Этиология и патогенез расстройств мозгового кровообращения
жүктеу/скачать 0.54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Эпилептический нейрон
| Патогенез
Нормальная активность нейронов происходит несинхронизированным образом с группами нейронов, которые ингибируются и возбуждаются последовательно во время передачи информации между различными областями мозга. Механизм развития эпилепсии состоит из образования эпилептического очага, формирования эпилептических систем в мозге и эпилептизации головного мозга. Эпилептогенез развивается на уровне нейроглиального комплекса при определенной роли эпилептического нейрона. Эпилептический нейрон характеризуется нестабильностью мембраны, выраженной тенденцией к ее деполяризации, лабильностью мембранного потенциала Эпилептический очаг- группа нейронов с патологическим электрогенезом, генерирующим чрезмерные нейронные разряды, приводящие к гиперсинхронизации окружающих нейронов. Образование (генерация) эпилептической активности связано преимущественно с телами нейронов, а распространение (генерализация) с дендритами и мембранами. Приступы происходят, когда нейроны активируются синхронно. Тип припадка зависит от местоположения аномальной активности и характера распространения в разные части мозга. На записях ЭЭГ пациентов с эпилепсией часто наблюдаются выбросы межприступных спайков. Это связано с синхронной деполяризацией группы нейронов в аномально возбудимой области мозга. Экспериментально это известно, как пароксизмальный деполяризующий сдвиг, за которым следует гиперполяризация за потенциалом, который является клеточным коррелятом медленной волны, которая следует за скачками разрядов на ЭЭГ. Сдвиг вызывается деполяризационными токами, генерируемыми в возбуждающих синапсах, и последующим притоком натрия или кальция через управляемые напряжением каналы. Обычно разряжающие возбуждающие нейроны активируют соседние тормозные интернейроны, которые подавляют активность разряжающей клетки и ее соседей. В большинстве ингибирующих синапсов используется нейротрансмиттер ГАМК. Управляемые напряжением и кальций-зависимые калиевые токи также активируются в разряжающемся нейроне для подавления возбудимости. Кроме того, аденозин, образующийся из аденозинтрифосфата (АТФ), высвобождаемого во время возбуждения, дополнительно подавляет возбуждение нейронов за счет связывания с рецепторами аденозина, присутствующими на соседних нейронах. Нарушение этих тормозных механизмов из-за изменений в ионных каналах или из-за повреждения тормозных нейронов и синапсов может способствовать развитию судорожного очага. Кроме того, группы нейронов могут быть синхронизированы, если локальные возбуждающие цепи усиливаются за счет реорганизации нейронных сетей после травмы головного мозга. Распространение местного потенциала происходит за счет комбинации механизмов. Во время пароксизмального деполяризационного сдвига внеклеточный калий накапливается, деполяризуя близлежащие нейроны. Повышенная частота разрядов усиливает приток кальция в нервные окончания, увеличивая высвобождение нейромедиаторов в возбуждающих синапсах за счет процесса, известного как посттетаническая потенциация. Это включает повышенный приток кальция через потенциал-управляемые каналы и через подтип N-метил-d-аспартата (NMDA) ионных каналов, управляемых рецептором глутамата. Каналы, управляемые рецептором NMDA, предпочтительно пропускают ионы кальция, но относительно неподвижны во время нормальной синаптической передачи, потому что они блокируются ионами магния. Блок магния снимается деполяризацией. Напротив, эффект ингибирующей синаптической нейротрансмиссии, по-видимому, уменьшается при высокочастотной стимуляции. Это может быть отчасти из-за быстрой десенсибилизации рецепторов ГАМК при высоких концентрациях высвобождаемой ГАМК. Чистый эффект этих изменений состоит в том, чтобы задействовать соседние нейроны в синхронном разряде и вызвать приступ. При вторичной эпилепсии потеря тормозных цепей и разрастание волокон из возбуждающих нейронов, по-видимому, важны для образования очага приступа. При некоторых идиопатических эпилепсиях генетические исследования выявили мутации в ионных каналах. Например, доброкачественные семейные неонатальные судороги связаны с мутациями в двух гомологичных потенциал-управляемых K+ каналах: KCNQ2, кодируемом геном на хромосоме 20q13.3, и KCNQ3, кодируемым геном на хромосоме 8q24. Две формы генерализованной эпилепсии, связанные с фебрильными припадками, были связаны с мутациями в субъединицах потенциалзависимых каналов Na +. Другое редкое заболевание, аутосомно-доминантная ночная эпилепсия лобных долей, связано с мутациями на хромосоме 20q13.2 в гене α4-субъединицы нейронных никотиновых холинергических рецепторов. Наконец, полногеномное ассоциативное исследование идиопатической генерализованной эпилепсия выявила первые общие варианты генетического риска. Эти варианты были обнаружены в генах: CHRM3, VRK2, ZEB2, PNPO и SCN1A. Модели на животных предоставили ключ к разгадке патогенеза абсансов. Припадки отсутствия возникают из-за синхронных таламических разрядов, которые опосредуются активацией низкопороговых кальциевых токов (Т или «переходных» токов) в таламических нейронах. Противосудорожное средство этосуксимид блокирует Т-каналы и подавляет абсансные приступы у людей. Т-каналы с большей вероятностью активируются после гиперполяризации клеточной мембраны. Активация рецепторов ГАМК-В гиперполяризует таламические нейроны и способствует активации Т-канала. Летаргические (lh/lh) мыши демонстрируют частые периоды отсутствия, сопровождаемые импульсными разрядами 5-6 Гц на ЭЭГ, и реагируют на лекарства, применяемые при эпилепсии отсутствия у человека. Единственная мутация в гене на хромосоме 2 приводит к этому аутосомно-рецессивному заболеванию. У этих мышей наблюдается увеличение количества рецепторов ГАМК-В в коре головного мозга, и баклофен, агонист ГАМК, усиливает приступы, тогда как антагонисты облегчают их. Это предполагает, что аномальная регуляция функции или экспрессии рецептора ГАМК может быть важной в патогенезе абсансных приступов. Это подтверждается выводом о том, что γ-гидроксибутират, который вызывает поведенческие и электроэнцефалографические изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются во время абсансных атак, активирует рецепторы ГАМК-В и что агонисты ГАМК-В увеличивают, а антагонисты ГАМК-В уменьшают выбросы пиковой волны у крыс, генетически предрасположенных к абсансным приступам (крысы GAERS). жүктеу/скачать 0.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|