Химия белков
жүктеу/скачать 1.16 Mb.
|
| Ответ: аспартат является донором азота в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. В пуринов ых нуклеотидах метка появится в 1 положении пуринового азотистого основания. В пиримидиновых нуклеотидах метка будет в 1 положении. Аденин → гипоксантин → ксантин → мочевая кислота; Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантинокси-дазы;конечным продуктом будет ксантин.
Причинами подагры могут быть суперактивация ФРДФ-синтетазы либо частичная недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Объясните, почему такие изменения в активности этих ферментов могут вызвать развитие заболевания. Напишите схемы реакций, катализируемых указанными ферментами. Укажите, почему скорость этих реакций влияет на количество мочевой кислоты, образующейся в организме. Ответ: мононуклеотиды теряют фосфатный остаток гидролитически под действием фосфатаз или нуклеотидаз с образованием нуклеозидов. Дальнейшие превращения в мочевую кислоту сопровождаются гидролитическим дезаминированием с участием аденозиндезаминазы или гуаназы и отщеплением рибозы, которое ускоряется пуриннуклеозидфосфорилазой. Мононуклеотиды под действием фосфатаз или нуклеотидаз теряют фосфатный остаток и превращаются в нуклеозиды. Аденозин дезаминируется, отщепляет рибозу и образует гипоксантин. Гуанозин в результате сходных реакций превращается в ксантин. Под действием ксантиноксидазы гипоксантин и ксантин окисляются в мочевую кислоту В клинике, куда пациент поступил с жалобами на острые боли в мелких суставах, у него была диагностирована подагра и назначено лечение аллопуринолом. Объясните, почему аллопуринол облегчает состояние больного. Представьте схему метаболического пути, скорость которого увеличится у этого больного. Объясните механизм действия аллопуринола. Укажите, какое вещество будет конечным продуктом катаболизма пуринов при лечении этим препаратом. Ответ: Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов: ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию; с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по «запасному» пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозил-трансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo. При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша- Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства. Структурный аналог тимина – 5-фторурацил оказывает сильное цитостатическое действие и часто используется в химиотерапии опухолей. Напишите схему реакции, которую ингибирует этот препарат. Укажите, синтез какой нуклеиновой кислоты нарушается в присутствии этого препарата и почему. Ответ: синтез дТМФ. В организме по запасным путям 5-FU превращается в S-F-УМФ либо в реакции, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, либо через промежуточное образование нуклеозида и последующее фосфорилирование. Превращаясь в нуклеозиддифосфат, 5- FU может участвовать в реакции, катализируемой РНР, и восстанавливаться в соответствующее дезоксипроизводное. Под действием фосфатазы 5-Р-дУДФ снова теряет фосфат, и образующийся 5-Р-дУМФ связывается с тимидилатсинтазой и N5, N10-метилен-Н4-фолатом, образуя комплекс, напоминающий промежуточное соединение в реакции превращения дУМФ в дТМФ. Тимидилатсиптаза оказывается полностью блокированной, и синтез дТМФ прекращается. Метотрексат – структурный аналог фолиевой кислоты, является эффективным противоопухолевым препаратом и широко используется в клинике. Он снижает скорость синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и тормозит рост и размножение быстрорастущих клеток. Укажите, какие стадии синтеза нуклеотидов будут ингибированы при использовании этого лекарства. Назовите производные Н4-фолата, которые обеспечивают включение углеродных атомов в азотистые основания нуклеотидов. Напишите строение пуринового и пиримидинового оснований, отметив атомы, включение которых тормозится в присутствии метотрексата. Ответ: образование и использование производных H4-фолата. Строение пиримидинового кольца. Пиримидиновое кольцо собирается из трех компонентов: атомы азота N- 1 и углерода с С-4 по С-6 поставляются аспартатом. С-2 происходит из НСО3-, а второй атом азота (N-3) — из амидной группы глутамина. В химиотерапии