Melatonin suppresses aromatase expression and activity in breast cancer associated fibroblasts

Melatonin suppresses aromatase expression and activity in breast cancer associated fibroblasts.

The main biological active substance secreted by the pineal gland, melatonin (MLT), counteracts the effects of estrogens in breast cancer via exerting a number of its own oncostatic properties. Recent studies of postmenopausal women have identified that the major metabolite of MLT is statistically significantly associated with a lower risk of developing breast cancer. While MLT production decreases with age, breast cancer risk, however, increases with age and obesity. We hypothesize that MLT inhibits estrogen production in breast adipose fibroblasts (BAFs), the main local source of estrogen in breast tumors of postmenopausal women, by inhibiting transcription of the CYP19A1 gene that encodes the key enzyme aromatase. Normal BAFs were cultured from women undergoing breast reduction surgery, while breast cancer-associated fibroblasts (CAFs) were isolated from three women with estrogen receptor (ER) positive invasive ductal carcinomas. MTNR1A and MTNR1B receptor expression and CYP19A1 mRNA expression following MLT treatments were determined by qRT-PCR. BAFs express the G-protein coupled MLT receptors MTNR1A and MTNR1B with elevated levels of MTNR1A found in CAFs. Treatment of BAFs and CAFs with MLT resulted in significant suppression of CYP19A1 transcription and aromatase activity at pharmacological, physiological and sub-physiological concentrations. MLT suppression occurred through promoter-specific PI.4-, PI.3- and PII-derived CYP19A1 mRNA. Stimulation of CYP19A1 PII-mRNA and aromatase activity by prostaglandin E(2) (PGE(2)) were significantly attenuated by physiological doses of MLT. Lower levels of MLT in aging women may increase the risk of progressing ER-positive breast cancer through a decreased ability to suppress CYP19A1 expression and subsequent local estrogen production in BAFs/CAFs.

Мелатонин подавляет экспрессию ароматазы и активности при раке молочной железы , связанных фибробластов .
Знающий KC , чтобы SQ , Такаги К, Мики Y, Sasano H, Симпсон ER , Клайн CD.
Основная биологическая активное вещество вырабатывается шишковидной железой , мелатонин ( MLT) , противодействует эффектам эстрогенов в молочной железы через оказывая ряд собственных oncostatic свойств . Недавние исследования женщин в постменопаузе определили , что основной метаболит MLT статистически достоверно связано с более низким риском развития рака молочной железы . В то время как MLT производство снижается с возрастом , риск рака молочной железы , однако, увеличивается с возрастом и ожирения. Мы предполагаем, что МЛТ ингибирует выработку эстрогена в груди жировой фибробластов (КБА) , главного локального источника эстрогена в опухолях молочной железы женщин в постменопаузе , путем ингибирования транскрипции гена CYP19A1 , который кодирует ключевой фермента ароматазы . Нормальные КБА культивировали от женщин , перенесших операцию по уменьшению груди , в то время как рак связаны фибробласты груди ( CAFS ) были выделены из трех женщин с рецептором эстрогена (ER) положительные инвазивной протоковой карциномы. Экспрессии рецептора MTNR1A и MTNR1B и экспрессия мРНК CYP19A1 следующие MLT лечения определялись Qrt -PCR. КБА выразить G -белком MLT рецепторы MTNR1A и MTNR1B с повышенным уровнем MTNR1A найти в CAFS . Лечение ФБА и CAFS с MLT привело к значительному подавлению CYP19A1 транскрипции и активности ароматазы в фармакологических, физиологических и суб- физиологических концентрациях . Подавление MLT произошло через промоутер конкретных PI.4 - , PI.3 - и PII - производного CYP19A1 мРНК. Стимуляция CYP19A1 Пий- мРНК и активности ароматазы по простагландина Е (2) ( ПГЕ (2) ) были значительно ослаблены физиологических доз MLT . Более низкие уровни MLT в стареющих женщин может увеличить риск прогрессирования рака молочной железы ER -положительных через снижению способности подавлять экспрессию CYP19A1 и последующее местное производство эстрогена в КБА / CAFS .

