Фармакология
жүктеу/скачать 0.76 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Активный
| Пассивная диффузия — основной механизм всасывания лекарств. Пе- ренос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область мень- шей концентрации). При этом размер молекул не столь существенен как при фильтрации (рис. 2).
Рис. 2. Пассивная диффузия Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии : Поверхность всасывания (основным местом всасывания большей части ЛС является проксимальная часть тонкого кишечника). Кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он боль- ше, чем в желудке, поэтому и всасывание больше). Время контакта ЛС с всасывательной поверхностью (при усиленной перистальтике кишечника всасывание ЛС уменьшается, при ослабленной — увеличивается). Степень растворимости ЛС в липидах (так как мембрана со- держит липиды, то лучше всасываются липофильные (неполярные) веще- ства). Степень ионизации ЛС. Если ЛС при значениях рН, свой- ственных средам организма, находится главным образом в неионизирован- ном виде, оно лучше растворимо в липидах и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо прони- кает через мембраны, но обладает лучшей водорастворимостью. Градиент концентрации. Толщина мембраны. Жидкости организма в физиологических условиях имеют рН 7,3–7,4. Иной рН имеют содержимое желудка и кишечника, моча, воспаленные ткани и ткани в состоянии гипоксии. рН среды определяет степень иониза- ции молекул слабых кислот и слабых оснований (слабых оснований среди ЛС больше, чем слабых кислот) согласно уравнению Гендерсона- Хассельбаха. Для слабых кислот : lg неионизированная форма рКа рН ; ионизированная форма для слабых оснований : lg ионизированная форма неионизированнаяформа рКа рН . Зная рН среды и рКа вещества (табличные данные) можно определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из ЖКТ, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи. Пример 1. Рассчитать всасываемость атропина (рКа 9,7) в желудке (рН 2,7). Атропин — это слабое основание. lg ионизированная форма неионизированная форма lg ионизированная форма 9,7 2,7 ; 7,0 ; неионизированная форма 7 ионизированная форма неионизированная форма 107 10 . 1 Отсюда следует, что неионизированных форм атропина в кислой среде желудка значительно меньше, чем ионизированных (на 1 неионизированную форму приходится 107 ионизированных), а значит, в желудке он всасываться практически не будет. Пример 2. Определить, будет ли атропин (рКа 9,7) выводиться с «кислой» мочой (рН 6,7). Атропин — слабое основание. lg ионизированная форма неионизированная форма lg ионизированная форма неионизированная форма 9,7 6,7 ; 3 ; . 3 ионизированная форма неионизированная форма 103 10 1 Отсюда следует, что ионизированных молекул атропина в этих условиях больше, чем неионизированных, следовательно, он будет плохо реабсорбироваться и хорошо выводиться с «кислой» мочой. При передозировке атропина подкисление мочи является одним из методов борь- бы с интоксикацией. Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетка- ми эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор (рис. 3)). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через ко- торые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, ацетилсалициловая кислота, некоторые ионы). Рис. 3. Фильтрация Активный транспорт — это транспорт ЛС против градиента кон- центрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затра- ты и наличие специфической системы переноса (рис. 4). Механизмы ак- тивного транспорта высокоспецифичны, они сформировались в процессе эволюции организма и необходимы для реализации его физиологических потребностей. В силу этого ЛС, проникающие через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам (например, некоторые цитоста- тики — аналоги пуринов и пиримидинов). Рис. 4. Активный транспорт Пиноцитоз. Суть его состоит в том, что переносимое вещество кон- тактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхно- сти мембраны и переносится внутрь клетки (напоминает фагоцитоз микро- бов макрофагами). ЛВ, молекулярная масса которых превышает 1000, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза. Таким образом переносятся жирные кислоты, фрагменты белков, витамин В12. Пиноцитоз играет незна- чительную роль во всасывании лекарств (рис. 5). Рис. 5. Пиноцитоз Перечисленные механизмы «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них. Какой именно — зави- сит от места введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости и желудке, главным образом, реализуются пассивная диффузия, в меньшей степени — фильтрация. Другие механизмы практически не за- действованы. В тонком кишечнике нет препятствий к реализации всех вы- шеуказанных механизмов всасывания. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания ЛС через кожу. Распределение лекарственных веществ в организмеРаспределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть — относительно равномерно (некоторые ин- галяционные средства для наркоза). На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются : Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имею- щие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические ба- рьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы. Степень связывания ЛС с белками. ЛС, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточ- ные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличе- нию свободной фракции на 50–100%, что важно при использовании ЛС с малой широтой терапевтического диапазона. Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после по- падания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достига- ет наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, поч- ки). Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (ги- стогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер. жүктеу/скачать 0.76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|