Министерство здравоохранения украины

2. 
   Структура и функции эритроцитов
   

Структура зрелого эритроцита хорошо подходит для выполнения его основной функции: переноса кислорода от легких к тканям и переноса углекислого газа от тканей к легким. Главное звено этой функции – белок гемоглобин, содержащийся в эритроцитах. Образование гемоглобина происходит в эритроцитах во время их раннего развития в костном мозге и завершается до полного созревания. Каждый зрелый эритроцит покидает костный мозг с полным комплектом из 640 млн молекул гемоглобина. Обычно описываемый как двояковогнутый диск, зрелый эритроцит может быть представлен как сплюснутая сфера, с поверхностными вдавлениями. Эта уникальная форма дает наибольшую площадь поверхности для имеющегося объема, обеспечивая максимальные возможности для обмена кислорода и углекислого газа. Диаметр эритроцита около 8 мкм, что в два раза больше диаметра самых мелких кровеносных сосудов, через которые он должен пройти. Мембрана способна деформироваться, через микрососуды в тканях и альвеолах легких, где происходит обмен газов. Эритроцит, не содержащий ядра и других внутриклеточных органелл, можно рассматривать как деформируемую мембранную сумку, заполненную гемоглобином.

2. 
   Структура и функции гемоглобина
   

В то время как структура группы гема всегда одинакова, точная последовательность аминокислот в глобиновых субъединицах слегка варьируется – имеется четыре разновидности глобиновых цепей: альфа (α), бета (β),гамма (γ) и дельта(δ). Примерно 97 % гемоглобина взрослых – это гемоглобин А (HbA), состоящий из двух α и двух β глобиновых субъединиц. Оставшиеся 3 % приходятся на HbA2 (две α- и две δ- глобиновых цепи). У развивающегося плода и в первые несколько месяцев жизни образуется только фетальный гемоглобин (HbF), состоящий из двух α- и двух γ-глобиновых субъединиц.

Синтез полипептидных цепей, входящих в состав глобина, происходит под контролем структурных и регуляторных генов. Полагают , что структурные локусы, определяющие синтез α-цепей в течении всей жизни человека (эмбриональной и постнатальной) находится в одной паре хромосом. Структурные локусы, детерминирующие синтез β- и δ-цепей, содержатся в другой паре хромосом. Возможно, что гены γ-цепей находятся рядом с β- и δ-генами. Гены-регуляторы, по-видимому, занимают смежные со структурными генами цистроны. В первой половине фетальной жизни у человека активны, главным образом, локусы α-, γ- и ε-цепей (последний лишь кратковременно в раннем периоде эмбриональной жизни). После рождения одновременно с «выключением» локуса γ-цепей активизируются локусы ρ- и δ-цепей. В результате такого «переключения» происходит замена фетального гемоглобина (HbF) гемоглобином взрослого (HbA) с малой фракцией HbA_2. Синтез гемоглобиновых цепей представляет собой частный пример белкового синтеза в клетке. Генетическая информация, определяющая последовательность расположения аминокислот в полипептидных цепях, закодирована в ДНК с помощью составляющих гены оснований. Заключенная в ДНК информация в процессе транскрипции передается из ядра в цитоплазму с помощью посредника – информационной РНК (иРНК). Последняя диффундирует в цитоплазму и действует как матрица для синтеза белка, происходящего в рибосомах. Аминокислоты, из которых образуется полипептидная цепь, транспортируются к рибосомам с помощью транспортной РНК (тРНК), причем большинство аминокислот имеет различные виды тРНК.

Гемовая часть молекулы гемоглобина синтезируется отдельно с помощью серии регулируемых энзиматических ступеней. На первом этапе биосинтеза порфиринов в результате соединения глицина с производным янтарной кислоты (янтарная кислота связывается с коэнзимом А с образованием активной формы сукцинил-КоА) синтезируется δ-аминолевулиновая кислота с помощью фермента синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты (в этом синтезе участвуют кофермент витамина В₆-пиридоксальфосфат.). На следующем этапе из двух молекул δ-аминолевулиновой кислоты благодаря ферменту дегидразы δ-аминолевулиновой кислоты образуется вначале уропорфиноген (III изомер), затем копропорфиноген при участии фермента декарбоксилазы уропорфиногена. Из копропорфиногена под влиянием декарбоксилазы копропорфиногена синтезируется протопорфирин, который соединяясь с железом, образует гем. Соединение протопорфина с железом осуществляет фермент гемсинтетаза.

