Методичні рекомендації харків -2013 міністерство охорони здоров'я україни

К настоящему времени большинство исследователей предполагают, что синдром Ретта — не нейродегенеративное прогрессирующее мозговое поражение, а, скорее, генетическое нарушение развития мозга, и связывают данный синдром с нарушениями в Х-хромосоме. Среди других возможных механизмов наследования обсуждается также митохондриальная модель, предложенная в 1989 году Eeg-Olofsson O. и соавторами на основании найденных ими структурных изменений митохондрий и метаболических аномалий, указывающих на митохондриальную дисфункцию (примерно у 50% девочек с синдромом Ретта обнаруживается умеренное повышение молочной и пировиноградной кислот в крови или ликворе).

Ген MECP2 является геном-регулятором транскрипции, локализован на длинном плече Х-хромосомы Xq28. Продуктом гена является метил CpG-связывающий белок, играет центральную роль в сайленсинге генов. Наряду с другими метилсвязывающими белками (MBD1, MBD2, MBD3 и MBD4), принимает участие в одной из главных модификаций генома – метилировании ДНК. Семейство метилсвязывающих белков способно только к специфическому связыванию с метилированой ДНК. Белок, в зависимости от контекста вовлекается в подавление или активацию генов. Пока остается неизвестно, какие конкретно гены подвергаются воздействию метилсвязывающего белка, но с большой вероятностью эти гены важны для нормального функционирования ЦНС. Не все мутации гена являются патогенными, на сегодняшний день наиболее значимыми мутациями считаются восемь рекуррентных мутаций, нонсенс мутации в начале последовательности и в доменах MBD и TRD, а также крупные делеции в кодирующей последовательности этого гена. Идентифицировано несколько типов мутации: однонуклеотидные замены, крупные делеции, дупликации. Изучение функциональных последствий мутаций гена MECP2 показывает, что они приводят к изменению структуры белка, изменению его количества, потере селективности по отношению к CpG-сайтам, понижению стабильности распределения белка в клетке. В результате связывание белка оказывается неполноценным, нарушается «правильная» регуляция транскрипции. Гены, которые должны были экспрессироваться, остаются «выключенными», и наоборот, активируются те гены, которые должны были «молчать». Этот дефект, вероятно, приводит к нарушению функционирования нервных клеток.

Было замечено, что у всех пациентов с синдромом Ретта определялся особый вариант поздно реплицирующейся хромосомы Х (тип С), что является следствием нарушения последовательности репликации. Синдром Ретта крайне редко встречается у лиц мужского пола, и только при наличии дополнительной Х-хромосомы (ХХУ) в кариотипе в регулярной или мозаичной форме. Если дополнительная Х-хромосома в клетках крови не обнаружена, это может быть свидетельством наличия тканевого мозаицизма. В остальных случаях наступает внутриутробная гибель плода.

Поскольку синдром Ретта относится к эпигенетическим болезням и заболеваниям с аутистическим расстройствам, мы склонны считать, что эта модель подкрепляет предположения о вовлечении эпигенетических нарушений в формирование аутизма.

В анте- и перинатальный периоды развития, а также в первое полугодие жизни, развитие детей часто расценивается как нормальное. Однако во многих случаях наблюдаются врожденная гипотония, небольшое отставание в становлении основных двигательных навыков (сидения, ползания, ходьбы), которые часто либо остаются нераспознанными, либо недооцениваются.

В течении заболевания часто выявляют четыре стадии.

Возраст, в котором впервые отмечаются отклонения в развитии детей, колеблется от 4 месяцев до 2,5 лет; чаще всего от 6 месяцев до 1,5 лет. Первые признаки болезни включают замедление психомоторного развития ребенка и темпов роста головы, потерю интереса к играм, диффузную мышечную гипотонию. Это I стадия заболевания — стагнация.

