Антиоксидантная стратегия поиска препаратов для лечения и предупреждения БА

Тесная взаимосвязь БА и феномена накопления свободно-радикальных метаболитов (СРМ) в клетках ЦНС отмечена уже давно и является основанием для теории окислительного стресса БА. В настоящей работе не предполагается подробно обсуждать эту проблему вследствие огромного объема публикаций в этой области, анализ которых проведен в многочисленных обзорных статьях, в частности, в работе Behl [53]. Представляется необходимым, однако, выделить те ключевые моменты участия СРМ в формировании альцгеймеровской патологии, которые могут иметь определяющее значение в плане выбора стратегии поиска и создания эффективных препаратов для лечения БА.

Во-первых, отмечено, что СРМ образуются как в результате прямого действия АРb на клетки ЦНС, так и в результате активации клеток микроглии в областях формирования амилоидных бляшек и нейрофибрилярных клубков. При этом происходит образование целого ряда кислород-содержащих радикальных метаболитов (ОСРМ), таких как пероксидные и нитроксидные радикалы, а также продуктов ПОЛ.

Значительную роль в этих процессах играет внутриклеточный кальций, который активирует метаболические реакции в митохондриях, приводящие к образованию радикалов О2*-, а в форме комплекса с кальмодулином активирует NO-синтазу, генерирующую радикалы NO*. Продукт взаимодействия этих радикалов - пероксинитрит ион (NО3-) способен индуцировать ПОЛ, а также инициировать деградацию внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот. Важная каталитическая функция в процессе образования гидроксильных радикалов из перекиси водорода отводится ионам железа.

Нервные клетки имеют эндогенную систему защиты от избыточного уровня ОСРМ, состояние которой в существенной мере определяет результат действия окислительного стресса на клетку и организм в целом. Ключевыми элементами этой защитной системы являются ферменты детоксикации ОСРМ, в частности глутатион-пероксидаза (ГТП) и каталаза. Индукция этих ферментов регулирется в значительной степени фактором ядерной транскрипции NF-kB.

На рис. 7 схематически представлена взаимосвязь процессов формирования ОСРМ и изменения концентрации внутриклеточного кальция при действии амилоида АРb.

Рисунок 7.

Анализируя возможную стратегию действия протекторов окислительного стресса при БА, можно выделить два альтернативных направления: применение "внешних" антиоксидантов (экзогенных или эндогенных), блокирующих действие ОСРМ, и/или стимуляция внутриклеточных антиоксидантных систем. В рамках данного обзора мы рассмотрим общие подходы и некоторые конкретные препараты, которые предлагаются в настоящее время для лечения и предотвращения БА, в частности, для нивелирования и защиты от окислительного стресса, стимулируемого действием патогенного пептида АРb.

Ионы кальция (Са2+) поступают в клетку через NMDA- и (в меньшей степени) через АМРА/КА-подтипы хемоуправляемых глутаматных рецепторов, а также через потенциал-зависимые кальциевые каналы (ПЗСаК) L- и T-типов. Глутамат способен также стимулировать мобилизацию ионов Са2+ из внутриклеточного пула (в первую очередь, из эндоплазматического ретикулума), активируя метаботропные рецепторы I типа, связанные через G-белок с фосфолипазой С (ФЛС), обеспечивающей гидролиз фосфоинозитида (ФИ) с образованием инозитол-3-фосфата (И3Ф). Функционирование рецептор-канальных комплексов в значительной степени зависит от уровня ПОЛ мембран. В клетке ионы Са2+ способны активировать ряд ферментов (протеазы, липазы, нуклеазы) способствующих некрозу клетки, а также захватываться митохондриями, что инициирует накопление различных форм ОСРМ (радикалы О2-* ,ОН*, NO*) в клетке. При возрастании уровня кальция в митохондриях выше некоторого критического значения происходит открытие митохондриальных пор (МП), приводящее к массированному выходу Са2+ из митохондрий, а также стимуляция выхода белков, инициирующих процессы апоптоза.

Подходы, основанные на использовании "внешних" антиоксидантов

Общими структурными требованиями к соединениям, претендующим на роль эффективных антиоксидантов (блокаторов СРМ), является наличие функциональных заместителей легко акцептирующих радикальные группы (или свободный электрон) и возможность делокализации заряда на молекуле антиоксиданта с образованием стабильного, малореакционноспособного продукта. С учетом специфики патологии БА, локализованной в ЦНС необходимо, чтобы антиоксиданты могли легко проникать в мозг через гемато-энцефалический барьер.

