Фармакология
жүктеу/скачать 0.76 Mb.
|
На биотрансформацию ЛС оказывает непосредственное влияние до- статочно большое количество факторов: Возраст (у новорожденных система микросомальных ферментов печени очень несовершенна). Пол (в опытах на крысах показано, что самцы быстрее метаболи- зируют лекарственные вещества, что связывают со стимулирующим дей- ствием мужских половых гормонов на синтез микросомальных фермен- тов). Генетические факторы (генетически обусловленный уровень ак- тивности псевдохолинэстеразы). Особенности питания. Вредные привычки (никотин и алкоголь повышает активность микросомальных ферментов и, следовательно, скорость метаболизма од- новременно применяемых веществ). Функциональное состояние печени (при патологии печени нару- шается метаболизм лекарственных веществ). Большое значение в реакциях биотрансформации имеют микросо- мальные ферменты (в основном изоферменты цитохрома Р-450). Известны ЛВ, индуцирующие микросомальные ферменты печени, например, фе- нобарбитал, рифампицин, этанол, никотин. Индукция синтеза микросо- мальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других ЛВ (например, глюкокортикоидов, противоза- чаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослаб- ляться. Некоторые ЛВ (циметидин, хлорамфеникол и др.) ингибируют ак- тивность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усили- вать действие других ЛВ. Например, противогрибковые средства группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), фторхинолоны (ципро- флоксацин, норфлоксацин, офлоксацин) и др. Выведение (экскреция) лекарственных веществ из организмаЛекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма различными путями: через почки; через печень (с желчными кислотами); через кишечник с калом; через легкие; через кожу; с молоком матери; через слюнные, сальные, потовые железы. Почки являются основным органом, выводящим из организма ЛС и их метаболиты. Основными механизмами экскреции ЛС в почках служат : Клубочковая фильтрация. Канальцевая реабсорбция. Канальцевая секреция. При клубочковой фильтрации в клубочках почек фильтруется вода и низкомолекулярные ЛС с молекулярной массой ниже 50000. Так как моле- кулярная масса большинства ЛС не превышает 10000, то из организма вы- водится подавляющая часть ЛС. Фракции ЛС, связанные в крови с белка- ми, не фильтруются (молекулярная масса белков превышает 65000–70000). Физиологическая основа фильтрации заключается в разности гидростати- ческого давления между сосудами клубочка и полостью капсулы почечно- го клубочка. Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных участках почеч- ных канальцев по принципу пассивной диффузии, поэтому реабсорбиру- ются только недиссоциированные липидотропные молекулы слабых кис- лот и оснований. Степень реабсорбции ЛС зависит от рН мочи (в норме колеблется от 4 до 8). Отсюда создается реальная возможность корректи- ровать скорость экскреции ЛС путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений удается резко увеличить скорость выведения ЛС, являющихся слабыми кислотами. При отравлении ЛВ, являющимися сла- быми основаниями, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, аскорбиновой кислоты. Канальцевая секреция представляет собой активный энергозависимый процесс переноса ЛВ против градиента концентрации, осуществляемый специальными трансмембранными транспортными системами в прокси- мальном отделе почечных канальцев. ЛС, экскретируемые таким путем, представляют собой слабые органические кислоты (антибиотики группы пенициллина, мочегонные средства, аминокислоты) и слабые органические основания (гистамин, дофамин и др.). Выведение ЛС и их метаболитов резко страдает у больных с недоста- точностью функции почек. В подобных условиях ЛС накапливаются в ор- ганизме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежела- тельными эффектами. ЛС, метаболизирующиеся печенью, могут выделяться с желчью в кишечник. При этом часть ЛС элиминирует с каловыми массами, а часть реабсорбируется. Этот феномен получил название печеночно-кишечной или энтерогепатической циркуляции. Способность печени экскретировать ЛС с желчью можно использовать и с терапевтической целью. Например, при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей назначают ан- тибиотики, экскретируемые печенью в неизмененном виде (тетрациклин, эритромицин), что приводит к резкому увеличению их концентрации в желчи и реализации местного антимикробного действия. Выведение ЛС кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся, в основном, препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника. Через легкие из организма экскретируются в основном газообразные ЛС (средства для ингаляционного наркоза) и этиловый спирт. Особое место занимает экскреция ЛС с молоком кормящей матери. Это обусловлено тем, что находящиеся в молоке ЛС, попав в организм но- ворожденного, могут оказать на него самое разнообразное, в том числе, и повреждающее действие. Через слюнные железы экскретируются йодиды. С секретом потовых желез выводятся противолепрозные ЛС. Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Наиболее значащей величиной, характеризую- щей элиминацию ЛС, является системный, или общий, клиренс (Cl). Кли- ренс — это объем плазмы, полностью освобождающийся от ЛВ в единицу времени. Является главным параметром для управления режимом дозиро- вания, определяется по формуле: Clсистемный = Clпочечн.+ Clпечен.+ Clдр Cl Vd Kel где Vd — объем распределения; Kel — константа элиминации. (мл/мин; л/ч) Для большинства ЛС клиренс — величина постоянная и его можно найти в справочниках. Он имеет большое значение для правильного дози- рования, т. е. поддержания терапевтической равновесной концентрации вещества (Css) в крови. Равновесная концентрация – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении ЛС в организм с определенной скоростью (ЛС вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Кли- ническое значение – определение необходимой дозы лекарственного веще- ства. Например, при введении суточной дозы ЛВ в 1 прием Cssmax превышает max те- рапевтическую концентрацию, что неприемлемо, так как возникает опасность пере- дозировки. Если же суточную дозу ЛВ жүктеу/скачать 0.76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|