Железо гемоглобина составляет примерно 60% всего содержащегося в организме железа (3-4 г у здорового взрослого человека). Транспортировка железа в костный мозг происходит в комплексе с трансферином – специфическим белком, содержащимся в -глобулиновой фракции плазмы крови. Трансферин имеет сродство к эритроидным элементам костного мозга, так как при экспозиции меченого трансферина с различными клетками он обнаруживается только в связи с предшественниками эритроцитов (в полихроматофильных и ортохромных нормобластах, ретикулоцитах) и не выявляется в мембране лейкоцитов, тромбоцитов и зрелых эритроцитов. Железо поступает в митохондрии, где связывается с протопорфирином в присутствии гемсистетазы. Клетки, в которых содержащиеся в митохондриях железо имеют вид гранул, называют сидеробластами, обычно они составляют 20-50% всех эритроидных элементов костного мозга. При дефиците железа сидеробласты в первую очередь исчезают из костного мозга, что считают одним из ранних признаков недостаточности железа.

2. 
   Нормальное разрушение эритроцитов
   

Примерно после 120 дней жизни эритроциты теряют жизнеспособность и удаляются из крови ретикулоэндотелиальной системой, когда кровь проходит через костный мозг, селезенку и печень. В течении этого времени часть эритроцитов разрушается, другие циркулируют в кровяном русле. В физиологических условиях число разрушающихся эритроцитов равно числу вновь генерируемых, благодаря чему сохраняется постоянное нормальное их количество. Разрушение эритроцитов может произойти под влиянием различных случайных факторов, связанных с их движением и физико-химическими свойствами окружающей среды, и в результате старения. В физиологических условиях стареющие эритроциты удаляются из циркуляции и разрушаются преимущественно в селезенке, печени и в меньшей степени в костном мозге (в норме костный мозг более активен в отношении эритрокариоцитов, 10-15% которых не используются в эритропоэзе и разрушаются) клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров. Известно, что фракция IgG сыворотки содержит аутоантитела против старых эритроцитов, прикрепление которых к эритроцитам приводит к фагоцитозу последних.

При разрушении мембраны эритроцитов высвобождается гемоглобин, который расщепляется на составные части: гем и глобин. Железо гема используют для воспроизводства новых эритроцитов, а глобиновые цепи разрушаются до аминокислот, которые пополняют запас аминокислот организма. То, что осталось от гема после удаления железа, превращается в желтый пигмент билирубин, который транспортируется кровью к печени для дальнейшего метаболизма и выведения, большей частью с желчью и фекалиями; остаток выделяется в виде метаболитов билирубина-уробилина и уробилиногена – с мочой.

2. 
   Клиническая оценка показателей красной крови
   

Среднее значение и пределы нормальных колебаний основных показателей красной крови у взрослого человека представлены в таблице 3.

На число эритроцитов влияют:

• 
  возраст (у новорожденных оно выше, чем у взрослых, в среднем 5,7·10¹² эритроцитов в 1 л крови, затем быстро снижается ко 2-4-му месяцу жизни, составляя в последующем в среднем 4,2·10¹² эритроцитов в 1 л крови, уровень взрослого устанавливается к 14 годам);
  
• 
  пол (женщины имеют значительно более низкое число эритроцитов, чем мужчины, что объясняют ингибирующим действием эстрогенов на эритропоэз; в допубертатном периоде и в старческом возрасте разницы в числе эритроцитов лиц мужского и женского пола нет);
  
• 
  физическая и эмоциональная нагрузка (умеренная физическая нагрузка мало влияет на число эритроцитов, однако интенсивные физические упражнения, а также сильные волнения могут значительно повысить уровень эритроцитов в крови);
  
• 
  положение тела (при заборе крови в лежачем положении число эритроцитов на 5,7% ниже, чем в положении стоя, у больных анемией эта разница еще выше);
  
• 
  концентрация крови (дегидратация при интенсивном потоотделении, ожогах может приводить к резкому увеличению числа эритроцитов и гематокрита за счет уменьшения объема плазмы);
  
• 
  подъем на высоту (высота – важный фактор, влияющий на число эритроцитов и концентрацию гемоглобина в крови: чем выше над уровнем моря и меньше парциальное давление кислорода в атмосфере, тем выраженнее гипоксия и вызванная ею стимуляция эритропоэза). Высотная гипоксия сопровождается увеличением общей массы эритроцитов и более высоким содержанием плазменного железа, которые приходят к норме примерно через месяц после возвращения к уровню моря. У жителей высокогорных областей отмечается стойкое повышение показателей красной крови; в некоторых случаях развивается горная болезнь, характеризующаяся цианозом, повешением гематокрита и вязкости крови, развитием легочного сердца.
  

Показатель гематокрита соответствует процентной (на 100 объемных единиц крови) массе эритроцитов венозной или капиллярной крови после центрифугирования в гематокритной трубочке в стандартных условиях до получения плотного столбика эритроцитов. Для этой цели кровь центрифугируют либо в обычной (электрической) центрифуге со скоростью 3000 об/мин в течении получаса, либо в специальной центрифуге, дающей высокие обороты (16 500 об/мин) в течении минуты.