Анализ связи между структурой и антиоксидантной активностью соединений позволяет выделить несколько базовых структур, удовлетворяющих этим требованиям. Во-первых, это ароматические спирты с липофильными заместителями [54]. К этой группе соединений можно отнести витамин Е, стероидные гормоны и их синтетические аналоги. Улавливание радикальных частиц происходит с участием гидроксильной группы этих соединений, а образующийся достаточно стабильный метаболит затем регенерируется при взаимодействии с аскорбиновой кислотой (витамином С). Схема этих процессов представлена на рис. 8. Во-вторых, это гидрофобные производные индола, в частности мелатонин и его аналоги.

Рисунок 8.

Принято считать, что общее цитопротекторное действие витамина Е (a-токоферол) осуществляеться преимущественно по антиоксидантному механизму, что в значительной степени определяет его применение как герантопротектора. Нейропротекторные свойства витамина Е были подробно исследованы на различных экспериментальных моделях БА. Есть основания считать, что помимо "чистого" антиоксидантного действия витамин Е может проявлять антиапоптотические свойства, что дополнительно усиливает его нейропротекторный потенциал. В настоящее время витамин Е, в отличие от другого антиоксиданта идебенона (Idebenone) успешно проходит расширенные клинические испытания на больных БА. Выявлено, что витамин Е может существенно замедлять развитие этой патологии у больных с умеренной формой БА.

Среди других антиоксидантов, имеющих реальные перспективы для клинического применения при некоторых формах деменции, можно отметить следующие препараты природного и синтетического происхождения:

• 
  Экстракт Гинко Билоба (Ginkgo Biloba, EGb 761). Препарат проявляет нейропротекторное действие, связываемое с его антиоксидантой активностью, умеренные когнитивно-стимулирующие свойства, и, что особенно важно, но пока трудно объяснимо, – это выраженные трофические и репаративные свойства на препаратах культуры клеток подвергнутых действию АРb [55]. Интересно, что по заключению исследователей, в частности д-ра R.Quirion, проводивших сравнительный анализ активности различных коммерческих препаратов Гинко Билоба, наиболее выраженной активностью обладают препараты французского производства, а американские препараты имели, как правило, нулевую активность. Предполагается, что нейропротекторные свойства EGb 761 связаны со способностью флаваноидного компонента экстракта блокировать радикалы NO., а также ингибировать NO-стимулируемую активность протеинкиназы С.
  
• 
  Нейрострол (Neurostrol), растительный тритерпен. Его антиоксидантные свойства в 15 раз более сильно выражены чем у a-токоферола (витамина Е). Обладает также противовоспалительной активностью. Установлена значительная стимулирующая активность этого препарата на память, обучаемость и психомоторную активность на экспериментальных животных моделях деменции. Препарат рекомендован к дальнейшим клиническим испытаниям на больных БА.
  
• 
  Запатентованы в качестве эффективных антиоксидантов и проходят преклинические испытания синтетические аналоги витамина Е препараты раксофеласт (Raxofelast) и MDL-74180DA.
  

Рисунок 9.

Отмечено, что развитие гормональной дисфункции и БА во многом протекают параллельно на фоне общего процесса старения организма. В частности, установлена взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и риском развития БА. Ключевым вопросом, тем не менее остается проблема установления конкретных механизмов влияния СГ на устойчивость нервных клеток к дегенерации, вызванной патогенетическими факторами БА, в частности, действием АРb.

Известно, что СГ могут оказывать регулирующее действие на нервные клетки по нескольким принципиально отличающимся механизмам. Первый, классический, предполагает взаимодействие СГ со специфическими гормональными рецепторами, что приводит к активации последних и транслокации в ядро, где они действуют как факторы транскрипции, регулируя экспрессию генов. В последние годы обнаружено, что отдельные СГ могут синтезироваться de novo в нервных клетках и модулировать нейромедиаторную передачу путем прямого взаимодействия с рецепторами нейромедиаторов. Такие СГ, к числу которых относится и 17-b-эстрадиол, получили название нейроактивных стероидов. Как уже отмечено выше, еще один способ воздействия СГ на нервные клетки связан с их высокими антиоксидантными свойствами. Таким образом, анализируя результаты по нейропротекторным свойствам СГ в условиях развития нейропатологии типа БА, необходимо иметь ввиду множественность возможных механизмов влияния СГ на гомеостаз нервных клеток.

