II. Асимметрическое дигидроксилирование в синтезе феромонов насекомых

II. Асимметрическое дигидроксилирование в синтезе феромонов насекомых

В 1996 г. Francke и сотр. [45] выделили летучие компоненты, продуцируемые мужскими особями лубоеда горной сосны Denroctonus ponderosae, как различные производные 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана (200)-(202), и синтезировали их с использованием на ключевой стадии реакции асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу.

Ретросинтетическому анализ (–)-экзо-200 и (–)-эндо-200-изобревикоминов предполагает следующую схему их синтеза [46]:

Для получения строительного блока 205 доступный 3-пентин-1-ол (206) превратили через соответствующий тозилат в иодид (207). Алкилирование 3-оксопентаноата соединением 207 привело к кетоэфиру (208), который гидролизовали и декарбоксилировали до 7-нонин-3-она (209), превращенного в 205 с общим выходом 41%.

Другой синтетический путь к 205 основывался на обработке сукцинангидрида (210) этиловым эфиром
2-бромпропановой кислоты с образованием -оксоэфира (211), который гидролизовали и декарбоксилировали до кетокислоты (212). Ее метиловый эфир (213), после ацетализации в (214), восстанавливали LiAlH₄ до спирта (215). Конденсация соответствующего ему иодида (216) с литийпропинилидом завершала синтез 205, однако этот путь был менее эффективным по сравнению с первым (выход 205 из 210 составил 11%).

а) TsCl, Py; b) NaI, Me₂CO; c) methyl-3-oxopentanoate, K₂CO₃, Me₂CO; d) LiOH, MeOH/H₂O; e) 2,2-DMP, TsOH, H₂O, PhH; f) Zn/Cu, MeCHBrCO₂Et, DMF; g) HCl, H₂O; h) MeOH, H₂SO₄; i) LiAlH₄, Et₂O;

Превращение синтона 205 в целевые молекулы 200 продемонстрировано ниже. Асимметрическое дигидроксилирование (Е)-алкена 204, полученного восстановлением ацетиленацеталя 205, AD-mix  привело к диолу (2S,3S)-203 с 94% выходом, энантиомерная чистота которого, определенная ВЭЖХ соответствующего бис-МТРА-эфира, составляла 77%. Для ее увеличения (до ее 99%) диол (2S,3S)-203 был превращен в соответствующий динитробензоат (217), дважды перекристаллизован и затем регенерирован. Разбавленная HCl превратила (2S,3S)-203 в (–)-экзо-изобревикомин 200, идентичный природному.

Для синтеза (–)-эндо-изомера 200 алкин 205 гидрировали над боридом никеля, полученным боргидридным обменом смолы (BER) по методу Choi и Yoon [47], до 204 с (Z)-селективностью 95%, который подвергли асимметрическому дигидроксилированию до диола (2R,3S)-203 (ее не более 15%, по данным ВЭЖХ МТРА-эфира). Его ферментативное ацетилирование привело к смеси моноацетатов (218) и (219), наряду с хроматографически легко отделяемым энантиомерным диолом (2S,3R)-203. Омылением смеси 218 и 219 получили (2R,3S)-203 с ее 86%. Повторением процедуры ферментативного ацетилирования-гидролиза выделен (2R,3S)-203 с ее 98%, циклизацией которого синтезировали (–)-эндо-изобревикомин 200.

а) Li, EtNH₂; b) AD-mix , MeSO₂NH₂, t-BuOH-H₂O; c) DNBCl, Py, CH₂Cl₂; recrystallization; d) K₂CO₃, MeOH; e) HCl/H₂O; f) H₂, Ni₂B/BER, MeOH; g) immobilized lipase PS, CH₂=CHOAc, t-BuOMe.

