Лекция "биохимия миокардиоцитов"
ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАННЫХ СТРУКТУР ПРИ ИШЕМИИ
жүктеу/скачать 112 Kb.
|
| 2. ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАННЫХ СТРУКТУР ПРИ ИШЕМИИ
Механизм альтерации биомембран и ферментов в миокардиоцитах при ишемии Основными механизмами повреждения биомембран и ферментов при ишемии является следующие: Интенсификации при ишемии процессов перекисного свободнорадикального оксиления липидов (ПОЛ), Активация мембраносвязанных фосфолипаз и гидролаз. Детергентные действия продуктов метаболизма при ишемии (деструкция мембран продуктами ПОЛ и фосфолиполиза - лизофосфолипидами, ВЖК). Дисбаланс ионов и жидкости в миокардиоцитах в результате нарушения проницаемости мембран. 1. АКТИВАЦИЯ ПОЛ В норме редокс-цепи в митохондриях обеспечивают восстановление большей части проникающего сюда кислорода с образованием воды. При этом защитная функция редокс-цепи восстановление (инактивация) кислорода совмещается с функцией генерации энергии, используемой в метаболизме. Незначительная часть кислорода вступает в свободно-радикальные процессы (СРО), протекающие и в норме. Однако такая утечка кислорода представляет опасность ибо приводит к образованию активных форм кислорода и к значительному ускорению СРО. В норме эта опасность контролируется антиоксидантами. Против активных форм кислорода (супероксидный анион-радикал, синглетный кислород) работают защитные механизмы. Так, СОД инактивирует супероксидный анион радикал кислорода: О2 + О2 + 2Н = Н2О2 + О2. Эта инактивация (дисмутация) происходит без образования свободных радикалов с образованием перекиси и молекулярного кислорода. Так, вода, каротиноиды, токоферолы тушат синглетный кислород, углекислота и гемоглобин - все электронно-возбужденные состояния кислорода. Однако, несмотря на защитные механизмы, часть активного кислорода вступает во взаимодействие с субстратом. Катализаторами СРО являются микроэлементы - металлы переменной валентности. Инициируется процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ). Перекисное окисление липидов - процесс окисления субстратов - ненасыщенных жирных кислот. Это могут быть СЖК, или ЖК в составе фосфолипидов (в мембранах в том числе). Это окисление - процесс не ферментативный, осуществляется при участии сильных окислителей без участия ферментов. Процесс образования перекисей липидов имеет цепной, свободно-радикальный механизм, характерный для реакций окисления органических соединений непосредственно молекулярным кислородом. Процесс ПОЛ может начинаться лишь в том случае, если в системе появятся свободные радикалы. Такими окислителями в тканях выступают: Супероксидный анион-радикал - О2. Кислород в тканях легко восстанавливается в супероксидный анион-радикал. Он образуется при одноэлектронном окислении молекулярным кислородом восстановленного компонента дыхательной цепи. Супероксид-анион может восстанавливать окисленный цитохром С. Химическое действие супероксида в тканях усиливается в результате инициирования цепной реакции образования свободных радикалов. Гидроксильный радикал - например при окислении ионов двухвалентного железа молекулярным кислородом образуется радикал НО2. Гидроперекись Н2О2. Супероксиддисмутаза обезвреживая супероксидный анион-радикал приводит к образованию перекиси водорода Н2О2, являющейся сильным окислителем. Образовавшиеся радикалы обладают достаточно высокой реакционной способностью, начинают реагировать с окружающими молекулами. Ненасыщенные жирные кислоты являются подходящими субстратами для взаимодействия с радикалами. В ходе перекисных реакций образуется свободный радикал липида - R. Эти радикалы в свою очередь инициируют дальнейшее распространение процессов ПОЛ. Весь процесс ПОЛ можно разделить на 3 стадии: 1 стадия - инициация (образование свободного липидного радикала R из предшественника): RH + НО- = H2O2 + R 2 стадия - развитие цепных реакций. Образовавшийся свободный радикал липида R быстро реагирует с молекулярным кислородом. Продуктами этого взаимодействия являются гидроперекиси ЖК, которые снова вовлекаются в цепную реакцию пероксидации: R + O2 = ROO - перекисный радикал, ROO + RH = ROOH + R - гидроперекись и радикал липида. Важное свойство свободных радикалов заключается в том, что сколько бы раз ни произошла реакция радикала с молекулярным кислородом, число свободных радикалов не уменьшается. Напротив, в присутствии кислорода радикалы R соединяются с молекулами О2 и при этом образуется новый свободный радикал - RO2 - перекисный радикал. Перекисный радикал может вступать во взаимодействие с новой молекулой НЖК при этом образуется гидроперекись ROOH и вновь появляется радикал R. RO2 + RH - ROOH + R Чередование