Migraine Обзоры Review
Toxicogenomics applied to cultures of human hepatocytes enabled an identification of novel petasites hybridus extracts for the treatment of migraine with improved hepatobiliary safety
жүктеу/скачать 1.44 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Использовать-зависимый блок напряжения закрытого Cav2.1 Са2+ каналов в petasins и eudesmol изомеров.
Toxicogenomics applied to cultures of human hepatocytes enabled an identification of novel petasites hybridus extracts for the treatment of migraine with improved hepatobiliary safety.Anderson N1, Meier T, Borlak J.
Butterbur extracts (Petasites hybridus) are recommended for the prevention of migraine, but pharmacovigilance reports may be suggestive of rare hepatobiliary toxicity. To evaluate its hepatotoxic potential, a series of in vivo and in vitro studies were carried out. Essentially, there were no signs of hepatocellular toxicity at estimated therapeutic C(max) levels of 60 ng/ml. Nonetheless, in a 28-day toxicity study at approximately 200-fold of therapeutic doses, induced liver transaminases and bilirubin elevations were observed. In a subsequent 6-month chronic toxicity study, the initial hepatobiliary effects were reproduced, but at the end of the study, liver function recovered and returned to normal as evidenced by clinical chemistry measurements. To identify possible mechanisms of hepatotoxicity, we investigated liver function in vitro at > 170-fold of therapeutic C(max) levels, including cytotoxicity (lactate dehydrogenase, MTT, and ATP), transaminase activities (alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase), albumin synthesis, urea and testosterone metabolism to assay for cytochrome P450 monooxygenase activity. Only with extracts rich in petasin (37% petasin) and at high and well above therapeutic doses, liver toxicity was observed. A toxicogenomic approach applied to hepatocyte cultures enabled hypothesis generation and was highly suggestive for extracts high in petasin content to impair bile acid transport and lipid and protein metabolism. Importantly, neither chronic rat in vivo nor rat in vitro studies predicted reliably hepatotoxicity, therefore reemphasizing the utility of human-based in vitro investigations for the development of safe medicinal products. Finally, toxicogenomics enabled the characterization of a novel butterbur extract with no signals for hepatotoxicity. Toxicogenomics применяется к культуре гепатоцитов человека способствовало выявлению новых petasites hybridus экстракты для лечения мигрени с улучшенными гепатобилиарной безопасности. Баттербер экстракты (Petasites hybridus) рекомендуются для профилактики мигрени, но фармаконадзора отчеты могут быть наводящий редких гепатобилиарной токсичности. Чтобы оценить его гепатотоксического потенциал, серия in vivo и in vitro исследования были проведены. По существу, не было никаких признаков печеночно-клеточной токсичности по оценкам терапевтических C(max) уровня 60 нг/мл. Тем не менее, при 28-дневном исследовании токсичности примерно в 200-кратном в терапевтических дозах, индуцированных печеночных трансаминаз и билирубина отметок не наблюдалось. В последующие 6 месяцев изучения хронической токсичности, начальная гепатобилиарной эффекты были воспроизведены, но в конце исследования функции печени восстановлены и возвращены к нормальному о чем свидетельствует клинической химии измерений. Определить возможные механизмы токсического гепатита, мы исследовали функцию печени in vitro > 170-кратного терапевтических C(максимальный) уровни, в том числе цитотоксичности (лактатдегидрогеназа, МТТ, и ATP), активность трансаминаз (АЛТ, АСТ), синтез альбумина, мочевины и метаболизм тестостерона опробования для цитохрома Р450 монооксигеназной активности. Только с экстракты, богатые petasin (37% petasin) и при высоких, так и значительно выше терапевтических дозах, токсичность печени наблюдалось. В toxicogenomic подход, примененный к гепатоцитов культур позволило гипотеза поколения и был очень показательным для экстракты высоко в petasin содержание нарушать желчные кислоты, транспорта и липидный и белковый обмен. Главное, ни хронических крыс in vivo, ни крыс in vitro исследования предсказывали надежно гепатотоксичность, поэтому reemphasizing полезность человека на основе исследования in vitro для развития безопасных лекарственных средств. Наконец, toxicogenomics включена характеристика романа баттербер экстракт без сигналов для гепатотоксичности. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jul;330(1):220-6. doi: 10./jpet.109.151183. Epub 2009 Apr 15. Use-dependent block of voltage-gated Cav2.1 Ca2+ channels by petasins and eudesmol isomers.Horak S1, Koschak A, Stuppner H, Striessnig J.