Исторически первой и одной из наиболее активно разрабатываемых групп нейропротекторов в ряду СГ являются эстрадиол и его производные. В ряде работ показано, что 17-b эстрадиол (17bE), его изомер 17-a эстрадиол (17aЕ) и ряд их производных способны эффективно блокировать внутриклеточную аккумуляцию ОСРМ и таким путем защищать нейроны от токсического действия факторов, инициирующих окислительный стресс. В прямых экспериментах на культуре нервной ткани было установлено, что помимо антиоксидантного действия 17bЕ способен снижать образование АРb40 и АРb42 из АРР и блокировать нейротоксическое действие АРb(25-35) [56].

Наиболее перспективными в ряду производных и аналогов эстрогенов представлются следующие препараты:

• 
  Tрансдермальная форма 17bE (Estraderm), разработанная фирмой Novartis, которая значительно улучшает когнитивные функции у женщин в период менопаузы.
  
• 
  Синтетические аналоги 17aE - препараты J811 и J861, разрабатываемые фирмой JenaPharm, которые проявили высокую антиоксидантную активность в экспериментах in vitro (и в этой связи получили название "scavestrogens"), а также способность стимулировать когнитивные функции на животной нейротоксической модели БА. Имеются основания считать, что нейропротекторные эффекты этих соединений, не связаны с их влиянием на процессы транскрипции [57].
  
• 
  Ряд вновь синтезированных коньюгированных эстрогенов, обладающих более высокими антиоксидантными свойствами чем 17bЕ [58].
  

Как одно из наиболее перспективных направлений поиска средств предупреждения и коррекции нейродегенеративных расстойств типа БА рассматривается в последнее время создание препаратов на основе мелатонина, его производных и аналогов.

Мелатонин является эндогенным гормоном, вырабатываемым в мозге шишковидной железой из N-ацетил-серотонина (рис. 10). Основной функцией мелатонина в организме считается регулирование циркадных ритмов (день/ночь). В последние годы было установлено, что мелатонин способен оказывать выраженное протекторное действие против развития окислительного стресса ЦНС различной этиологии. Химическая структура мелатонина позволяет ему взаимодействовать с кислородным и с гидроксильным радикалами, давая в итоге нетоксичное, метаболизируемое в организме соединение - N1-ацетил-N5-формил-5-метоксикинурамин (рис. 11), а также с перокcинитритными метаболитами ОСРМ с образованием гидроксилированных малотоксичных продуктов (преимущественно 6-гидроксимелатонина). Отмечено протекторное действие мелатонина на митохондрии. В прямых экспериментах на культуре клеток и в опытах на животных показано, что помимо прямого антиоксидантного действия по отношению к ОСРМ мелатонин регулирует процессинг АРР, ингибирует образование амилоидных фибрилл блокируя образование b-складчатых агрегатов, защищает нервные клетки от иксайтотоксичности ВАК и нейротоксического действия АРb, а также проявляет антиапоптотические свойства [61]. Таким образом, мелатонин проявляет комплексное нейропротекторное действие на клетки, сочетающее специфический антиамилоидный компонент и неспецифический (геранто-протекторный) эффект, обусловленный высокими радикал-блокирующими свойствами этого соединения. Наличие подобного комплекса защитных функций, а также отмеченное снижение уровня мелатонина с возрастом и при развитии БА позволяют предполагать наличие важной "сдерживающей" функции этого эндогенного биорегулятора в патогенезе БА.

Рисунок 10.

Рисунок 11.

В плане развития фармакологического подхода к терапии и предупреждению БА важно, что мелатонин свободно проникает через гемато-энцефалический барьер в мозг и практически не имеет побочных эффектов как при разовом, так и при систематическом применении. В настоящее время мелатонин, который зарегистрирован в США и в большинстве европейских стран как пищевая добавка, предлагается к расширенным клиническим испытаниям на больных БА. В то же время, необходимо заметить, что мягкое действие мелатонина как нейропротектора, очень привлекательное в плане превентивной терапии, очевидно не позволит эффективно применять его как лекарственный препарат на умеренных и глубоких стадиях БА. В этой связи, остается крайне актуальным поиск потенциальных аналогов мелатонина, более выраженно проявляющих нейропротекторные и когнитивно-стимулирующие свойства.

