J pineal Res Мелатонин как иммунорегулирующий агент

Melatonin MT(1) receptor-induced transcriptional up-regulation of p27(Kip1) in prostate cancer antiproliferation is mediated via inhibition of constitutively active nuclear factor kappa B (NF-κB): potential implications on prostate cancer chemoprevention and therapy.

  Our laboratory has recently demonstrated a melatonin MT(1) receptor-mediated antiproliferative signaling mechanism in androgen receptor (AR)-positive prostate epithelial cells which involves up-regulation of p27(Kip1) through dual activation of Gα(s) /protein kinase A (PKA) and Gα(q) /protein kinase C (PKC) in parallel, and down-regulation of activated AR signaling via PKC stimulation. The aim of the present investigation was to identify the transcription factor that mediates melatonin's up-regulatory effect on p27(Kip1) in LNCaP and 22Rv1 prostate cancer cells. Deletion mapping and reporter assays of the p27(Kip1) promoter revealed that the putative melatonin-responsive transcription factor binds to a 116 base-pair region of the promoter sequence, which contains a potential nuclear factor kappa B (NF-κB) binding site. When the NF-κB binding site was abolished by site-directed mutagenesis, the stimulatory effect of melatonin on p27(Kip1) promoter activity was mitigated. Notably, melatonin inhibited the DNA binding of activated NF-κB via MT(1) receptor-induced PKA and PKC stimulation. Furthermore, melatonin's up-regulatory effect on p27(Kip1) transcription and consequent cell antiproliferation were abrogated by NF-κB activator but mimicked by NF-κB inhibitor. The results indicate that inhibition of constitutively active NF-κB via melatonin MT(1) receptor-induced dual activation of (Gα(s) ) PKA and (Gα(q) ) PKC can de-repress the p27(Kip1) promoter leading to transcriptional up-regulation of p27(Kip1) . MT(1) receptor-mediated inhibition of activated NF-κB signaling provides a novel mechanism supporting the use of melatonin in prostate cancer chemoprevention and therapy.

Мелатонин МТ (1) рецептор- индуцированной транскрипции регуляцию р27 ( Kip1 ) в раковой antiproliferation простаты опосредуется через ингибирование постоянно активной ядерный фактор каппа В ( NF-kB ) : потенциальное воздействие на химиопрофилактики рака предстательной железы и терапии.
Shiu С.Ю., Леунг Вайоминг , Там CW, Лю VW , Яо КМ .
Наша лаборатория недавно продемонстрировали мелатонина MT ( 1) рецептор- опосредованного антипролиферативная механизм сигнализации в андрогеновых рецепторов (АР ) - положительные простаты эпителиальных клеток , который включает повышающую регуляцию р27 ( Kip1 ) через двойной активации Gα (ы) / протеинкиназа A ( ПКА ) и Gα (д) / протеинкиназы С (РКС ) параллельно, и понижающую регуляцию активированного сигналов AR через PKC стимуляции. Цель настоящего исследования состояла в выявлении транскрипционный фактор , который служит посредником последнюю нормативно влияние мелатонина на p27 ( Kip1 ) в LNCaP и 22Rv1 клеток рака простаты . Удаление отображения и репортер анализы на p27 Kip1 ( ) промотора показал, что предполагаемый мелатонин - транскрипционный фактор реагировать связывается с 116 пар оснований области промоторной последовательности , которая содержит потенциальную ядерного фактора каппа В ( NF-kB ) сайта связывания . Когда сайт связывания NF-kB была отменена сайт-направленного мутагенеза , стимулирующий эффект мелатонина на p27 ( Kip1 ) активность промотора было смягчено . Примечательно, что мелатонин ингибирует ДНК-связывающие активированного NF-kB с помощью MT ( 1 ) рецептор- индуцированной ПКА и ПКС стимуляции. Кроме того, до - нормативная эффект мелатонина на p27 ( Kip1 ) транскрипции и, как следствие antiproliferation клеток были отменены NF-kB активатора но имитируется ингибитора NF-kB . Результаты показывают, что ингибирование конститутивно активного NF-kB через мелатонина MT (1) рецептор -индуцированных двойной активации ( Gα (ов)) PKA и ( Gα (Q)) PKC могут де - подавлять p27 ( Kip1 ) промотора что приводит к транскрипции повышающей регуляции р27 ( Kip1 ) . MT (1) рецептор -опосредованного ингибирование активированного сигналов NF-kB обеспечивает новый механизм , поддерживающий использование мелатонина в химиопрофилактики рака предстательной железы и терапии.

Anticancer Res. 2012 Jul;32(7):2747-53.

Role of melatonin in cancer treatment.

Melatonin has revealed itself to be a pleiotropic and multitasking molecule. The mechanisms that control its synthesis and the biological clock processes that modulate the circadian production of melatonin in the pineal gland have been well-characterized. A feature that characterizes melatonin is the variety of mechanisms it employs to modulate the physiology and molecular biology of cells. Research has implicated the pineal gland and melatonin in the processes of both aging and age-related diseases. The decline in the production of melatonin with age is thought to contribute to immunosenescence and potential development of neoplastic diseases. Melatonin has been shown to inhibit growth of different tumors under both in vitro and in vivo conditions. There is evidence that the administration of melatonin alone or in combination with interleukin-2 in conjunction with chemoradiotherapy and/or supportive care in cancer patients with advanced solid tumors, has been associated with improved outcomes of tumor regression and survival. Moreover, chemotherapy has been shown to be better tolerated in patients treated with melatonin.

Роль мелатонина в лечении рака.
Cutando, Лопес - Вальверде, Ариас - Сантьяго S , DE Висенте J , DE -Диего RG .
Мелатонин показали себя как плейотропный и многозадачность молекула . Механизмы , которые контролируют его синтез и биологические процессы часы , которые модулируют циркадный выработку мелатонина в шишковидной железе были хорошо характеризуется . Функция, которая характеризует мелатонин является разнообразие механизмов он использует для модуляции физиологии и молекулярной биологии клеток . Исследования причастны шишковидной железы и мелатонина в процессах как старения и возрастных заболеваний. Снижение производства мелатонина с возрастом , как полагают, способствуют тимуса и потенциального развития опухолевых заболеваний . Мелатонин было показано, подавляют рост различных опухолей под как в пробирке и в условиях естественных условиях . Существует доказательство того, что администрация отдельно или в сочетании с интерлейкина-2 в сочетании с химиолучевой и / или поддерживающей терапии у онкологических больных с солидными опухолями мелатонина , была связана с улучшением результатов регрессии опухоли и выживания. Кроме того, химиотерапия было показано, что лучше переносится у пациентов, получавших мелатонин.

Aging Dis. 2012 Apr;3(2):194-225. Epub 2011 Feb 10.