Migraine is a frequent and often disabling disease. Treatment is unsatisfactory in many patients. A disturbed dynamic balance between excitatory and inhibitory signal processing with enhanced cortical activity probably underlies common forms of migraine. Presynaptic voltage-gated Ca(2+) channels are critical determinants of neurotransmitter release and also contribute to trigeminovascular signal transduction. Because clinical evidence exists for migraine-prophylactic actions of Petasites hybridus extracts, we investigated whether petasins comprising the main constituents of the extract inhibit currents through presynaptic Ca(v)2.1 channels expressed in Xenopus laevis oocytes. P. hybridus extract (0.02 mg/ml), petasin, neopetasin, isopetasin, S-petasin, and iso-S-petasin (50 microM) were weak tonic blockers of Ca(v)2.1-mediated barium currents (I(Ba)) during infrequent depolarizations (0.1 Hz), but their inhibitory potency increased at higher stimulation rates (1 Hz), indicating preferential block of open and/or inactivated channels. Sulfur-containing compounds (S-petasin, Iso-S-petasin) were the most potent significantly promoting the accumulation of Ca(v)2.1 channel in inactivated states during pulse trains (I(Ba) decrease during 1-Hz pulse trains: control, 45%, S-petasin, 79%; iso-S-petasin, 80%). For the Eucalyptus williamsiania sesquiterpenes alpha- and gamma-eudesmol, a comparable use-dependent inhibition was found in addition to a tonic block component. Alpha-eudesmol and petasins accelerated the voltage-dependent inactivation of Ca(v)2.1 channels during depolarizations. We demonstrate that S-petasin, iso-S-petasin, and eudesmol are Ca(v)2.1 channel inhibitors preferentially acting as use-dependent channel blockers and with the sulfur-containing substituent in position 3 of the petasins serving as important functional feature. The Ca(v)2.1-inhibitory properties of these petasins may contribute to migraine-prophylactic properties described for P. hybridus extracts. Использовать-зависимый блок напряжения закрытого Cav2.1 Са2+ каналов в petasins и eudesmol изомеров. Мигрень часто и часто инвалидизирующее заболевание. Лечение неудовлетворительным во многих пациентов. Нарушение динамического равновесия между возбуждающих и тормозящих обработки сигнала с повышенной активности коры головного мозга, вероятно, лежит в основе общей формы мигрени. Пресинаптической напряжения закрытого Ca(2+) каналы являются основными факторами, определяющими нейромедиатор выпуска, а также способствовать trigeminovascular сигнал трансдукции. Поскольку клинических признаков мигрени-профилактического действия Petasites hybridus экстракты, мы исследовали ли petasins, составляющего основные составляющие экстракт тормозят токов через пресинаптической Ca(v)2.1 каналы, выраженные в ооцитов Xenopus laevis. P. hybridus) экстракт (0,02 мг/мл), petasin, neopetasin, isopetasin, S-petasin и iso-S-petasin (50 мкм) были слабы тоник блокаторы Ca(v)2.1-опосредованной бария токов (я(Ba)) во время нечастых depolarizations (0,1 Гц), но их ингибирующего потенции расти более высокими стимуляции цены (1 Гц), с указанием льготных блок открытых и/или инактивированная каналы. Соединений, содержащих серу (S-petasin, Iso-S-petasin) были самым мощным значительно способствуя накоплению Ca(v)2.1 канала в неактивной государств во время последовательности импульсов (я(Ba) уменьшение в течение 1 Гц импульсов поезда: управления, 45%, S-petasin, 79%; iso-S-petasin, 80%). Для эвкалипта williamsiania сесквитерпены альфа - и гамма-eudesmol, сопоставимой использовать зависимые от ингибирования найден в дополнение к тонизирующее блок компонента. Альфа-eudesmol и petasins ускорили вольтаж-зависимых инактивации Ca(v)2.1 каналы во время depolarizations. Мы показываем, что S-petasin, iso-S-petasin, и eudesmol-ка(v)2.1-канальный ингибиторы преимущественно действуя как использовать-зависимых кальциевых каналов и серосодержащих заместителя в положении 3 petasins, выступающей в качестве важной функциональной особенностью. Ca(v)2.1-ингибирующие свойства этих petasins может способствовать мигрень-профилактические свойства, описанные на стр. hybridus экстракты. Phytomedicine. 2006 Nov;13(9-10):743-6. Epub 2006 Sep 20. жүктеу/скачать 1.44 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|