Значительный интерес в этом плане представляют полученные в последнее время результаты по эндогенному предшественнику мелатонина - N-ацетил-серотонину (NАС) и его аналогам. В частности, установлено, что NАС эффективно ингибирует ПОЛ, проявляет более выраженные ОСРМ-блокирующие свойства [62] и более сильную антиамилоидную активность [63], чем мелатонин, сохраняя при этом положительные фармакокинетические и токсикологические характеристики последнего.

В литературе имеется много данных о синтетических структурных аналогах мелатонина и NАС. В частности, высокий потенциальный терапевтический потенциал отмечен у индол-3-пропионовой кислоты. В качестве структурно-закрепленного аналога мелатонина можно рассматривать препарат димебон, когнитивно-стимулирующие свойства которого были охарактеризованы выше.

Важным звеном регуляции эндогенных механизмов защиты клетки от окислительного стресса является фактор ядерной транскрипции NF-kB, который первоначально был охарактеризован как стимулятор экспрессии гена k-звена иммуноглобулинов в Б-лимфоцитах. В последние годы показано, что в ответ на окислительный стресс, вызываемый ОСРМ клетка отвечает усилением образования NF-kB. До настоящего времени, однако, предметом дискуссии остается вопрос, какую функцию (нейропротекторную или нейротоксическую) выполняет этот фактор и какие молекулярные механизмы обеспечивают его действие на внутриклеточные антиоксидантные системы [64]. Сам факт стимулирования ОСРМ образования NF-kB и наличие корреляции между уровнем этого фактора и содержанием ОСРМ рассматривается как показатель деструктивного потенциала NF-kB. В то же время, в экспериментах на клоне клеток РС12, устойчивых к нейротоксическим эффектам АРb, установлено наличие у них более высокого уровня NF-kB, чем у клона "нормальных" клеток РС12, уязвимых к деградирующему действию АРb. При этом показано, что АРb-устойчивость клеток резко снижается при добавлении препаратов, подавляющих активность NF-kB, в частности глюкокортикоидов, либо при стимуляции экспрессии фактора IkBa, являющегося ингибитором NF-kB. Высказано предположение, что устойчивость нервных клеток к АРb связана с высоким внутриклеточным уровнем NF-kB, который при транслокации в ядро клетки вызывает индукцию генов, отвечающих за синтез структур, обеспечивающих защиту клетки от нейротоксического действия АРb [65]. В качестве вероятных кандидатов на эту роль рассматриваются ферменты каталаза и глутатионпероксидаза, для которых отмечено повышенное содержание в клетках устойчивых к АРb.

Таким образом, можно предположить, что, по крайней мере в отношении амилоидного пептида АРb, стимуляция активности фактора NF-kB приводит к увеличению выживаемости нервных клеток, и т.о. может быть использована в качестве стратегии антиоксидантной защиты. Необходимо однако еще раз отметить, что на других моделях окислительного стресса в качестве положительного эффекта рассматривается подавление активности NF-kB.

2.3.4. Подходы, связанные с воздействием на процессы апоптоза и нормализацией функций митохондрий (митохондриальные протекторы)

Апоптоз, как явление программированной гибели клеток, является одним из фундаментальных механизмов саморегуляции роста и развития организмов. Этот феномен присущ клеткам различных органов и тканей и представляет собой совокупность широкого спектра внутри- и межклеточных реакций. Процессы апоптоза играют определяющую роль в развитии целого ряда Н3 и возможность их регуляции в нервных клетках рассматривается как перспективное, но пока явно не реализованное на практике направление в фармакологии нейропатологий [66]. Во многом это объясняется тем, что процессы апоптоза могут "запускаться" и регулироваться огромным числом различных эндогенных и экзогенных факторов, что крайне осложняет возможность направленного и специфического воздействия на эти процессы в определенных группах клеток. В частности, апоптоз может инициироваться рядом нейромедиаторов (ВАК, дофамин), модуляторами процессов фосфорилирования белков, нейротропными факторами, внешними стимулами (ионизирующее облучение), снижением экстраклеточной концентрации ионов калия или увеличением внутриклеточного кальция и пр. В ряду эндогенных регуляторов апоптоза в свою очередь выделяют триггеры (например, фактор Apaf-1), "усилители" (цитохром С), активаторы (белки групп Вах, Ваd, Diva, DP5) и ингибиторы (белки семейств Bcl-2 и Bcl-xL) апоптоза. Принято считать, что одним из ключевых звеньев апоптоза является активация группы цистеиновых протеаз, т.н. каспаз, непосредственно инициирующих процессы фрагментации ДНК [67]. Условно, весь каскад апоптоза можно разделить на три фазы: премитохондриальная, на которой происходит формирование и активация проапоптотических сигналов, митохондриальная - в ходе которой происходит высвобождение из митохондрий эффекторов апоптоза, и пост-митохондриальная, в рамках которой реализуется действие активированных каспаз и нуклеаз и формируется морфологическая картина апоптоза.

