Генетическая карта здоровья Пациент: 1 Полных лет: 36; Рост 158 см; Вес 47 кг; имт=18. 8; Не курит Используемые термины

жүктеу/скачать 1.64 Mb.

бет	5/9
Дата	19.06.2016
өлшемі	1.64 Mb.
	#147507

1 2 3 4 5 6 7 8 9

AGTR2

Рецептор типа II ангиотензина-II. Ген расположен на X хромосоме (Location: Xq22-q23). Участвует в продукции NO. Активация рецептора приводит к дилатации сосудов, стимулирует миграцию клеток и апоптоз. Показан высокий уровень эксперессии рецептора в миометрии. Ангиотензин II является основным регулятором синтеза альдостерона.

Полиморфизм 1675 G>A^¹

При наличии варианта A отмечается повышенная чувствительность AGT2R к ангиотензину II.

Клинические проявления

Солезависимая артериальная гипертензия [49]

CYP11B2

Альдостерон-синтетеза. Альдостерон принимает участие в регуляции обмена натрия и сосудистого объема и, кроме того, является стимулятором клеточной гипертрофии и фиброза в сердечно-сосудистой системе [50]. Повышенные уровни мРНК альдостерон-синтазы в сердце человека сопровождаются повышенным уровнем продукции внутрисердечного альдостерона.

Полиморфизм -344 C>T

Исследования показали, что полиморфизм -344 C>T в промоторной области гена сопровождается повышением базальной продукции альдостерона [51].

Клинические проявления

Солезависимая артериальная гипертензия. OR=2.21 для носителей аллеля T [52]

Дополнителные факторы риска

Показано, что возраст и избыточный вес влияют на систолическое давление у пожилых людей с генотипом ТТ, но не CC [53]

Считается, что наличие данного полиморфизма имеет большее влияния на раннее возникновение острого инфаркта миокарда, чем на прогноз течения хронической ИБС [54].

Практические рекомендации:

Контроль артериального давления.
Контроль уровня альдостерона.
Диета с ограничением соли.
В случае возникновения артериальной гипертензии ожидается хороший эффект от блокаторов альдостерона.

MTHFR

5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь, таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина [55].

Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительно-восстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов.

Это вещество также обладает гипертензивными свойствами и реагирует с фактором релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор свертывания крови в тканях.

Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к возникновению аномалий в соединительных тканях. При дефиците фолиевой кислоты в тканях организма уменьшается содержание коферментных форм фолатов, нарушается обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа, кровь).

Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида (spina Bifida) [56], синдром Дауна [57], расщепленное нёбо (“волчья пасть”) [58], острый лимфолейкоз у взрослых [59]. Также характерно тяжелое течение беременности (преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [60]. Гомоцистеин свободно проходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.

В случае вегетарианской диеты без приема дополнительных витаминных препаратов часто наблюдается дефицит витамина B12, затрудняющий усвоение фолатов [61].

Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в «CpG-островках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию транскрипции [62]. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени метилирования с возрастом [62], что позволяет объяснить возрастание частоты рака у пожилых. Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК [63].

Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [64].

Полиморфизм 677 C>T (Ala222Val)

Цитозин (С) в позиции 677, заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения у гетерозигот – до 65%. Наличие аллеля 677T связано с повышением уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот это повышение выражено в гораздо большей степени, чем у гетерозигот. Показано, что носители аллеля T хуже усваивают фолаты из пищи [65], при этом, у гомозиготных индивидуумов данный эффект более выражен, чем у гетерозигот.

Клинические проявления

Повышенная потребность в фолатах.
Гипергомоцистеинемия. Гипергомцистеинемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [66].
Беременность
Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты в рацион значительно снижает риск развития осложнений беременности. Профилактическое значение добавления фолиевой кислоты в рацион особенно выражено при наличии гипергомоцистеинемии. [67, 68]
Пороки развития плода

Дополнительные факторы риска

Женщины, принимающие антагонисты фолиевой кислоты в I триместре имеют повышенный риск пороков развития плода (OR=2.43), особенно нервной трубки (OR=6.5) или сердечно-сосудистых дефектов (OR=1.76) [69]

Онкология.
Влияние 677T и 1298C аллелей на развитие онкологических заболеваний зависит от наличия дополнительных факторов риска. Так риск рака легкого незначительно возрастает при дефиците фолатов в пище [70]. Показано, что богатая фолатами диета снижает гиперметилирование генов, снижая, таким образом, риск онкологических заболеваний [71].
Показано увеличение риска рака молочной груди у носителей мутаций генов BRCA при наличии 677T-аллеля (OR=3.2) [72]
Для рака желудка OR для гетерозигот 677C/T составляет 1,17. При этом у пациентов с дефицитом фолатов риск практически в два раза выше, чем при нормальном уровне [73].
Психические нарушения.
У лиц с тяжелыми дефицитами MTHFR часто обнаруживаются психические нарушения, отвечающие на терапию фолиевой кислотой. Поэтому существует гипотеза, что аллель 677T связан с повышенным риском развития шизофрении, тяжелых депрессивных нарушений и других психозов. Однако убедительных данных за то, что аллель 677T повышает риск развития психических заболеваний, пока получено не было. Однако не исключается участие аллеля 677T в развитии психических нарушений в сочетании с другими факторами риска.
Гормонотерапия
Данный полиморфизм не имеет изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов при применении ГЗТ и ОК [74, 75]. Однако при наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно Лейденской мутации, мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливает их действие.

Практические рекомендации

Богатая фолатами диета. Высокий уровень фолиевой кислоты (витамин B9) стабилизирует измененный фермент или способствует активации альтернативных путей реметилирования [76, 77]. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые листовые овощи (шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
Периконцепционный (в течение 3 месяцев до и первых 3 месяцев после наступления беременности) прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Для пациенток, несущих аллель 677T может быть рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период подготовки и на протяжении всей беременности [75]. Во время приема фолиевой кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: аспирин, бисептол, противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др.
При применении КОК целесообразен профилактический прием фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12.
Важно обратить внимание врачей на тот факт, что у пациенток с незаподозренной гипергомоцистеинемией стандартная терапия, применяемая в стационарах и направленная на устранение проявлений гестоза, может оказаться не только малоэффективной, но и даже может ухудшить состояние больной. Это касается таких препаратов, как метионин, эуфиллин, достаточно часто применяемых для лечения гестоза. Прием метионина и эуфиллина достоверно приводит к повышению уровня гомоцистеина крови, что может включить или дополнить каскад патологических реакций, приводящих к развитию генерализованной микроангиопатии и тромбофилических состояний.
В I триместре беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы, блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в её активную форму (например, триметоприм, сульфасалазин) и другие антагонисты фолиевой кислоты (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин) [69].
Имеет большое значение пожизненный запрет на вегетаринскую диету и поддержка ослабленного витаминного обмена.
Не рекомендуется злоупотребление кофе (более 5 чашек в день)