Известен альтернативный синтез (–)-экзо-изобревикомина 200 исходя из 5-этил-2-фурфураля (220) с использованием AD реакции и окислительного расширения фуранового кольца [48]. Реакция Хорнера-Эммонса соединения 220 с этиловым эфиром диэтилфосфонуксусной кислоты в присутствии NaH привела стереоселективно к (Е)-,-ненасыщеному эфиру (221) с выходом 96%. Его восстановление и последующая защита полученного аллильного спирта (222) дали бензиловый эфир (223), который вовлекли в реакцию асимметрического дигидроксилирования. Оптическая чистота образующегося 1,2-гликоля (224) не может быть определена на этой стадии, поэтому обработкой m-CPBA он превращен в 3-пиранон (225) в виде смеси двух эпимеров, которые без разделения циклизовали в бициклический енон (226) со структурой 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана. Его энантиомерный избыток составил 98%, отражая хиральную чистоту 1,2-гликоля 224. Высокая энантиоселективность, предположительно, обусловлена присутствием фуранового кольца как транс-заместителя олефина. Затем 226 гидрировали при атмосферном давлении до кетоспирта (227). Для удаления гидроксильной и кето-групп 227 последовательно тозилировали и тиокетализировали в тозилдитиолан (229) через (228). Обработка 229 LiAlH₄ привела к удалению тозильной группы до (230), в котором дитиолановая группа была восстановлена Ni-Ra с образованием необходимого (–)-экзо-изобревикомина 200.

a) NaH, (EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et, THF; b) DIBAН, CH₂Cl₂; c) BnBr, NaH; d) AD-mix , MeSO₂NH₂; e) m-CPBA, CH₂Cl₂; f) TsOH, C₆H₆; g) H₂, 10% Pd/C, AcOEt; h) TsCl, Et₃N, DMAP, CH₂Cl₂; i) (CH₂SH)₂, BF₃·OEt₂, CH₂Cl₂; j) LiAlH₄, THF; k) Ni-Ra, EtOH.

Гидроксипроизводные экзо-бревикомина 202 также синтезированы с применением асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу [49]. Из метилового эфира левулиновой кислоты известным методом [50] получили 4-этилендиокси-1-пентанол (231), который окислением и реакцией с EtC≡CMgBr превратили в спирт (232), восстановление которого привело к енолу (233), окисленному далее до енона (234). Дигидроксилированием 234 действием AD-mix  получили кетодиол (235), энантиомерная чистота которого составляла 95%. Для ее повышения 235 превратили в соответствующий динитробензоат (236), после трех перекристаллизаций которого и обработки K₂CO₃ в MeOH получили 235 (ее 99%), определенной ВЭЖХ соответствующего эфира (237). Восстановление 235 NaBH₄ привело к двум диастереомерам (238), которые кислотной обработкой превратили в смесь (1 : 1) (1R,2R,5S,7R)-202 и (1R,2S,5S,7R)-202 с общим выходом 3% на метиловый эфир левулиновой кислоты.

а) PCC, NaOAc, CH₂Cl₂; b) EtC≡CMgBr, THF/Et₂O; c) LiAlH₄, THF; d) AD-mix , MeSO₂NH₂, NaHCO₃,

Другие (1R)- и (1S)-гидроксипроизводные (+)-экзо-бревикомина (201) были синтезированы также с использованием асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу [51]. Алкилированием дианиона (240) 4,4-этилендиокси-1-иодпентаном (239) получили (241) [52], который восстанавливали до соответствующего (Е)-аллилового спирта (242), окисленного РСС в кетон (243). Асимметрическое дигидроксилирование 243 привело к (244) (ее 97%), определенной ВЭЖХ производного (245). После восстановления 244 следовала циклизация в кислой среде, и полученная смесь (1R)- и (1S)-201 была разделена хроматографически.

a) ref. [52]; b) LiAlH₄, THF; c) PCC, NaOAc, 4Å, CH₂Cl₂; d) AD-mix , MeSO₂NH₂, NaHCO₃, t-BuOH-H₂O;

Аналогично из (S)-240 в форме TBS-эфира (246) получили (S)-241 (ее 96,2%), который восстанавливали до (S)-242 и дигидроксилировали до смеси диастереомеров (247). Циклизацией указанной смеси получили 48% (1S)-201 и 22% ent-(1R)-201.