опухолей применяют структурной аналог глутамина – антибиотик азасерин, который ингибирует амидотрансферазные реакции. Как этот препарат изменяет скорость синтеза нуклеотидов? Укажите атомы азота, которые включаются в молекулы пуриновых и пиримидиновых оснований за счет амидной группы глутамина. Напишите схемы соответствующих реакций, иллюстирующие правильность вашего выбора. Ответ: пиримидиновое кольцо собирается из трех компонентов: атомы азота N-1 и углерода с С- 4 по С-6 поставляются аспартатом. С-2 происходит из НСО3-, а второй атом азота (N-3) — из амидной группы глутамина. У детей с синдромом Леша-Нихана наблюдается тяжелая форма гиперурикемии, сопровождающаяся появлением тофусов, уратных камней в мочевых путях и серьезными неврологическими отклонениями. С потерей активности какого фермента связано развитие заболевания? Представьте схему катаболизма пуриновых нуклеотидов. Напишите схемы реакций, которые не идут у больных при указанной патологий. Укажите лекарственный препарат, который может снизить содержание мочевой кислоты в крови этих детей, и механизм его действия. Ответ: при синдроме Леша-Нихена снижается активность гипоксантин-гуанин- фосфорибозилтрансферазы. В резульате увеличивается количество гипоксантина, а следовательно, мочевой кислоты. Препарат – аллопуринол. Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов: ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию; с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по «запасному» пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозил-трансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo. При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша- Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства. При наследственной оротатацидурии с мочой выводится до 1,5 г оротата. Укажите, дефект какого фермента приводит к возникновению этого заболевания. Напишите схему синтеза пиримидиновых нуклеотидов и укажите место блока при оротатацидурии. Какие метаболиты могут устранить «пиримидиновый голод» при этой патологии. Ответ: оротацидурия - редкое наследственное заболевание, при котором в результате мутации в гене второго полифункционального фермента нарушается превращение оротата в УМФ. С мочой выделяется до 1,5 г оротата (в 1000 раз больше, чем в норме). Высокие концентрации оротата в крови и тканях нетоксичны для организма, а указанные симптомы возникают в результате неспособности организма из-за «пиримидинового голода» обеспечить нормальную скорость синтеза нуклеиновых кислот и увеличения числа клеток. Фосфорибозилдифосфат (ФРДФ) является общим субстратом в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов de novo из простых предшественников и по «запасным» путям. Объясните, почему суперактивация фермента ФРДФ-синтетазы приводит к возникновению подагры. Напишите реакцию образования ФРДФ. Объясните, на каких стадиях синтеза пуриновых нуклеотидов de novo и по «запасным» путям используется ФРДФ. Укажите, что происходит с конечными продуктами этих процессов, если они образуются в избытке. Ответ: мононуклеотиды теряют фосфатный остаток гидролитически под действием фосфатаз или нуклеотидаз с образованием нуклеозидов. Дальнейшие превращения в мочевую кислоту сопровождаются гидролитическим дезаминированием с участием аденозиндезаминазы или гуаназы и отщеплением рибозы, которое ускоряется пуриннуклеозидфосфорилазой. Мононуклеотиды под действием фосфатаз или нуклеотидаз теряют фосфатный остаток и превращаются в нуклеозиды. Аденозин дезаминируется, отщепляет рибозу и образует гипоксантин. Гуанозин в результате сходных реакций превращается в ксантин. Под действием ксантиноксидазы гипоксантин и ксантин окисляются в мочевую кислоту. Частым нарушением катаболизма пуринов является гиперурикемия, которая возникает, когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму. На фоне гиперурикемии развивается подагра - заболевание, при котором мочевая кислота и ураты из-за плохой растворимости начинают кристаллизоваться и откладываться в суставных хрящах, связках и мягких тканях с образованием подагрических узлов или тофусов, вызывая воспаление суставов и почечнокаменную болезнь. жүктеу/скачать 1.16 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|