Дистальная наследственная моторная полиневропатия типа Джераш

Дистальная наследственная моторная полиневропатия типа Джераш

АД – аутосомно-доминантный

АР – аутосомно-рецессивный

6. 
   ПАТОГЕНЕЗ
   

7. 
   КЛАССИФИКАЦИЯ
   

Таблица 1.

Клиническая классификация типов СМА [http://www.treat-nmd.eu/care/sma/care-standards].

Тип СМА	Возраст дебюта заболевания	Максимальная функция	Естественный возраст наступления смерти	Типичные проявления
Тип 1 Болезнь Верднига-Гофманна	0-6 месяцев	Не сидит	До 2-х лет	Глубокая слабость и гипотония, трудности контроля головы, слабый крик и кашель, трудность с глотанием и выделением слюны, осложненное течение заболеваний из-за дыхательной недостаточности и аспирационной пневмонии
Тип 2 Хронический инфантильный тип	6-18 месяцев	Не стоит	Более 2-х лет	Задержка моторного развития и набора веса, слабый кашель, тремор рук, тремор рук, контрактуры и сколиоз
Тип 3 Болезнь Кугельберга-Веландер	Старше 18 месяцев	Стоит и ходит	Зрелый возраст	Мышечная слабость различной степени выраженности, крампи, контрактуры и гипермобильность суставов, потеря способности ходить с некоторого момента жизни
Тип 4 Поздний тип	В подростковом или взрослом возрасте	Могут потерять способность к самостоятельному передвижению	Зрелый возраст	Прогрессирующая проксимальная мышечная слабость, снижение сухожильных рефлексов, фасцикуляции

8. 
   ДИАГНОСТИКА
   

При СМА 2 типа (или промежуточной форме) заболевание дебютирует с 6 месяцев. У больных также отмечается симптомокомплекс «вялого» ребенка, гипотония, арефлексия, фасцикуляции языка и проблемы с дыханием. Такие пациенты максимально способны самостоятельно сидеть и у них развиваются многочисленные контрактуры крупных суставов.

СМА 3 типа (болезнь Кугельберга-Веландер) может также начинаться в раннем детском возрасте, эти пациенты могут самостоятельно ходить. Пациенты обычно имеют слабость в подвздошных, четырехглавых и аддукторных мышцах, гипотонию, гипорефлексию и фасцикуляции языка. Некоторые из пациентов этой группы со временем утрачивают способность к самостоятельному передвижению.

Тип 4 обычно имеет дебют во взрослом возрасте и медленно прогрессирует, а прогноз обычно доброкачественней.

Бульбоспинальная мышечная атрофия, или синдром Кеннеди, имеет дебют в среднем в возрасте около 30 лет (от 15 до 60 лет). В клинической картине отмечаются крампи и/или боли в мышцах, мышечная слабость, гинекомастия, дистальная слабость, слабость и атрофии языка, фасцикуляции. бульбарная дисфункция (дисфагия, аспирация, дизартрия, слабость жевательных мышц), тремор в руках постуральный и в движении. Симптомы, связанные с андрогеновой недостаточностью: гинекомастия в 50-70% случаев (может быть асимметричной), снижение половой функции (олигоспермия), атрофия яичек, эректильная дисфункция.

При спинальных мышечных атрофиях диагностически значимыми являются следующие методы исследования: биохимический анализ крови, электронейромиография, ДНК-исследование генов. Биопсия мышечной ткани, ультразвуковое исследование мышц и резонансная томография мышц и головного мозга применяются в отдельных случаях.

В биохимическом анализе крови активность КФК может быть в пределах физиологической нормы, но иногда слегка повышена (до 2-3 раз).

При проведении электронейромиограммы (ЭНМГ) выявляются изменения, связанные с гибелью мотонейронов в спинном мозге, в виде снижения амплитуды интерференционной кривой, появления различных потенциалов спонтанной активности: фасцикуляций, фибрилляций, складывающихся в так называемый «ритм частокола». Скорости проведения импульса по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и немного сниженными за счет вторичных денервационных изменений.