J Pineal Res. 2012 Apr;52(3):322-31. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00946.x. Epub 2012 Jan 8.

Melatonin sensitizes human hepatoma cells to endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis.

Endoplasmic reticulum stress-mediated cell apoptosis is implicated in the development of cancer. Melatonin induces apoptosis in hepatocellular carcinoma (HCC) in experimental studies, but the effects of melatonin on endoplasmic reticulum (ER) stress-induced apoptosis in HCC have not been tested. Differences in ER stress-induced apoptosis in human hepatoma cells and normal human hepatocyte were investigated by exposure to tunicamycin (ER stress inducer). Significant differences were observed in the rate of apoptosis between HepG2 cells (hepatoma cells) and HL-7702 cells (normal human hepatocyte cells). The expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) was increased in HepG2 cells but not in HL-7702 cells. Furthermore, down-regulation of COX-2 expression using the COX-2 inhibitor, celecoxib, increased tunicamycin-induced apoptosis concomitant with the up-regulation of pro-apoptotic transcription factor CHOP (GADD153) and down-regulation of B-cell lymphoma 2/Bcl-2-associated X protein (Bcl-2/Bax) ratio, suggesting that inhibition of COX-2 sensitized human hepatoma cells to ER stress-induced apoptosis. Interestingly, co-treatment with tunicamycin and melatonin also decreased the expression of COX-2 and significantly increased the rate of apoptosis by elevating the levels of CHOP and reducing the Bcl-2/Bax ratio. These results demonstrate that melatonin sensitizes human hepatoma cells to ER stress-induced apoptosis by down-regulating COX-2 expression, increasing the levels of CHOP and decreasing the Bcl-2/Bax ratio.

Мелатонин повышает чувствительность клеток гепатомы человека , чтобы стресса эндоплазматического ретикулума - индуцированного апоптоза .
Жа L , Вентилятор L , Солнце G , Ван Н, Ма Т , Чжун F , Вэй У.
Стресса эндоплазматического ретикулума - опосредованный апоптоз клеток вовлечена в развитие рака. Мелатонин индуцирует апоптоз в гепатоцеллюлярной карциномы ( ГЦК) в экспериментальных исследованиях , но эффекты мелатонина на эндоплазматической сети ( ER ) стресс - индуцированного апоптоза в ГЦК не были проверены . Различия в ER стресс - индуцированного апоптоза в клетках гепатомы человека и нормального человеческого гепатоцитов были исследованы под воздействием туникамицина (ER стресс индуктор ) . Значительные различия наблюдались в стоимость апоптоза между клетками HepG2 ( гепатомы клеток) и HL- 7702 клеток (нормальные человеческие гепатоцитов клетки) . Выражение циклооксигеназы-2 ( COX-2) был увеличен в клетках HepG2 , но не в HL- 7702 клеток. Кроме того, вниз - регулирование ЦОГ-2 выражения с использованием ЦОГ- 2 ингибитор , целекоксиб , повышение туникамицина - индуцированного апоптоза , одновременно с регуляцию проапоптотического фактора транскрипции CHOP ( GADD153 ) и понижающей регуляции В-клеточной лимфомы 2 / Bcl-2 -ассоциированный белок X ( Bcl-2/Bax ) Коэффициент , предполагая, что ингибирование COX-2 , чувствительным человеком клеток гепатомы в ER стресс - индуцированного апоптоза . Интересно, что сопутствующее лечение туникамицина и мелатонина также снизились на экспрессию СОХ-2 и значительно увеличивает скорость апоптоза путем повышения уровня CHOP и уменьшение коэффициента Bcl-2/Bax . Эти результаты показывают, что мелатонин повышает чувствительность клеток гепатомы человека к ER стресс - индуцированного апоптоза по вниз регулирования ЦОГ-2 выражения , увеличения уровня CHOP и уменьшая Bcl-2/Bax соотношение .

Int Immunopharmacol. 2012 Feb;12(2):394-401. doi: 10.1016/j.intimp.2011.12.012. Epub 2012 Jan 2.