а) n-BuLi, HMPA, THF; b) n-Bu₄NF, THF; c) LiAlH₄, THF; d) AD-mix , MeSO₂NH₂, t-BuOH-H₂O; e) HCl, H₂O.

Cинтез (+)-(1R)-1-гидрокси-экзо-бревикомина 201, (+)-(1S)-1-гидрокси-экзо-бревикомина 201 и (+)-экзо-бревикомина 183 также выполнен, исходя из доступного -пиколина (248) [53]. Для получения необходимого для AD реакции олефина (251) использовались реакции восстановления по Берчу и олефинирования по Виттигу. Так, восстановление -пиколина 248 по известной методике [54] и последующая кислотная обработка промежуточного дигидро--пиколина (249) дали 5-оксогексаналь (250), хемоселективное олефинирование которого Ph₃P=CHC(O)Me привело к продукту (251) с необходимой длиной углеродной цепочки и транс-селективностью. Полученный ,-ненасыщенный кетон 251 подвергли асимметрическому дигидроксилированию с образованием соединения (252), который при обработке каталитическим количеством TsOH образовал циклизованный продукт (253), восстановленный различными реагентами до эпимеров (1R)- и (1S)-201, которые разделяли хроматографически (табл. 1).

a) Na, NH₃-EtOH; b) HCl; c) Ph₃P=CHC(O)Me, CH₂Cl₂; d) AD-mix , t-BuOH-H₂O, 3 h, 0 °C; e) TsOH, CH₂Cl₂; f) see Table 1.

a) Ph₃P=CHCO₂Et, CH₂Cl₂; b) AD-mix , t-BuOH-H₂O, 0 °C; c) TsOH, CH₂Cl₂; d) LiCl, NaBH₄, EtOH, THF; e) ref. [55].

В синтезах (+)-экзо-бревикомина 183, выполненных группами Turpin J.A. [56] и Soderquest J.A. [57], отмечалось, что дальняя оксо-группа снижает энантиомерный избыток в продукте дигидроксилирования. Однако для соединений 252 и 255 этого не наблюдалось: по-видимому, присутствие кето- или эфирной функции в сопряжении с двойной связью уменьшает влияние отдаленной кето-функции. Также известно [53], что ,-ненасыщенные эфиры/карбонильные соединения при асимметрическом дигидроксилировании приводят к диолам с высоким энантиомерным избытком.

Cинтез (–)-биколорина (1S,2R,5R)-(–)-70а и его (1R,2R,5S)-изомера (70c) осуществлен с использованием на ключевой стадии дигидроксилирования, катализируемого OsO₄ [58], поскольку в данном случае использование асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу оказалось менее выгодным из-за низкой энантиоселективности реакции. С этой целью (S)-лимоненоксид 258 обработкой HIO₄ был переведен в известный ациклический кетоальдегид (259). Защита кето-группы в продукте окисления – соединении (260), последующее восстановление карбоксильной функции в (261) привели к спирту (262), который известным способом превратили в эфир (263). Исследование дигидроксилирования соединений 262, 263 и некоторых производных 262 показало, что оптимальным является использование OsO₄ и NMO с образованием хроматографически разделяемой смеси (2 : 3) гликолей (264a) и (264b). Кислотная обработка 264a дала гидроксиацеталь (265a), а гидридное восстановление соответствующего мезилата (266a) привело к (1S,2R,5R)-биколорину 70а. Аналогично из 264b получен (1R,2R,5S)-70c.

a) HIO₄·2H₂O, THF/Et₂O; b) NaClO₂, NaH₂PO₄, DMSO, H₂O, then CH₂N₂; c) HO(CH₂)₂OH, TsOH, C₆H₆; 

