Глава II. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ И АНАЛГЕЗИИ

Глава II. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ И АНАЛГЕЗИИ

Большинство местных анестетиков состоят из ароматиче­ского кольца, соединенного при помощи углеродного мостика, с аминогруппой. В зависимости от вида углеродной группы различают местные анестетики эфирного (новокаин, хлорпрокаин и др.) и амидного (лидокаин, мепивакаин, маркаин и др.) типов. Эфирные анестетики относительно не стабильны в раст­воре, быстро гидролизуются в организме псевдохолинэстеразами крови. Одним из продуктов их распада является парааминобензоат, с которым связывают аллергические реакции. Амидные анестетики относительно стабильны в растворе, их био­трансформация происходит в печени путем диэтилирования с последующим гидролизным расщеплением амидной группы. При повторном введении амидов следует строго соблюдать максимально допустимую дозу.

В тканях организма местные анестетики приобретают либо ионизированную, либо неионизированную форму, причем со­отношение форм будет зависеть от рН раствора и рКа конк­ретного препарата. Неионизированное основание затем диф­фундирует через оболочку нерва, периневральные ткани и нейрональную мембрану, достигая аксоплазмы, где частично ионизируется вновь. В ионизированной форме местные анесте­тики проходят (изнутри нервного волокна) через натриевые каналы, образованные макромолекулами белка встроенными в жидкую фазу мембраны и либо блокируют их, либо соеди­няются с рецепторами, расположенными во внутреннем устье натриевого канала.

Учитывая, что для соединения с рецептором местному анестетику необходимо проникнуть в липидную фазу мембраны, то наиболее эффективным будет тот анестетик, который лучше растворим в липидах мембраны. При одинаковой растворимо­сти в липидах сила и продолжительность действия анестетика будет зависеть от сродства анестетика к рецептору (Б. И. Ходоров, 1976). Анестетики уменьшают скорость и степень депо­ляризации синаптической мембраны до такой степени, что не достигается пороговый потенциал нервной передачи и возбуж­дение не распространяется по нервному волокну.

Местные анестетики, представляющие собой основания почти не растворимы в воде. Их растворимость увеличивается путем соединения с соляной кислотой и образованием гидро­хлоридов. Растворы местных анестетиков имеют кислую реак­цию (рН-4,0—5,5) и содержат стабилизаторы (метабисульфит натрия, пиросульфит натрия и др.) и фунгицид.

В связи с тем, что анестетики вызывают вазодилятацию и быструю абсорбцию, для увеличения силы и продолжительно­сти действия к ним часто добавляют вазоконстрикторы Пос­ледние уменьшают системную токсичность, увеличивают безо­пасность, снижают скорость абсорбции, что зависит от местно­го кровотока в тканях.

Одним из наиболее часто используемых вазоконстрикторов является адреналин, который используется в концентрации 1:200000 (5 мкг/мл). Для достижения необходимой концент­рации 0,1 мл (0,1 мг) адреналина добавляют к 20 мл раствора местного анестетика или одна капля из тонкой иглы на 5 мл раствора местного анестетика.

Точность соблюдения дозировки адреналина должна быть обязательной, т. к. при увеличении его концентрации возмож­ны гипертензивные реакции (вплоть до гипертонического кри­за), нарушения сердечного ритма, а также неврологические последствия, связанные с локальной ишемизацией нервных тканей (А. Ю. Пащук, 1987, М. И. Кузин, С. Ш. Харнас, 1993).

Адреналин увеличивает продолжительность действия ЭА при добавлении к мепивакаину, лидокаину, тримекаину, но практически не изменяет продолжительность действия прилокаина, бупивакаина или этидокаина.

Удлинение аналгетического эффекта местных анестетиков при ЭА симпатомиметиком адреналином происходит не толь­ко за счет уменьшения резорбции из эпидурального простран­ства путем локального спазма сосудов, но и реализуется через активацию альфа-2 адренорецепторов спинного мозга.

Применение в качестве вазоконстриктора мезатона или эфедрина значительно менее эффективно, а норадреналин вы­зывает слишком интенсивное и генерализованное сужение со­судов (Ж. Адриани, 1978).

