTP) в качестве единственного источника питьевой решение Winstar крыс приводит к нейтрализации АФК на 72% и 69%, соответственно (27). Наличие vicinyl окси групп, также делает их более восприимчивыми для окисления кислородом воздуха в щелочных и нейтральных pH. В дополнение к их снижению потенциала и антиоксидантной способности, Гтэс могут активно ловушку реакционноспособных карбонильных видов (RCS) (28). Чрезвычайно реактивной RCS, такие как глиоксаль (GO), methylglyoxal (мг) и 3-deoxyglucosone (3-ОГ), образующихся в реакции Майяра, легко изменить лизин, аргинин, и остатков цистеина белков, образуя advanced glycation end products (Возраст). Возрастов связанные с хронических и возрастных заболеваний, таких как диабет и осложнения диабета, подтверждено несколькими эпидемиологическими и крупных проспективных клинических исследованиях. Привязка сайта для RCS треппинг-это кольцо из катехинов, в то время как привилегированные сайты для антиоксидантной активностью в Б кольца. (29). Полифенольных структур в Гтэс способствует формированию сильных Н-связей. Эти H-облигации, которые опосредуют биохимические эффекты Гтэс, давая им возможность крепко связываются с белками и нуклеиновыми кислотами. Недавние исследования с помощью ЯМР-спектроскопии показало, что Гтэс может напрямую привязывать домен BH3 антиапоптозных BCl-2 семейство белков (30) и опосредуют их рака профилактическое воздействие путем индукции апоптоза. Молекулярное моделирование исследования показали, что EGCG связывает и ингибирует протеасомы (31) и активатора плазминогена урокиназы (uPA), матрица ремоделирования белок, тем самым предотвращая метастазов опухоли (32). С другой стороны, большие увлажнение оболочки влияет на всасываемость.
Точные молекулярные мишени и точное противораковый механизм EGCG четко не определены. Однако, убедительные доказательства свидетельствуют о том, протеасомы является одним из молекулярных мишеней для EGCG. Регулируемого протеолиза через протеасомы пути-это важно для целостности внутриклеточных биохимических событий. Ингибирование убиквитин-протеасомного пути (UPP) возник как перспективные стратегии в области профилактики и лечения рака человека. Было обнаружено, что EGCG может мощно и конкретно ингибировать химотрипсин-подобную активность протеасомы как in vitro и в культивируемых опухолевых клеток (31). Кольцо (-)-EGCG-содержащих две гидроксильные группы при С5 и С7 позиций облегчает связывание Lys 32 и Ала 146 в гидрофобные S1 карман Beta5-субъединица протеасомы. Необратимые передачи галлат части от EGCG к окси кислорода Thr 1 результаты ингибирования протеасомы chymortypsin активности. In silico док-исследования прогнозируют, что электрофильное карбонильного углерода (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG ориентирована в подходящей позиции для nucleophillic атаки гидроксильной группы N-концевой Thr 1 Beta5-субъединицы протеасомы, препятствуя таким образом proteasomal химотрипсин-подобную активность (33). Гидроксильные группы на D-кольцо образует водородные связи с Gly 47 и Ser 131 протеасомы что дополнительно увеличивает стабильность привязки (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG на протеасомы (34). Число гидроксильных групп на B-кольцо и D-кольцо влияет на потенцию EGCG для ингибирования протеасомы. Таким образом, аналоги участием модификации кольцо и кольцо B ЭГКГ в качестве ингибиторов протеасом была осмотрена (35). Было установлено, что в Б кольца, уменьшение количества OH-групп привело к снижение потенции. Однако, добавлением гидрофобных бензиловый группы в C8 положение было не значительно влияют на потенцию. D-образное кольцо (galloyl группа), состоящая из одного бензоила и три фенокси группы в EGCG показывает значительное антипролиферативное деятельности ПК-9 человеческих клеток рака легких (36). Гидроксильные группы galloyl вещество было также обнаружено существенное значение для ингибирования роста клеток, указывая, что galloyl группы значительно способствует его деятельности. Было сильное антипролиферативное действие алкил галлат и gallamide производных по отношению к лейкемии человека HL-60 клеток путем индуцирования апоптоза (37). Различные bisgallate и bisgallamide производные были синтезированы и протестированы для антипролиферативное активность по отношению к HL-60 клеток. В gallamide производные, имеющие короткие алкильные цепи, дополнительные galloyl group повысила антипролиферативное деятельности, но и в галлат производных, добавление galloyl группа имела никакого эффекта на антипролиферативное действие. 