В рамках данного обзора не ставилась задача сколько-нибудь целостного описания имеющихся представлений о механизмах развития и способов воздействия на процессы апоптоза, ввиду исключительно большого обьема материала на эту тему. Представляется необходимым, однако, хотя бы кратко проанализировать ряд современных подходов к блокированию процессов апоптоза при БА, связанных со спецификой этого нейродегенеративного заболевания.

Сам факт развития процессов апоптоза при БА считается достоверно установленным событием. Что же касается конкретных механизмов развития и того какую роль играет апоптоз в патогенезе БА, то имеющиеся в литературе данные позволяют построить несколько альтернативных гипотез.

В настоящее время принято считать, что развитие наследственных, проявляющихся в более раннем возрасте, форм болезни Альцгеймера связано с наличием ряда хромосомных мутаций. В частности, установлены мутации в 1-й и 14-й хромосомах, которые связывают с формированием мутантных форм белков пресенилинов РS2 и РS1, а также в 21-й хромосоме, кодирующей синтез АРР. С другой стороны, в экспериментах на культурах клеток было установлено, что клетки, имеющие более высокий уровень мутантных форм РS2 и РS1, а также клетки, где выработка РS1 была существенно снижена в результате ингибирующего воздействия проапоптотических факторов р53 и р21, значительно легче подвергаются апоптозу, чем клетки содержащие нормальные формы пресенилинов. При этом было показано, что мутантные формы РS1 и РS2 расщепляются ферментами семейства каспаз-3 по участкам, отличным от мест расщепления "нормальных" пресенилинов [68]. Это дало основание высказать гипотезу, что в отличие от нормальных пресенилинов, выполняющих в нервных клетках трофические функции, мутантные формы РS1 и РS2 подвергаются альтернативному протеолизу под действием каспаз-3, что увеличивает уязвимость нервных клеток к развитию апоптотических процессов.

Результатом реализации этой гипотезы может явиться стратегия нового терапевтического способа воздействия на процессы апоптоза при БА, заключающаяся в блокировании расщепления мутантных форм пресенилинов каспазами.

Альтернативой этому являются представления о том, что роль мутаций в пресенилинах сводится к увеличению образования патогенных форм амилоидного пептида АРb40, АРb42 и АРb43, которые вызывают накопление кальция внутри клеток и, как следствие, кальций-индуцированный выход из митохондрий цитохрома С, стимулирующего трансформацию каспаз в активную форму. Таким образом, в рамках этих представлений специфика апоптоза при БА определяется лишь спецификой инициирующего фактора - бета-амилоидным пептидом, а затем процесс протекает по "классической" схеме. В этой связи, потенциальный терапевтический - антиальцгеймеровский эффект могут проявлять препараты, которые воздействуют на основные функциональные звенья апоптоза. В качестве примера можно привести антиапоптотическое действие эстрогенов, которые существенно стимулируют экспрессию белка Bcl-xL и ингибируют внутриклеточный протеолиз каспазами, что хорошо коррелирует с их анти-амилоидным действием в экспериментах на культуре клеток гиппокампа.

Как было установлено в последние годы, важную роль в развитии и регуляции апоптоза играют митохондрии и связанные с ними регуляторные факторы пептидной природы. Хотя до настоящего времени большинство вопросов, касающихся конкретных молекулярных механизмов и роли отдельных митохондриальных систем в реализации апоптотического каскада остаются открытыми, можно выделить в этом процессе некоторые ключевые звенья, воздействие на которые представляется, на настоящий момент, наиболее перспективным с точки зрения конструирования новых фармакологических средств, которые можно было бы определить как митохондриальные протекторы.