Другой вазоконстриктор — фелипрессин (октапрессин) до­бавляется к местным анестетикам (в частности, к прилокаину) в концентрации 0,003 ЕД/мл. Он химически сходен с гор­моном задней доли гипофиза и не является катехоламином. Растворы местных анестетиков с фелипрессином выпускаются официнально.

Увеличить продолжительность обезболивающего эффекта тримекаина при ЭА можно за счет использования тримекаин-альбуминового комплекса, котооый состоит из равного коли­чества 5% раствора тримекаина и 10% раствора донорского альбумина. Длительность действия 8—10 мл указанной смеси составляет от 4 до 13,5 часов (В. А. Корячкин, 1994).

Применение пломбированных аутокровью растворов мест­ных анастетиков, ранее широко используемых в практике, в настоящее время признано нецелесообразным ввиду возмож­ности развития спаечных процессов в эпидуральном простран­стве (Р. S. Tarkkila et al., 1988).

Современное состояние фармакологии местных анестетиков открывает широкие возможности для дифференцированного подхода к достижению аналгезии и анестезии. Блокада сим­патических волокон развивается при минимальных концент­рациях местных анестетиков, увеличение концентрации пре­парата приводит к развитию сенсорного блока, а затем к блокаде моторной и проприоцептивной иннервации (табл. 3).
Таблица 3. Фармакологические основы и препарат выбора для дифференцированного проводникового блока (В. А. Светлов, С. П. Козлов, 1996)

	Активность
Препараты	симпатическая	сенсорная	моторная
Лидокаин	+++	+++	+++
Тримекаин	+++	+++	+
Бупивакаин	+++	+++	+
Этидокаин	++	++	+++
Ультракаин	+++	+++	+++

Для получения симпатической блокады с лечебно-диагно­стической целью используется раствор лидокаина в концент­рации менее 0,75%, для достижения аналгезии при острой и хронической боли применяют 1—0,75% растворы лидокаина, для анестезии во время оперативного вмешательства исполь­зуются растворы лидокаина в концентрации более 1%.

а) Короткий обезболивающий эффект, незначительная си­ла действия и токсичность.

б) Применяется для инфильтрационной и проводниковой анестезии.

Незакаин (хлорпрокаин).

а) Очень быстрое начало действия, короткий обезболива­ющий эффект, низкая токсичность.

б) Быстрая гидролизация холинэстеразой обусловливает непродолжительность действия препарата и его низкую ток­сичность.

в) Применяется для инфильтрационной анестезии, блока­ды нервных стволов и для эпидуральной анестезии.

г) Субарахноидальное введение препарата не показано, т. к. незакаин имеет низкую рН раствора, а в качестве стаби­лизатора используется метабисульфит натрия.

д) Незакаин является препаратом выбора, когда регионарная анестезия показана больным со склонностью к злока­чественной гипертермии.

а) Длительный эффект, высокие сила действия и токсич­ность.

б) Используется в основном для спинномозговой анесте­зии. ^

в) По длительности и глубине моторный блок превышает

сенсорный.
Местные анестетики амидного типа

Лидокаин (лигнокаин, ксилокаин)

а) Быстрое начало и относительно непродолжительный обезболивающий эффект, средние сила действия и токсич­ность.

б) Используется для всех видов местной анестезии

Мепивакаин (карбокаин, скандикаин)

а) Средние сила действия и токсичность, обезболивающий эффект более длительный чем у лидокаина.

б) Применяется для инфильтрационной анестезии, блока­ды нервных стволов для эпидуральной анестезии.

Бупивакаин (маркаин, карбостезин).

а) Медленное начало и длительное обезболивающее дей­ствие, высокие сила действия и токсичность.

б) Используется для всех видов местной и регионарной анестезии.

в) Сенсорная блокада более интенсивна и длительная, чем моторная.

г) Случайное внутривенное введение препарата может вызвать резистентную к терапии остановку сердечной дея­тельности. Особенно чувствительны к препарату беременные.

Этидокаин (дуранест).

а) Быстрое начало и длительный обезболивающий эф­фект, высокие сила действия и токсичность.

б) Применяется для блокады нервных стволов и для эпи­дуральной анестезии.

в) Моторная блокада более интенсивна, чем сенсорная.