3.3.3. СтабильностьEGCG является менее стабилен в нейтральной и щелочной среде, поскольку гидроксильных групп на фенильные кольца подвергаются нападению основного среднего, ведущих к образованию более активного phenoxide анион. Автоокисления EGCG приводит к генерации супероксид-аниона и перекиси водорода. Это может быть предотвращено в клеточной культуре, которые могут быть стабилизированы путем добавления супероксиддисмутазы (38). Многие из указанных видов деятельности, таким образом, могли быть отнесены к продукции АФК. Например, индукция апоптоза сообщили в H661 рака легких клетки EGCG может быть заблокирован присутствии каталазы (39). Недавно Smith et al (40) исследовали способность одного preformulation метод, чтобы улучшить биодоступность при пероральном приеме составляет EGCG и обнаружили, что формирование nanolipidic EGCG частиц улучшает биодоступность при пероральном приеме составляет in vivo более чем в два раза по сравнению с бесплатными EGCG. Когда EGCG был инкапсулирован в полимолочная кислота (PLA)-полиэтиленгликоль (PEG) наночастиц, в результате чего nano-EGCG сообщили сохранить его биологическую эффективность по сравнению незакрытые EGCG, с более чем 10-кратной дозы преимущество как в клеточной культуре и системы in vivo параметры в бестимусных мышей имплантировали человеческие клетки рака простаты (41). 3.3.4. Эффект замещения на различных колецКак уже упоминалось, EGCG очень нестабилен в нейтральной или щелочной среде, и эта нестабильность приводит к низкой биодоступности. Для повышения стабильности EGCG, peracetate групп защиты были введены на реактивной гидроксильной группы ЭГКГ. Аналоги с участием охраняемых OH-группы, называемые Pro-EGCG(1) (рис. 2) показывают высокий уровень потенции по сравнению с натуральным -(-)EGCG. Как и ожидалось, эти пролекарства, не показывают каких-либо ингибирующей активности по отношению к очищенной 20S протеасомы, но предъявляют повышенные протеасомы-ингибирующей активности в интактных лейкозных клеток по сравнению с исходными соединениями. Для повышения стабильности и потенции (-)-EGCG, OH-групп от D-кольца были заменены один или два фторидов. НОВЫЙ фторзамещенного (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG аналогов были названы F-EGCGs (42). Пролекарство фторзамещенного (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG в Мета-позицию по фенильного кольца (Pro-F-EGCG2) или difluoro-замещенных (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG как Мета - и пара-положениях по фенильного кольца (Pro-F-EGCG4, Рис. 2) были подобные или даже более ингибирующее потенции как Pro-EGCG (1), чтобы индуцировать апоптоз в культуре клеток рака молочной железы человека. Аналоги (-)-EGCG, содержащих пара-амино-группы на D-кольцо (p-NH2EGCG, Рис. 2) вместо гидроксильной группы были протестированы на их протеасомы-ингибирующей деятельности (43). O-ацетилированного (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG аналоги, обладающие p-NH2 [или p-NHBoc (Boc; трет-butoxycarbonyl)] в D-кольцо (9) выступать в качестве НОВЫЙа опухолевых клеточных ингибиторов протеасом. Их потенции был похож на натуральный (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG) и (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG peracetate (1). Для Инактивации процессов, таких как метилирование render EGCG неактивные. Метилирование (-)-эпигаллокатехин-галлата (EGCG происходит путем катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), фермент широко распространен по всему телу. Синтетические аналоги были синтезированы без гидроксильных групп на C5 и C7 на кольцо в EGCG (44). В MDA-MB-231 клеток рака молочной железы с высокой КОМТ pro-drug 8 синтетического аналога 7 был более активным, чем пролекарства EGCG и 5 аналоговых, поскольку он не является субстратом КОМТ (Рис. 2). жүктеу/скачать 1.88 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|