Основной компонент секрета абдоминальной железы вида Cantao parentum (White) установлен как (2S,4R,6R,8S)-триметил-1,7-диоксаспиро[5.5]ундекан (275a). Это первый пример разветвленного спироацеталя в качестве феромона в царстве насекомых [59]. Энантиоселективный синтез этого уникального соединения выполнен [60] исходя из (R)-(+)-пулегона (267) через промежуточный ацетонид ненасыщенного кетона (268). Последовательные реакции озонолиза двойной связи в соединении 268 и восстановления перекисных продуктов дали оксикеталь (269), дегидратация которого через соответствующий иодид (270) привела после кислотного гидролиза к кетоолефину (271). Необходимая углеродная цепь построена алкилированием литиевого производного соответствующего гидразона (272) оптически активным защищенным иодгидрином (273a) [61]. С целью введения гидроксильной группы проведено окисление двойной связи действием хирального осмиевого реагента AD-mix β. При одновременном появлении в молекуле предшественника спиртовых групп в положениях  и ’ относительно имеющейся оксо-функции, проходит процесс кетализации, приводя к оксикеталю (274a), дезоксигенирование которого дало целевой спирокеталь (275a).

a) ref. [62]; b) MeLi, –78 C; c) HO(CH₂)₂OH, TsOH; d) O₃, –78 C, then NaBH₄; e) TsCl, Py; f) NaI; g) t-BuOK;

Получены и другие диастереомеры (275b)–(275d), являющиеся минорными компонентами выделений насекомых.

a) LDA, –78 C, then (273b); b) SiO₂; с) AD-mix , 0 C; d) 10% HCl; e) TsCl, Py; f) LiAlH₄.

Асимметрическим дигидроксилированием 1-метилциклогексена (277) синтезировали (1S,2R)-диол (278) с выходом 85% (ее 52%) [63, 64]. Трехкратная перекристаллизацией тозилата (279) позволяет поднять энантиомерную чистоту до 94%. Обработкой 279 NaSePh получен компонент агрегационного феромона Dendroctonus pseudotsugae – (S)-1-метил-2-циклогексен-1-ол 170, энантиомерная чистота которого соответствует чистоте тозилата 279.

a) AD-mix , t-BuOH-H₂O, 0 C; b) TsCl, Py; c) Ph₂Se₂, NaBH₄, EtOH, ∆.

Восстановлением алкинолa (280) в (E)-аллильный спирт 20, его дигидроксилированием по Шарплессу до (281) и замыканием эпоксидного кольца в присутствии NaH и Tos-Im синтезировали ключевой интермедиат 24a в синтезе (6Z,9S,10R)-9,10-эпокси-6-генэйкозена (283) – феромона Phragmatobia fuliginosa [65, 66]. Дальнейшее катализированное раскрытие оксиранового кольца в 24a под действием C₅H₁₁C≡CLi, замыкание эпоксидного цикла в полученном 25a до (282) и восстановление тройной связи в (Z)-двойную привели к необходимому феромону.

a) LiAlH₄, THF; b) AD-mix , MeSO₂NH₂, NaHCO₃, t-BuOH-H₂O; c) NaH, Tos-Im, THF;

Аналогично, из 1,4-гептадиина синтезировали (3Z,6Z,9S,10R)-9,10-эпокси-3,6-генэйкозадиен 29 – компонент феромона известного вредителя урожая масличных культур Diacrisia obliqua.

a) 1,4-Heptadiyne, n-BuLi, BF₃·OEt₂, THF; b) K₂CO₃, MeOH; c) H₂, Pd/BaCO₃.

Необходимый в синтезе постиклура 19 – женского полового феромона волнянки Orgyia postica, эпоксиальдегид (2R,3S)-18 получен из коммерчески доступной (Е)-2-додеценовой кислоты (284) с использованием асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу в качестве ключевой стадии [67]. Этерификацией 284, дигидроксилированием (285) и избирательным бромированием получили (2S,3S)–(286), который превратили в эпоксид (287). Далее восстановлением сложного эфира 287 в альдегид (2R,3S)-18 и реакцией Виттига синтезирован (11S,12S)-19 (ее 99,9%). Используя AD-mix , получили (11R,12R)-антипод 19 (ее 99,8%).

