Melatonin, a novel Sirt1 inhibitor, imparts antiproliferative effects against prostate cancer in vitro in culture and in vivo in TRAMP model

Melatonin, a novel Sirt1 inhibitor, imparts antiproliferative effects against prostate cancer in vitro in culture and in vivo in TRAMP model.

We recently demonstrated that Sirt1, a NAD(+) -dependent histone deacetylase, was overexpressed in prostate cancer (PCa) and its inhibition resulted in a significant antiproliferative response in human PCa cells. Studies have suggested a link between Sirt1 and circadian rhythms, the disruption of which has been linked to cancer. Interestingly, a decreased production of the pineal melatonin has been shown to deregulate the circadian rhythm machinery and increase cancer risk. Furthermore, disruption in melatonin production and circadian rhythmicity has been associated with aging. Here, we challenged our hypothesis that melatonin will impart antiproliferative response against PCa via inhibiting Sirt1. We demonstrated that melatonin significantly inhibited Sirt1 protein and activity in vitro in multiple human PCa cell lines, and melatonin-mediated Sirt1 inhibition was accompanied with a significant decrease in the proliferative potential of PCa cells, but not of normal cells. Forced overexpression of Sirt1 partially rescued the PCa cells from melatonin's antiproliferative effects, suggesting that Sirt1 is a direct target of melatonin. Employing transgenic adenocarcinoma of mouse prostate (TRAMP) mice, we also demonstrated that oral administration of melatonin, at human-achievable doses, significantly inhibited PCa tumorigenesis as shown by decreases in (i) prostate and genitourinary weight, (ii) serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1)/IGF-binding protein-3 (IGFBP3) ratio, (iii) mRNA and protein levels of the proliferation markers (PCNA, Ki-67). This anti-PCa response was accompanied with a significant decrease in Sirt1 in TRAMP prostate. Our data identified melatonin as a novel inhibitor of Sirt1 and suggest that melatonin can inhibit PCa growth via Sirt1 inhibition.

Мелатонин , новый ингибитор Sirt1 , придает антипролиферативное действие против рака простаты в пробирке в культуре и в естественных условиях в TRAMP модели.
Юнг - Хайнс В, Шмит Т.Л., Рейган - Шоу SR , Сиддики И.А., Мухтар Н, Ахмад Н.
Недавно мы показали, что Sirt1 ,NAD (+) -зависимой гистондеацетилазы , был избыточно экспрессируется в рака простаты (СПС) и его ингибирование привело к значительному антипролиферативной реакции в клетках человека СПС. Исследования показали связь между Sirt1 и циркадных ритмов , нарушение которых были связаны с раком . Интересно, что уменьшилось производство шишковидной мелатонина было показано по дерегулированию циркадный ритм машины и увеличить риск рака . Кроме того, нарушения в продукции мелатонина и циркадных ритмичности была связана со старением. Здесь , мы бросили вызов нашу гипотезу , что мелатонин придаст антипролиферативную ответ против РПЖ через ингибирования Sirt1 . Мы показали, что мелатонин значительно ингибирует Sirt1 белка и активность в пробирке в нескольких клеточных линий человека СПС, и мелатонин -опосредованной Sirt1 ингибирование сопровождалось значительным уменьшением пролиферативной потенциала РПЖ клеток , но не нормальные клетки. Принудительное избыточная экспрессия Sirt1 частично спас клетки РПЖ от антипролиферативных эффектов мелатонина , предполагая, что Sirt1 является непосредственным объектом мелатонина . Используя трансгенных аденокарциномы предстательной железы мыши ( TRAMP ) мышей , мы также показали, что пероральное введение мелатонина , в человека - достижимо дозах, значительно ингибирует РПЖ опухолей , как показано на уменьшается в (I) предстательной железы и мочеполовой вес, (II) в сыворотке крови инсулиноподобного фактор роста- 1 (IGF -1) / белок -3 ( IGFBP3 ) Коэффициент связывания IGF- , (III) мРНК и уровни белка пролиферации маркеров (PCNA , Ki -67). Этот ответ анти- РПЖ сопровождалось значительным снижением Sirt1 в TRAMP простаты. Наши данные определены мелатонин в качестве нового ингибитора Sirt1 и предполагают, что мелатонин может подавлять рост РПЖ через Sirt1 торможения.

Curr Med Chem. 2010;17(36):4462-81.

Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin.

It is commonly accepted that melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine), the most relevant pineal secretory product, has oncostatic properties in a wide variety of tumors and, especially, in those identified as being hormonedependent. The objective of the present article is to offer a global and integrative view of the mechanisms involved in the oncostatic actions of this indoleamine. Due to the wide spectrum of melatonin's actions, the mechanisms that may be involved in its ability to counteract tumor growth are varied. These include: a) antioxidant effects; b) regulation of the estrogen receptor expression and transactivation; c) modulation of the enzymes involved in the local synthesis of estrogens; d) modulation of cell cycle and induction of apoptosis; e) inhibition of telomerase activity; f) inhibition of metastasis; g) prevention of circadian disruption; h) antiangiogenesis; i) epigenetic effects; j) stimulation of cell differentiation; and k) activation of the immune system. The data supporting each of these oncostatic actions of melatonin are summarized in this review. Moreover, the list of actions described may not be exhaustive in terms of how melatonin modulates tumor growth