Далее следует период регресса (II стадия) нервно-психического развития, который начинается, как правило, в возрасте 1-3 лет и сопровождается приступами беспокойства, “безутешного крика”, нарушением сна. В течение нескольких недель — месяцев ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки, в частности, пропадают целенаправленные движения рук, он перестает говорить. Одновременно появляются характерные стереотипные движения, напоминающие “мытье рук”. У более чем половины детей наблюдаются аномалии дыхания в виде апноэ, чередующиеся с периодами гипервентиляции, возможно появление судорожных припадков. Важным симптомом является потеря контакта с окружающими, что часто ошибочно интерпретируется как аутизм. На этой стадии заболевание развивается столь быстро и драматично, что клиницисты нередко ставят детям диагноз энцефалита.

По окончании фазы регресса наступает III стадия, охватывающая длительный период дошкольного и раннего школьного возраста. В это время состояние детей относительно стабильно. На первый план выступают глубокая умственная отсталость, судорожные припадки, а также разнообразные экстрапирамидные расстройства, среди которых наиболее часто наблюдаются дистония мышц, атаксия, гиперкинезы и др. В то же время приступы беспокойства проходят, сон улучшается, становится возможен эмоциональный контакт с ребенком.

К концу первого десятилетия жизни начинается IV стадия — прогрессирование двигательных нарушений. Пациенты становятся обездвиженными, нарастают спастичность, мышечные атрофии и вторичные ортопедические деформации (в частности, сколиоз), появляются вазомоторные расстройства, особенно выраженные на нижних конечностях, отставание в росте без задержки полового созревания, а у ряда больных развивается кахексия. В то же время судороги становятся реже, возможно эмоциональное общение с больным. В таком состоянии пациенты могут пребывать десятки лет.

Подразделение синдрома Ретта на стадии является довольно условным, так как четких границ между ними выявить не удается, и наблюдается прогредиентное течение болезни.

Ниже приведена характеристика отдельных наиболее важных клинических признаков синдрома Ретта.

“Приобретенная” микроцефалия. Окружность головы пробандов при рождении оценивается как нормальная. Приостановка роста головы совпадает с манифестацией заболевания и является следствием замедления роста мозга.

Методы компьютерной и магнитно-резонансной томографии, как правило, не дают дополнительной информации о поражении ЦНС при этом заболевании. Так, при компьютерной томографии отмечена субатрофия коры головного мозга. При проведении магнитно-резонансной томографии обнаруживается билатеральная атрофия в лобно-височных областях коры больших полушарий, признаки атрофии мозжечка (на третьем-четвертом десятилетии жизни).

При синдроме Ретта выявляется значительное снижение общего церебрального кровотока в префронтальной и темпоро-париетальной областях больших полушарий, среднем мозге и верхней части мозгового ствола.

Критерии диагностики

Диагноз синдрома Ретта основывается на распознавании характерной клинической картины. Международной ассоциацией по изучению синдрома Ретта предложена группа диагностических критериев, которые разделены на необходимые, дополнительные и исключающие. Классическая форма синдрома Ретта может быть диагностирована, если у пациента присутствуют все необходимые критерии. Следует отметить, что женский пол не входит в их число, так как встречаются и мальчики с синдромом Ретта. Вторая группа состоит из дополнительных критериев, многие из которых обычно имеются у больных, но ни один из них не является обязательным для постановки диагноза. Третья группа — исключающие критерии, одного из которых достаточно, чтобы отвергнуть синдром Ретта у пробанда.

Диагностические критерии синдрома Ретта (по Trevathan et al., 1998) включают необходимые критерии:

• 
  нормальные пренатальный и перинатальный периоды;
  
• 
  нормальная окружность головы при рождении с последующим замедлением роста головы между 5 месяцами и 4 годами;
  
• 
  потеря приобретенных целенаправленных движений рук в возрасте от 6 до 30 месяцев, связанная по времени с нарушением общения;
  
• 
  глубокое повреждение экспрессивной и импрессивной речи и грубая задержка психомоторного развития;
  
• 
  стереотипные движения рук, напоминающие выжимание, стискивание, хлопки, “мытье рук”, потирание, появляющиеся после потери целенаправленных движений рук;
  
• 
  нарушения походки (апраксии и атаксии), выявляющиеся в возрасте 1-4 лет.
  

