J pineal Res Мелатонин как иммунорегулирующий агент
Inhibition of breast cancer cell invasion by melatonin is mediated through regulation of the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway
жүктеу/скачать 1.4 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- METHODS
- RESULTS
- CONCLUSIONS
Inhibition of breast cancer cell invasion by melatonin is mediated through regulation of the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway.Mao L, Yuan L, Slakey LM, Jones FE, Burow ME, Hill SM. Author informationThe pineal gland hormone, melatonin, has been shown by numerous studies to inhibit the proliferation of estrogen receptor α (ERα)-positive breast cancer cell lines. Here, we investigated the role of melatonin in the regulation of breast cancer cell invasion. METHODS:Three invasive MCF-7 breast cancer cell clones - MCF-7/6, MCF-7/Her2.1, and MCF-7/CXCR4 cells - were employed in these studies. All three cell lines exhibited elevated phosphorylation of the ERK1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) as determined by Western blot analysis. The effect of melatonin on the invasive potential of these human breast cancer cells was examined by matrigel invasion chamber assays. The expression and proteinase activity of two matrix metalloproteinases (MMPs), MMP-2 and MMP-9, were analyzed by Western blot analysis and gelatin zymography, respectively. RESULTS:Melatonin (10-9 M) significantly suppressed the invasive potential of MCF-7/6 and MCF-7/Her2.1 cells as measured by matrigel invasion chamber assays, and significantly repressed the proteinase activity of MMP-2 and MMP-9. In MCF-7/CXCR4 cells, melatonin significantly inhibited stromal-derived factor-1 (SDF-1/CXCL12) induced cell invasion and activity of MMP-9. Elevated expression of the MT1 melatonin receptor further enhanced, while luzindole, an MT1/MT2 antagonist, abrogated melatonin's anti-invasive effect, suggesting that melatonin's effect on invasion is mediated, principally, through the MT1 receptor. Furthermore, melatonin repressed the phosphorylation of p38 MAPK in MCF-7/Her2.1 cells and blocked stromal-derived factor-1 (SDF-1) induced p38 phosphorylation in MCF-7/CXCR4 cells. SB230580, a p38 inhibitor, was able to mimic, while transfection of the cells with a constitutively-active MKK6b construct blocked melatonin's effect on cell invasion, suggesting that the anti-invasive action of melatonin is mediated through the p38 pathway. CONCLUSIONS:Melatonin exerts an inhibitory effect on breast cancer cell invasion through down-regulation of the p38 pathway, and inhibition of MMP-2 and MMP-9 expression and activity. Ингибирование вторжения клеток рака молочной железы мелатонина опосредовано через регуляцию р38 митоген-активируемой протеинкиназы сигнального пути . Мао L , Юань L , Slakey Л.М., Джонс FE , Бурова М.Е., Hill SM. ВВЕДЕНИЕ : Шишковидной железы гормон , мелатонин , было показано многочисленными исследованиями , чтобы ингибировать пролиферацию рецепторов эстрогена α ( ERα )- положительный линии клеток рака молочной железы . Здесь мы исследовали роль мелатонина в регуляции инвазии клеток рака молочной железы . МЕТОДЫ : Три инвазивные MCF- 7 рака молочной железы клеточные клоны - MCF -7/ 6, MCF-7/Her2.1 и MCF-7/CXCR4 клетки - были заняты в этих исследованиях. Все три клеточные линии выставлены повышенной фосфорилирование ERK1 / 2 и р38 митоген-активируемой протеинкиназы ( МАРК ), как определено Вестерн-блоттинга . Влияние мелатонина на инвазивного потенциала этих клеток рака молочной железы был осмотрен Матригель вторжение камерных анализов. Экспрессия и активность протеиназы из двух матричных металлопротеиназ ( ММР) , ММР -2 и ММР-9 , анализировали с помощью Вестерн-блоттинга и желатин зимографии , соответственно. РЕЗУЛЬТАТЫ: Мелатонин ( 10-9 М) значительно подавляло инвазивный потенциал MCF -7/6 и MCF-7/Her2.1 клеток как измерено матригель вторжения камерных анализов , а также значительно подавляли протеиназной активности ММП-2 и ММП -9. В MCF-7/CXCR4 клеток , мелатонин значительно ингибирует стромальных - фактор, полученный из -1 ( SDF-1/CXCL12 ) индуцированной вторжения клеток и активность MMP-9 . Повышенная экспрессия в МТ1 мелатонина рецептора более усиливается , в то время как luzindole , антагонист MT1/MT2 , анти- инвазивная эффект отменены мелатонина , предполагая эффект , что мелатонин по вторжения опосредуется , главным , через рецептор МТ1 . Кроме того , мелатонин подавляется фосфорилирование р38 МАРК в MCF-7/Her2.1 клеток и их стромы - фактор, полученный из -1 ( SDF-1 ) , индуцированного р38 фосфорилирования в MCF-7/CXCR4 клеток. SB230580 , ингибитор р38 , был способен имитировать , а трансфекции клеток с конструктивно - активного MKK6b конструкции заблокирован влияние мелатонина на вторжения клеток , предполагая, что анти- инвазивная действие мелатонина опосредуется через р38 пути. ВЫВОДЫ : Мелатонин оказывает ингибирующее действие на инвазии клеток рака молочной железы через понижающую регуляцию р38 пути и ингибирование ММР-2 и ММР- 9 экспрессии и активности . J Pineal Res. 2011 Mar;50(2):150-8. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00824.x. Epub 2010 Nov 22. Melatonin and vitamin D3 synergistically down-regulate Akt and MDM2 leading to TGFβ-1-dependent growth inhibition of breast cancer cells.Proietti S, Cucina A, D'Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E, Bizzarri M. Melatonin and vitamin D3 inhibit breast cancer cell growth and induce apoptosis, but they have never been combined as a breast cancer treatment. Therefore, we investigated whether their association could lead to an enhanced anticancer activity. In MCF-7 breast cancer cells, melatonin together with vitamin D3, induced a synergistic proliferative inhibition, with an almost complete cell growth arrest at 144 hr. Cell growth blockade is associated to an activation of the TGFβ-1 pathway, leading to increased TGFβ-1, Smad4 and phosphorylated-Smad3 levels. Concomitantly, melatonin and D3, alone or in combination, caused a significant reduction in Akt phosphorylation and MDM2 values, with a consequent increase of p53/MDM2 ratio. These effects were completely suppressed by adding a monoclonal anti-TGFβ-1 antibody to the culture medium. Taken together, these results indicate that cytostatic effects triggered by melatonin and D3 are likely related to a complex TGFβ-1-dependent mechanism, involving down-regulation of both MDM2 and Akt-phosphorylation. Мелатонин и витамин D3 синергично подавляют Акт и MDM2 , ведущий к TGF- -1- зависимой ингибирования роста клеток рака молочной железы .
жүктеу/скачать 1.4 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|