а) K₂CO₃, MeI, DMF; b) AD-mix , MeSO₂NH₂, t-BuOH-H₂O; c) HBr, AcOH, then MeOH; d) K₂CO₃, MeOH;

Синтез (+)- и (–)-постиклура 19 также возможен из сопряженного эфира (288) через промежуточные, доступные на основе AD реакции энантиомерно чистые диолы (289a) и (289b) [68]. Один из них может быть получен по следующей схеме:

a) Ph₃P=CHCO₂Et, THF, rt; b) AD-mix , MeSO₂NH₂, t-BuOH-H₂O, 0 °C; c) 2,2-DMP, Me₂CO, TsOH, rt;

Известно [69], что в гетерогенных ферроцианидных условиях дигидроксилирование сопряженных полиенов по Шарплессу может протекать с образованием ендиолов, причем региоселективность моно-дигидроксилирования определяется как стерическими, так и электронными эффектами. Показано, что константа скорости дигидроксилирования изолированной двойной связи выше для транс-1,2-дизамещенных и тризамещенных олефинов по сравнению с цис-1,2-дизамещенными и терминальными. Учитывая, что дигидроксилирование транс-олефинов идет быстрее, чем цис-изомеров, представлена альтернативная схема синтеза диолов 289a и 289b.

a) DIBAH, Et₂O, 0 °C; b) PCC, CH₂Cl₂, rt; c) (Z)-C₅H₁₁CH=CHCH₂CH₂P⁺Ph₃I^-, LiHMDS, THF, –80 °C;

Далее авторами предложен метод получения транс-эпоксидов (+)- и (–)-19 c общим выходом 86–88% из энантимерно чистых диолов 289a и 289b через ацетоксибромиды (290a) и (290b), как представлено на схеме:

a) MeC(OMe)₃, TsOH, CH₂Cl₂, rt; b) AcBr, CH₂Cl₂, rt; c) K₂CO₃, MeOH, rt.

Предложен новый подход к синтезу 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанового скелета, являющегося остовом фронталина (–)-174 – агрегационного феромона Dendroctonus frontalis [70]. Хотя биологически активный энантиомер фронталина (1S,5R)-174 содержит два хиральных центра, необходимо наведение только одного из них, так как другой образуется при формировании бициклической структуры с использованием внутримолекулярной, катализируемой рутением реакцией метатезиса [71].

Для этого из энантиомерно чистого 291 по Нойори [14] в присутствии TMSOTf в мягких условиях синтезировали кеталь (–)-(1S)-(292) в виде смеси син- и анти-изомеров. Катализированной циклизации до (–)-(293) подвергался лишь син-изомер, а непрореагировавший (1S,5S)-292 отделялся и снова переходил в равновесную смесь двух изомеров. В свою очередь, гидрирование бицикло-(–)-293 завершало синтез феромона.

a) Sn(II)-catecholate, (+)-DIPT, DBU, CuI, CH₂=CHCH₂Br, CH₂Cl₂, –78 °C; b) LiAlH₄, Et₂O, 0 °C, then 25 °C;

Для основного летучего компонента, содержащегося в экстрактах самцов фруктовых пестрых жучков Amblypelta nitida, установлена структура и абсолютная конфигурация как (3R,5E)-2,6-диметил-2,3-эпоксиокта-5,7-диена (295a) и показана возможность его получения через асимметрическое дигидроксилирование [72]. Так, эпоксидирование смеси (Е)- и (Z)-изомеров (7 : 3) -оксимена (294а,b) привело к разделяемой флеш-хроматографированием смеси региоизомеров (295а,b) и (296а,b), окисления по терминальной двойной связи не наблюдалось. Сравнение природного эпоксида и полученных изомеров показало, что природный феромон имеет строение 295а. Для определения его абсолютной стереохимии доминирующий (Е)-изомер 294а окислен AD-mix  до диола (297) по изолированной двойной связи (85%), наряду с незначительным количеством другого региоизомера (298) (15%). Изомер 297, отделенный от 298 флеш-хроматографией, мономезилированием превратили в смесь (7 : 2) (299) и (300), щелочной обработкой которой получили (S)-295а, причем мезилат 300 не образует эпоксида. Сравнение соединения (S)-295а и природного феромона показало, что последнему соответствует эпоксид (R)-295а.