Хотя исследователи единодушны в том, что в развитии патологии наследственные факторы играют существенную роль, их мнения относительно механизмов наследования синдрома Ретта расходятся.

• 
  дыхательные расстройства в виде периодических апноэ во время бодрствования, перемежающихся гипервентиляцией, форсированного изгнания воздуха и слюны, аэрофагии;
  
• 
  судорожные припадки;
  
• 
  спастичность, часто сочетающуюся с дистонией и атрофией мышц;
  
• 
  периферические вазомоторные расстройства,
  
• 
  сколиоз,
  
• 
  задержка роста,
  
• 
  гипотрофичные маленькие ступни,
  
• 
  электроэнцефалографические аномалии (медленный фоновый ритм в состоянии бодрствования и периодическое замедление ритма (3-5 Гц),
  
• 
  эпилептиформные разряды без или с наличием клинических судорог).
  

• 
  очевидность внутриутробной задержки роста,
  
• 
  органомегалию или другие признаки болезней накопления,
  
• 
  ретинопатию или атрофию дисков зрительных нервов,
  
• 
  микроцефалию при рождении,
  
• 
  доказательство перинатально приобретенного повреждения мозга,
  
• 
  существование идентифицированного метаболического или другого прогрессирующего неврологического заболевания,
  
• 
  приобретенные в результате тяжелой инфекции или черепно-мозговой травмы неврологические нарушения.
  

При неполной форме у больного присутствуют многие, но не все из необходимых симптомов. Этим характеризуются легкие варианты болезни. Атипичные формы — это случаи синдрома Ретта, которые соответствуют всем необходимым критериям диагностики, но имеют отклонения от типичного течения. В частности, при атипичной форме синдрома с ранним началом судорог эпиприступы являются дебютом заболевания. Атипичная форма синдрома Ретта (5%) возникает при мутации CDKL5 в гене Xq22. Раннее начало эпилепсии не оказывает существенного влияния на течение и прогноз болезни, однако вызывает дифференциально-диагностические трудности. При атипичном варианте синдрома с частично сохраненной речью больные имеют некоторые речевые навыки, течение заболевания у них более мягкое, чем при классической форме, а уровень общения значительно выше. Известны также атипичные варианты синдрома с аномальным развитием ребенка с рождения, поздним началом фазы регресса, сюда же относят случаи синдрома Ретта у мальчиков.

Диагностика синдрома Ретта стала возможна не более чем 15 лет назад, поэтому прогноз при этой патологии остается недостаточно ясным. Некоторые пациенты погибают в детском и юношеском возрасте, обычно в результате дистрофии, осложнений, связанных с нарушением вентиляции легких вследствие сколиоза, иногда во время эпилептического статуса. Однако ряд больных достигает возраста 20-30 и более лет. Часть из них обездвижены и прикованы к инвалидным коляскам, другие имеют сохранные двигательные функции; причем их состояние остается относительно стабильным с течением времени или даже наблюдается небольшая положительная динамика в ряде симптомов. Таким образом, характер течения синдрома Ретта широко варьирует.

Мутация в этом гене встречается приблизительно у одного из 2000 мужчин и у

одной из 259 женщин. Распространённость непосредственно заболевания

приблизительно 1 из 4000 мужчин и 6000 женщин. Экспансия повторяющихся CGG

кодонов в такой степени приводит к метилированию части ДНК и, как следствие,

фактическому прекращению экспрессии белка FMR1. Подобное метилирование локуса

FMR1 в хромосоме Хq27.3, как предполагают, является причиной сужения Х

хромосомы, которая под микроскопом кажется хрупкой; в связи с этим синдром

получил своё название. Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции

белка FMRP. У здоровых индивидов FMRP, считают, регулирует значительную

популяцию мРНК: FMRP играет важную роль в обучении и запоминании, а также

принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии

нервных связей. Синдром ломкой Х хромосомы сцепленное с полом доминантное

заболевание с редуцированной пенетрантностью.

Мальчики рождаются с большой массой тела — от 3,5 до 4 кг. Первым признаком,

который заставляет заподозрить заболевание — является макроорхизм при

отсутствии эндокринной патологии. Также есть определённые фенотипические

признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным

подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно

загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные.

Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют

повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются

светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Не обязательно встречаются

все признаки — могут быть один или несколько.

Неврологическая симптоматика неспецифична, определяется как и у всех детей с

умственной отсталостью. Наблюдается некоторая мышечная гипотония,

экстрапирамидные нарушения.

Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и

своеобразная речь. Такие больные говорят быстро, сбивчиво, имеются выраженные

психопатологических особенностей отмечена шизофреноподобная симптоматика,

включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей

оси, встряхивание кистями, «манежный» бег, разнообразные гримасы, монотонное

хныканье.

Синдром Аспергера

Синдром Аспергера — одно из общих (первазивных) нарушений развития,

характеризующееся серьёзными трудностями в социальном взаимодействии, а также

ограниченным, стереотипным, повторяющимся репертуаром интересов и занятий.

От раннего детского аутизма он отличается прежде всего тем, что речевые и

когнитивные способности в целом остаются сохранными. Синдром часто

характеризуется также выраженной неуклюжестью.

Хотя лица с синдромом Аспергера имеют тенденцию к лучшему когнитивному

функционированию, чем аутисты, степень пересечения синдрома Аспергера

с высокофункциональным аутизмом остаётся неясной. В целом, между синдромом

Аспергера и аутизмом относительно мало различий в параметрах, связанных с их

причинами. Стандартное предположение заключается в том, что синдром Аспергера и

аутизм имеют общую причину и являются разными проявлениями одного и того же

нарушения. В опубликованном в 2008 году обзоре классификационных исследований

делается вывод, что результаты исследований в целом не поддерживают различия

между диагнозами, а самые заметные отличия групп происходят от различий в IQ. 

Диагностика

Диагноз аутизм устанавливается на основании комплексных исследований и

основывается на заключении консилиума врачей нескольких специальностей: психолога, невропатолога, психиатра, психотерапевта, педиатра, логопеда-дефектолога и генетика.

Основополагающим является характеристика поведенческих реакций. Методиками,

дающими информацию о сфере влечений, сфере общения, восприятии, мелкой

моторике, интеллектуальном развитии, речи, игре, навыках социального поведения,

являются:

• 
  опросник для диагностики аутизма, адаптированный вариант (Autism Diagnostic Interview – ADI-R)
  
• 
  шкала наблюдения для диагностики аутизма (Autism Diagnostic Observation Schedule – ADOS)
  
• 
  шкала наблюдения для диагностики аутизма — общий вариант (Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic – ADOS-G)
  
• 
  шкала рейтинга детского аутизма (Childhood Autism Rating Scale – CARS)
  
• 
  поведенческий опросник для диагностики аутизма (Autism Behavior Checklist – ABC)
  
• 
  опросник родителей для диагностики аутизма (Autism Diagnostic Parents Checklist – ADPC).
  

• 
  Первичная консультация (сбор жалоб, анамнеза, оценка родословной и фенотипа);
  
• 
  Общеклиническое обследование (клинический анализ крови, мочи, биохимический профиль, копрограмма, кал на дисбактериоз и т.д.);
  
• 
  Цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови с использованием G и C окраски, определение хромосомной нестабильности;
  
• 
  Выявление метаболических нарушений (газовая хроматография мочи, ВЭЖХ аминокислот крови, лактат, аммиак, гомоцистеин, фолиевая кислота, витамин В12 крови; порфирины и биоптерины, соли тяжёлых металлов, нейротрансмиттеры и т.д.);
  
• 
  Инфектологическое обследование (бактериалогическое, вирусологическое);
  
• 
  Иммунограмма;
  
• 
  Функциональные методы исследования (УЗИ, ЯМРТ головного мозга, ЭЭГ, РЭГ, ЭхоЭС, ЭМГ, МРС головного мозга);
  
• 
  Биопсия мышц с определением активности митохондриальных ферментов и патоморфологическим исследованием тканей (при подозрении на митохондриальную болезнь);
  
• 
  Молекулярно-генетические методы.