Ультразвуковое исследование мышц и магнитно-резонансная томография мышц выявляют жировое замещение мышечной ткани. При проведении магнитно-резонансной томографии визуализируются характерный паттерн поражения, который является довольно специфичным для спинальной мышечной атрофии. Однако специфический паттерн поражения проявляется на поздней стадии заболевания.

При морфологическом исследовании биоптата мышц у больных со спинальной мышечной атрофией выявляются неспецифические признаки пучковой атрофии и группировки мышечных волокон. Большинство увеличенных мышечных волокон относятся к I типу. Все иммуногистохимические маркеры будут нормальными. Ультраструктурные изменения также будут неспецифическими.

Самым важным диагностическим исследованием больного с подозрением на СМА должен быть тест, определяющий мутацию гена SMN. Прямая ДНК диагностика позволяет определить наличие/отсутствие 7 и 8 экзонов генов SMNt и SMNc. Самым точным является количественный анализ, определяющий число копий генов SMNt и SMNc, что позволяет установить тип спинальной мышечной атрофии, а также является незаменимым для определения статуса носителя заболевания, что необходимо для медико-генетического консультирования семей. В зависимости от количества копий гена SMN2 выделяют несколько типов спинальной мышечной атрофии см. Таблица 3.

Таблица 3.

Зависимость клинической картины СМА от количества копий генов SMN1 и SMN2.

[Human Mutation 2000;15:228-237, J Med Genet 2003;40:e39-e42]

Пошаговый алгоритм диагностической процедуры приведен на рисунке 1.

Рисунок 1.

Алгоритм диагностической оценки при СМА

[http://www.treat-nmd.eu/care/sma/care-standards]

9. 
   ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
   

10. 
    ПРОФИЛАКТИКА
    

11. 
    ТЕРАПИЯ
    

Невролог должен составить вместе с семьей план многопрофильного наблюдения ребенка. План обычно включает консультирование и оказание помощи у пульмонолога, гастроэнтеролога, диетолога, ортопеда, реабилитолога, медицинского генетика, педиатра.

Ключевыми проблемами, связанными с дыхательной системой у детей со СМА, являются следующие:

• 
  нарушение откашливания, приводящее к недостаточной очистке нижних дыхательных путей от секрета;
  
• 
  гиповентиляция во время сна;
  
• 
  недоразвитие грудной клетки и легких;
  
• 
  повторные инфекции, которые усиливают мышечную слабость.
  

Рисунок 2.

Объем исследований и лечебных мероприятий в зависимости от патологических изменений в дыхательной системе. [http://www.treat-nmd.eu/care/sma/care-standards]
Периодичность проведения оценки и мониторинга дыхательных функций зависит от клинического состояния и степени прогрессирования болезни у каждого больного. Частота проведения оценки составляет в среднем один раз в 3-6 месяцев. Реже дыхательные функции оцениваются у пациентов, способных к самостоятельному передвижению, в стабильном состоянии, с большей частотой у лежащих больных, с нестабильным течением заболевания.

Объем медицинской помощи должен определяться по функциональным возможностям больного. Поэтому, с практической точки зрения, более полезна и далее будет использоваться, классификация больных по функциональному статусу (Европейский протокол TREAT-NMD):

• 
  Дети, которые не могут сидеть без посторонней помощи («лежачие пациенты»)
  
• 
  Дети, которые могут самостоятельно сидеть, но не могут ходить без посторонней помощи («сидячие пациенты»);
  
• 
  Дети, которые могут самостоятельно ходить («ходячие пациенты»).
  