а) m-CPBA; b) AD-mix , MeSO₂NH₂, t-BuOH-H₂O; c) MeSO₂Cl, Et₃N, CH₂Cl₂, rt; d) K₂CO₃, MeOH.

В феромоновой системе самцов гигантской бабочки-белянки (Idea leuconoe) идентифицированы -лактоны (304) и (308) (S,S)-конфигурации, для которых разработаны два простых стереоселективных синтеза [73]. Генерация стереоцентров основана на стереоконтролируемой конденсации по Хорнеру-Водсворту-Эммонсу с последующим асимметрическим дигидроксилированием. Обработкой ацетальдегида фосфонацетатом (302) получили ключевой компонент (303) в синтезе лактона 304 с (E)-селективностью 88%. Дигидроксилирование в присутствии AD-mix , омыление 303 с последующей лактонизацией по Адаму при действии MsCl вместо ТsCl [74] привели к (S,S)-304. Его (R,R)-изомер получили аналогично с использованием AD-mix .

а) Me₂CH₂I, t-BuOK, DMSO; b) LiHMDS, MeCHO, THF, –78 ^oC; c) AD-mix , t-BuOH-H₂O, 0 ^oC;

Этот же подход использовали в синтезе этилбутанолида 308. Однако при этих условиях наблюдалась обратная селективность (Z : E=27 : 73). Подбор условий показал, что лучшие результаты с (Z)-селективностью 93% получены с использованием метода Стилла-Геннари [75] при применении электрофильных бис(трифторэтил)фосфонацетатов. Ключевой фторированный фосфонацетат (306) получен алкилированием этилфосфонацетата (301) и последующей двухстадийной транс-этерификацией (305). Дигидроксилированием AD-mix  и гидролизом LiOH синтезировали (S,S)-(307), аналогично с AD-mix  получили его (R,R)-изомер. Дальнейшая лактонизация привела соответственно к (S,S)-308 и (R,R)-308.

а) EtI, t-BuOK, DMSO; b) PCl₅, 75 °C; c) CF₃CH₂OH, toluene, Et₃N; d) NаHMDS, 18-crown-6, MeCHO, THF, –78 °C;

При получении 1,3,3-триметил-2,7-диоксабицикло[2,2,1]гептана (310), компонента анальной железы муравья Iridomyrmex purpures и одного из компонентов яблочного аромата [76], асимметрическое дигидроксилирование с использованием AD-mix  или AD-mix  было безуспешным. Поскольку коммерческие AD-mix содержат лишь 0,6% лиганда и соли осмия, применили ранее использованную Шарплессом и Криспино [77] композицию из 1 мол.% OsO₄, 5 мол.% фталазин-лиганда [(DHQ)₂-PHAL или (DHQD)₂-PHAL] и 1 эквивалента MeSO₂NH₂. Использование этих оптимизированных условий привело к (–)- и (+)-оксодиолам 309 с высокими выходами, превращенным в целевые (–)- и (+)-ацетали (310).

a) (DHQ)₂-PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃, MeSO₂NH₂, OsO₄, t-BuOH-H₂O, 0 °C; b) (DHQD)₂-PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃, MeSO₂NH₂, OsO₄, t-BuOH–H₂O, 0 °C; c) TsOH, CH₂Cl₂, 4Å.

Реакцией Виттига ундеканаля (311) с генерированным из HO₂C(CH₂)₄Ph₃P⁺Br^- фосфораном, этерификацией полученной (Z)-ненасыщенной кислоты (312) до (313) и цис-дигидроксилированием каталитическими количествами OsO₄ и NMO синтезирован метиловый эфир (314) [78], превращенный через стадию кислоты (315) в гидроксилактон (316). Его ферментативное ацетилирование винилацетатом привело к (5R,6S)-6-ацетоксигексадекан-5-олиду (317) – основному компоненту аттрактанта яйцекладки комара Culex pipiens fatigans.

а) HO₂C(CH₂)₄Ph₃P⁺Br^-, t-BuOK, DMSO; b) MeOH, TsOH; c) OsO₄, NMO; d) NaOH, EtOH; e) toluene, 110 °C;