последних двух реакций приводит к тому, что в процесс вовлекаются все новые и новые молекулы НЖК и кислорода: при этом образуются молекулы гидроперекиси, а число радикалов R остается неизменным. Это стадия продолжения цепи. 3 стадия - вырождения цепи. Если бы свободные радикалы реагировали только бы с новыми молекулами НЖК, то один радикал в присутствии достаточного количества кислорода мог бы превратить в перекиси все НЖК. Однако этого не происходит, тат как радикалы реагируют с другими радикалами, с ионами переменной валентности (двухвалентное железо), с молекулами антиоксидантов (токоферол). При этом образуются малоактивные продукты и радикалы, не способные вступать в реакцию с новой молекулой НЖК и происходит обрыв цепи. Это стадия вырождения цепи. В условиях ишемии, когда снижается парциальное напряжение кислорода в тканях, активируются процессы ПОЛ. Это объясняется тем, что кислород не утилизируется в дыхательной цепи, вследствие чего возникает его относительный избыток. В этих условиях кислород выступает прооксидантом, как и другие, накапливающиеся при ишемии продукты метаболизма: восстановленные НАДН, ФАДН, продукты гидролиза АТФ, Са2+, адреналин. Известна существенная роль адреналина в усилении ПОЛ. Существуют следующие возможные пути: А) окисление адреналина в адренохром в норме происходит при участии супероксидного анион-радикала кислорода, и скорость этого процесса зависит от наличия продуктов ПОЛ, в частности гидроперекисей липидов. Б) при ишемии содержание адреналина повышено, увеличивается образование и продуктов ферментативного и неферментативного окисления адреналина - адренохрома, супероксидного анион-радикала кислорода, перекиси водорода, гидроксильного радикала, обусловливающих в свою очередь интенсификацию ПОЛ В) адреналин подавляет активность антиоксидантных систем, он увеличивает расход АТФ, что ведет к накоплению продуктов гидролиза АТФ - ксантина (АТФ→ АДФ → АМФ → аденозин → аденин → гипоксантин → ксантин → мочевая кислота). В ходе реакций гидролиза АТФ образуются активные формы кислорода. Радикалы кислорода в свою очередь запускают свободнорадикальное окисление липидов, что ведет к активации ПОЛ. Существенную роль в процессе гидролиза АТФ играют ионы Са2+, который активирует ксантиноксидазу, окисляющую гипоксантин в ксантин. 2. АКТИВАЦИЯ ФОСФОЛИПАЗ При ишемии происходит активация мембраносвязанных фосфолипаз и лизосомальных гидролаз. Известно, что основу липидного слоя мембран миокардиоцитов составляют фосфолипиды, представленные в основном фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином. В норме фосфолипазы и гидролазы лизосом, как и процессы ПОЛ являются факторами регулирующими обновление мембранных фосфолипидов. Механизм активации фосфолипаз связан с действием ионов Са2+, а лизосомальных гидролаз - ионами Н+. В условиях ишемии происходит накопление восстановленных форм НАДН, ФАДН. Нарушение проницаемости мембран и увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са2+. Это и создает условия для повышения активности фосфолипаз и гидролаз, в клетке накапливаются продукты лизиса мембранных фосфолипидов - лизофосфолипиды, в 3-4 раза повышается содержание арахидоновой кислоты. Освобождающиеся из лизосом ферменты (катепсины, фосфотазы, галактозидазы) разрушают мембраны миокардиоцитов. В процессе гидролиза фосфолипидов фосфолипазами и лизосомальными гидролазами высвобождаются лизофосфолипиды и ВЖК (в реакциях ПОЛ образуются биологически активные вещества - простагландины, лейкотриены - запускают процессы повреждения и воспаления), которые внедряются в липидную фазу мембран и нарушают их физико-химические свойства, нарушают работу мембраносвязанных ферментов, изменяя их кинетические характеристики. 3. ДЕТЕРГЕНТНЫЕ СВОЙСТВА АМФИФИЛЬНЫХ ЛИПИДОВ. Амфифильность означает наличие как гидрофильных так и гидрофобных группировок в молекуле - это продукты действия фосфолипаз на фосфолипиды и ВЖК. Наибольшее повреждающее действие оказывает лизофосфатидилхолин и лизофосфатидилэтаноламин. Они внедряются в нормальную последовательность ФЛ, нарушая тем самым межмолекулярные взаимодействия, что ведет к электрофизиологическим изменениям в мембране. ЛФХ и ЛФЭА повышают тем самым проницаемость мембран для органических и неорганических соединений. 4. ДИСБАЛАНС ИОНОВ И ЖИДКОСТИ В МИОКАРДИОЦИТЕ Ведущую роль в расстройстве ритма сердца и его сократительной функции играет дисбадисбаланс К, Na, Ca. Как правило, дисиония развивается вслед или одновременно с энергетическими расстройствами, повреждением мембран и ферментных систем. Ишемизированный миокард характеризуется накоплением ионов Na и Са в клетке и потерей К. жүктеу/скачать 112 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|