Первое сообщение об эпидуральном введении морфина с целью обезболивания принадлежит М. Behar и соавт. (1979).

Наркотические аналгетики введенные эпидурально быст­ро адсорбируются венозными сплетениями, а оставшаяся часть (2,0—3,6% введенной дозы) через твердую мозговую оболочку достаточно медленно проникает в спинномозговую жидкость. Пик концентрации морфина в ликворе достигается через 20—120 минут, причем его концентрация в спинномоз­говой жидкости в 25 раз превышает концентрацию в плазме. Через 4 часа после введения в ликворе присутствует 80% вве­денной дозы, через 12 часов — около 50%.

Наркотические аналгетики путем диффузии проникают в желатинозную субстанцию задних рогов спинного мозга, где связываются с опиатными рецепторами и вызывают блокаду болевой чувствительности. Время наступления и продолжи­тельность аналгезии зависит от сродства наркотического аналгетика к опиатным рецепторам спинного мозга и дозы используемого препарата.

Для эпидурального обезболивания могут применяться лю­бые наркотические аналгетики кроме пиритрамида (дипидолора), при попадании которого в ликвор вследствии низкого рН — 3,96 раствора происходит выпадение белков. рН дру­гих опиатов более 4 -6.

Важное значение для достижения эффективной послеопе­рационной аналгезии имеет подведение наркотического аналгетика к заинтересованному сегменту спинного мозга. Эффек­тивность такого вида обезболивания составляет 85—97%. Од­нако, у больных, оперированных на органах грудной клетки и верхнего этажа брюшной полости, возможно введение аналгетика на поясничном уровне без учета сегментарности. В этом случае доза аналгетика должна быть увеличенной (мак­симальная доза морфина 8—10 мг).

Фармакологической основой данного метода является возможность продолжительной циркуляции опиатов (в виде морфинглюкоронида) в субарахноидальном пространстве и связывание их с опиатными рецепторами на уровне грудного отдела спинного мозга. Основным преимуществом этого ме­тода является то, что пункция и катетеризация эпидурального пространства на поясничном уровне технически проще, чем на грудном.

Первое сообщение о спинальном введении наркотических аналгетиков сделано J. Wang в 1977 г.

Интратекальное применение опиатов имеет ряд преиму­ществ: простота, надежность, низкие дозы, возможность вве­дения через катетер. Дозозависимые побочные эффекты нар­котических аналгетиков при интратекальном введении сниже­ны до минимума, т. к. аналгезия достигается использованием доз в 10—16 раз меньших, чем при эпидуральной аналгезии (при эпидуральном введении на количество препарата, до­стигающего рецепторов спинного мозга через твердую мозго­вую оболочку, влияют системная абсорбция и секвестрация опиатов в жировой ткани эпидурального пространства).

Следует отметить, что комбинация местных анестетиков и наркотических аналгетиков (лидокаин + морфин, лидокаин + фентанил) при эпидуральной и спинномозговой анестезии значительно повышают качество анестезии во время опера­ции и эффективность аналгезии в послеоперационном периоде.

Работами Ю Д. Игнатова и А. А. Зайцева (1984—1996) убедительно показано, что адренергическая система являет­ся самостоятельной системой регуляции боли. Аналгетический эффект адренопозитивных средств получил полное подтверж­дение в клинике при лечении болевого синдромма различной этиологии (В. И. Страшнов с сотрудниками, 1987—1997. В. А. Михайлович с сотрудниками, 1991—1996).

Следует подчеркнуть два важных обстоятельства. Первое, опасения развития гипотонии при клофелиновой аналгезии необоснованны, т. к. клофелину присуще не столько гипотензивное, сколько антигипертензивное действие. Опасения сни­жения артериального давления маловероятно и может разви­ваться только у больных с предрасположенностью к этому (гиповолемия, кахексия) и второе, у клофелина отсутствует наркогенный потенциал.

Использование клофелина для спинномозговой анестезии позволяет значительно улучшить качество обезболивания. Так, спинномозговая анестезия с применением комбинации 75 мкг клофелина, 100 мг лидокаина и 50 мкг фентанила позволяет проводить оперативные вмешательства длитель­ностью до 2,5—3,0 часов с сохранением послеоперационного обезболивания в течение 5,0—6,5 часов.