• 
  Физикальный осмотр: оценка эффективности откашливания, деформации грудной клетки и акта дыхания (частоты дыхания, наличия парадоксального дыхания), цвета кожных покровов;
  
• 
  Кардио-респираторный мониторинг или полисомнографию для выявления признаков гиповентиляции;
  
• 
  Пульсовую оксиметрию для контроля оксигенации крови чрескожным датчиком;
  
• 
  Установление частоты инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 6 месяцев болезни;
  
• 
  Рентгенография грудной клетки в динамике для наблюдения и контроля дыхательных функций;
  
• 
  Изучение функции глотания для поиска причин необъяснимого острого ухудшения дыхательных функций и повторных пневмоний. Данное исследование рутинно проводится в международной практике, малодоступно в России.
  

• 
  Физикальный осмотр: оценка эффективности откашливания, деформации грудной клетки и акта дыхания (частоты дыхания, наличия парадоксального дыхания), цвета кожных покровов;
  
• 
  Кардио-респираторный мониторинг или полисомнографию для выявления признаков гиповентиляции;
  
• 
  Пульсовую оксиметрию для контроля оксигенации крови чрескожным датчиком;
  
• 
  Установление частоты инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 6 месяцев болезни;
  
• 
  Осмотр позвоночника и рентгенографическую оценку сколиоза.
  

• 
  Физикальный осмотр: оценка эффективности откашливания, деформации грудной клетки и акта дыхания (частоты дыхания, наличия парадоксального дыхания), цвета кожных покровов;
  
• 
  Оценку легочных функций: спирометрия, объем легких, функция дыхательных мышц;
  
• 
  Установление частоты инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 12 месяцев.
  

Дети, которые не могут сидеть без посторонней помощи, – самая нестабильная группа; в связи с быстрым прогрессированием болезни на самом раннем этапе необходимо решить вопрос о неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) и очистке дыхательных путей. В продолжение обсуждения предпочтений семьи в отношении ухода должен быть выработан план с определенными объемами максимальной и минимальной помощи больному.

Задачи повседневного ухода:

• 
  нормализовать газообмен,
  
• 
  улучшить качество сна,
  
• 
  облегчить домашний уход,
  
• 
  свести к минимуму госпитализации и лечение в отделении интенсивной терапии,
  
• 
  уменьшить тяжесть нагрузки, которая ложится на семью в связи с заболеванием у родственника.
  

1. 
   • Ручные и механические вспомогательные средства восстановления кашлевой функции рекомендованы для ежедневного использования у более тяжелых пациентов. Лица, осуществляющие уход за больным, должны быть обучены пользоваться этими средствами;
   
2. 
   • Лица, осуществляющие уход за больным, должны также владеть техникой удаления легочного секрета, включая постуральный дренаж, и быть информированы о методах кинезотерапии грудной клетки (дренирующий массаж);
   
3. 
   • Данные оксиметрии являются показателем эффективности терапии. Отсосы могут быть полезны для удаления секрета после того, как оказана помощь в откашливании.
   

• 
  Безусловно необходима при наличии гиперкапнии в дневное время.
  
• 
  Ночная НВЛ уменьшает симптомы нарушенного дыхания во время сна и улучшает качество жизни.
  

1. 
   • НВЛ должна комбинироваться с техникой очистки дыхательных путей.
   
2. 
   • Вентиляция с постоянным положительным давлением (ВППД) может быть рассмотрена как вариант для последующего перехода к вентиляции с двухуровневым положительным давлением (ВДПД).
   
3. 
   • Использование неинвазивной ВДПД с большой разницей давлений даже в течение коротких дневных периодов, может улучшить развитие грудной клетки и легких, а также уменьшить деформацию ребер и грудины у лежачих и сидячих больных.
   
4. 
   • Трахеотомия и её использование у лежащих больных - спорный вопрос и этическая дилемма. Существует большой спектр возможных вариантов, начиная от отказа от поддержки дыхания до НВЛ и заканчивая трахеотомией и механической вентиляцией легких.
   