Принципиально важным звеном на "митохондриальном" участке апоптотического каскада являются кальций-активируемые митохондриальные проницаемые временные поры ("mitochondrial permeability transition pores", мегапоры, МП), которые способны обеспечить выход из митохондрий как ионов кальция, так и достаточно крупных структур с молекулярной массой до 1,5 кДa. Структурно МП представляют собой сложный полимолекулярный комплекс, включающий компоненты внешней и внутренней мембран митохондрий. Считается, что внешнюю часть МП образует потенциал-зависимый ионный канал (т.н. порин), с которым связываются антиапоптотические белки семейства Bcl-2, а также, вероятно, бензодиазепиновый рецептор. Внутреннюю часть МП образует переносчик адениновых нуклеотидов (ПАН), с которым могут взаимодействовать проапоптотические белки семейства Вах. По всей видимости, в регуляции свойств МП принимают также участие ферменты креатинкиназа и гексокиназа. В "нормальном" (низко-проводимом) состоянии, которое реализуется в диапазоне физиологических концентраций кальция в цитозоле ([Са2+]с), наблюдается обратимое, регулируемое мембранным потенциалом открытие-закрытие МП, что обеспечивает гомеостаз кальция в клетке. При этом предполагается следующий механизм: вход Са2+ в митохондрии сопровождается выходом протонов, что увеличивает рН в матриксе и, как следствие, открытие МП. Это, в свою очередь, приводит к коллапсу митохондриального протонного градиента и мембранного потенциала, обратный выход Са2+ через МП и ацидификацию матрикса. Ацидификация матрикса вызывает закрытие МП.

Функционирование митохондриальной дыхательной цепи восстанавливает протонный градиент, что позволяет ионам кальция вновь поступать в митохондрию и т.д. В условиях такого состояния митохондрии выполняют роль обратимого буфера некоторых "избыточных" концентраций кальция.

Если же концентрация [Са2+]с начинает превышать некоторый пороговый уровень, то согласно гипотезе Николса, которая была сформулирована для описания эксайтотоксического действия глутамата [69], но, очевидно, может быть развита и на нейротоксическое действие АРb, происходит следующее: значительный избыток [Са2+]с приводит к накоплению кальция в митохондриях и массированному образованию СРМ, которые вызывают деградацию кальциевой АТФазы. Это, в свою очередь, снижает способность клеточной мембраны на выведение ионов кальция и приводит к дальнейшему увеличению [Са2+]с и росту его концентрации в митохондриях. Стремительное увеличение концентрации кальция приводит к деполяризации мембран митохондрий и необратимому открытию МП, что сопровождается выходом из митохондрий ионов кальция и ряда высокомолекулярных соединений, в частности, активаторов каспаз: цитохрома С и фактора Apef-1. Именно этот процесс считается предопределяющим дальнейшую смерть клетки.

Анализ механизмов функционирования МП приводит к несколько парадоксальному выводу: можно ожидать, что в условиях наличия патологических факторов (АРb, иксайтотоксическое действие ВАК, оксиданты и пр.) ингибирование захвата Са2+ митохондриями и/или блокирование МП может защищать клетки от развития процессов апоптоза (и некроза). Экспериментальное подтверждение этому было получено недавно в работе Stour A. с соавторами [70], показавшими что реализация эксайтотоксичности ВАК требует захвата Са2+ митохондриями и может быть успешно блокирована такими протонофорами и разобщителями окислительного фосфорилирования как, например, производное фенилгидразона FCCP (рис. 12).

Рисунок 12.

Эффективное воздействие на МП может быть оказано также путем регулирования свойств одного из компонентов этого комплекса - ПАН. Так, в работе [71] было показано, проапоптотический белок Вах и ПАН кооперативно стимулируют увеличение проницаемости МП, что ведет к гибели клеток. При этом взаимодействие ПАН с фиксаторами закрытого состояния МП - бонгкрековой кислотой и циклоспорином-А предотвращало Вах-индуцированный апоптоз, в то время как действие атрактилозида, взаимодействующего с ПАН по участку, фиксирующему открытое состояние МП, потенциировало Вах-индуцированный апоптоз. Потенциальные возможности имеет также модулирование взаимодействия митохондрий с анти-апоптотическим белком Bcl-2, что было продемонстрировано недавно на примере протекторного действия препарата Дантролена (рис. 12), применяющегося в медицинской практике в качестве мышечного релаксанта.

В заключение этого раздела необходимо отметить, что, с возрастом происходит снижение порога для кальций-индуцированного открытия МП в митохондриях клеток мозга [72]. Это делает особенно важным и перспективным поиск эффективных блокаторов МП - как нового типа нейропротекторов для лечения и предупреждения широкого круга возрастных НЗ, связанных с митохондрии-опосредованной гибелью нервных клеток.