1. 
   • Паллиативное лечение – вариант лечения для лежачих больных. Неинвазивная вентиляция может применяться как в качестве повседневного терапевтического средства, так и по мере надобности (в качестве паллиативного лечения). Основная цель – не допустить длительного пребывания в отделении интенсивной терапии и, по возможности, избежать трахеотомии. Если семья решила использовать средства поддержки дыхания, то рекомендуется НВЛ.
   

Течение СМА наиболее часто осложняется следующими проблемами, связанными с питанием и состоянием желудочно-кишечного тракта:

• 
  Трудности, связанные с питанием и глотанием. Бульбарный синдром всегда присутствует у больных с тяжелыми формами СМА, он может быть причиной аспирационных пневмоний и, в конечном счете, приводить к смерти больного.
  
• 
  Дисфункция ЖКТ. Нарушения моторики ЖКТ, которые включают запоры, задержку эвакуации содержимого желудка и потенциально опасный для жизни гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР).
  
• 
  Нарушение роста и гипо-/гипертрофия. При ненадлежащем уходе отставание в росте неизбежно имеет место у лежачих больных, в то время как избыточный вес более характерен для сидячих и ходячих больных.
  

• 
  Изменение консистенции пищи. Полутвердая пища может компенсировать жевательную слабость и уменьшить продолжительность приема пищи. Густые жидкости более безопасны в отношении аспирации, чем более текучие.
  
• 
  Подбор общего положения, а так же головы и рук для достижения возможности самостоятельного питания, в том числе с использованием специальных приспособлений может улучшить безопасность и эффективность глотания.
  
• 
  Использование активных пищевых добавок в случае выявленной недостаточности пищевого рациона. На необходимость использования пищевых добавок не влияет зондовое питание.
  
• 
  Зондовое питание. Питание через гастральный зонд является оптимальным решением при недостаточной калорийности или опасности орального кормления, т.к. предотвращает заболеваемость, связанную с аспирациями, и не мешает прилеганию маски вентиляционной системы.
  

Основные симптомы ГЭР: частые отхаркивания или рвота после приема пищи, позывы на рвоту, жалобы на дискомфорт в животе или груди, плохой запах изо рта, отрыжка пищей, отказ от еды из-за дискомфорта при глотании.

1. 
   • Поиск ранних симптомов ГЭР (позывы на рвоту, отрыжка, урчание в животе после приема пищи).
   
2. 
   • ЭГДС исследование верхних отделов ЖКТ для оценки возможности установки ГЗ, обнаружения аномалий строения и подтверждения наличия рефлюкса.
   
3. 
   • Исследование моторики, включая лучевую диагностику, позволяет подтвердить задержку эвакуации содержимого желудка, что может усугублять течение ГЭР и приводить к преждевременному насыщению.
   

1. 
   • Показано кратковременное использование антацидов (соды и т.п.) или ингибиторов секреции (антигистаминные препараты или ингибиторы протонного насоса (фамотидин, ранитидин, омепразол)) для симптоматического лечения. Однако длительное использование этих средств весьма нежелательно, т.к. сопряжено с повышенным риском гастроэнтеритов и пневмонии.
   
2. 
   • При наличии задержки эвакуации содержимого желудка и недостаточной перистальтики показаны прокинетические средства.
   
3. 
   • Применение пробиотиков, например ацидофильных и лактобацилл, с целью поддержания в норме кишечной флоры, в частности, после приема антибиотиков или при длительном применении антацидов, требует дальнейшего изучения.
   

Дети больные СМА находятся в группе риска по отставанию в росте или набору избыточного веса. Отставание в росте частая проблема встречающаяся у лежачих больных и реже у сидячих, в то время как ожирение более распространено среди более сильных сидячих больных и ходячих. Снижение активности и уменьшение мышечной массы тела приводят к снижению расхода энергии в состоянии покоя и повышению риска ожирения.

Мышечная слабость приводит к контрактурам и деформации позвоночника; существует высокий риск возникновения болей, связанных с патологией опорно-двигательного аппарата, остеопении и переломов.