Средний объем эритроцитов определяется с помощью гематокрита по соотношению эритроцитов и плазмы.

Концентрация гемоглобина в 1 µ³ массы эритроцитов определяется путем деления среднего содержания гемоглобина в одном эритроците на средний объем одного эритроцита.

Эритроцитозы, наблюдаемые в патологии, бывают абсолютные (увеличение массы циркулирующих эритроцитов вследствие увеличения эритропоэза) и относительные (уменьшения объема плазмы – сгущение крови без увеличения эритропоэза). Абсолютные эритроцитозы бывают первичными (эритремия, относящаяся к группе гемобластозов), но чаще они являются вторичными (симптом от какого-либо заболевания). Основные состояния, характеризующиеся повышением числа эритроцитов и концентрации гемоглобина, представлены в таблице.

Наиболее частой причиной эритроцитоза является гипоксия. Вторичные эритроцитозы на почве гипоксии в отличие от эритремии характеризуются снижением насыщенности крови кислородом (при эритремии она нормальная), обычно высоким уровнем эритропоэтина (при эритремии уровень эритропоэтина в крови и моче ниже нормального), отсутствием лейкоцитоза, тромбоцитоза, спленомегалии (панцитоз свойствен эритремии и отражает миелоидную гиперплазию костного мозга). При относительных эритроцитозах насыщение крови кислородом нормальное, но отмечается снижение общего объема плазмы (повышение гематокрита без увеличения общего объема крови в отличие от абсолютных эритроцитозов, особенно эритремии, где имеется повышение эритроцитарной массы и общего объема крови).

В последнее время повысился интерес к наследственным эритроцитозам – гетерогенной группе заболеваний с аутосомно-доминантной или рецессивной формой наследования и сравнительно доброкачественным течением. Заболевание чаще выявляется в детском возрасте, носит обычно семейный характер, хотя встречаются и спорадические случаи, в основе патогенеза могут лежать изменения функции гемоглобина (мутантные гемоглобины с повышенным сродством к кислороду вследствие замещения аминокислот, расположенных вблизи гемовых групп, при уменьшении 2,3-дифосфоглицетата или повышении АТФ в эритроцитах), автономное повышение продукции эритропоэтина (вероятно, вследствие нарушения регулирующих механизмов) и другие невыясненные причины.

Уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина в единице объема крови называется анемией. От истинной анемии, характеризующейся абсолютным уменьшением эритроцитарной массы, нужно отличать анемию (эритроцитопению) вследствие гидремии (снижение гематокрита из-за увеличения объема плазмы). При постановке патогенетического и этиологического диагноза анемии большое значение имеет оценка всех показателей красной крови: среднего объема клетки, среднего содержания и концентрации гемоглобина в эритроцитах, числа ретикулоцитов, характеристика эритроцитов в мазке крови – формы, величины, включений.

2. 
   Специфические факторы (витамины) эритропоэза
   

Для нормального течения процессов гемопоэза важнейшее значение имеют специфические факторы кроветворения, относящиеся к витаминам группы В. Наиболее выраженными стимулирующими свойствами по отношению к гемопоэзу в целом и особенно по отношению к эритропоэзу обладают витамин В₁₂ и фолиевая кислота.

Формула витамина В₁₂ , расшифрованная на основании рентгеноструктурного изучения, соответствует суммарному составу С₆₃Н₉₀С₁₄РС₀ с молекулярным весом 1357.

В нормальных условиях насыщение организма витамином В₁₂ всасывание его происходит на протяжении всей тонкой кишки. Важно знать, что наиболее интенсивное всасывание витамина В₁₂ совершается на уровне нижних петель подвздошной кишки.

Абсорбция витамина В₁₂ кишечной стенкой лимитирована количеством белка – акцептора в эпителиальных клетках слизистой кишечника (в этом отношении может быть проведена полная аналогия с абсорбцией железа, лимитированной количеством белка – апоферритина – в кишечном эпителии). Поэтому поступление в кишечник избыточного количества связанного с внутренним фактором витамина В₁₂ не увеличивает его всасывания.

Дальнейший путь витамина В₁₂ – из кишечника в печень – совершается через кровеносное русло. Уже на уровне капилляров кишечника витамин В₁₂ , освободившись от связи с акцептором, вступает в более прочное соединение с белками плазмы, главным образом с ά₁ –глобулином. В₁₂-протеиновый комплекс (протеин – цианкобаламин) откладывается главным образом в печени. Витамин В₁₂, не связанный с ά₁ –глобулином, не задерживается в печени и выделяется из организма с мочой. Витамин В₁₂ в печени активирует фолиевую кислоту, переводя ее в более активную форму – фолиновую кислоту, действующую непосредственно на костный мозг.

Согласно современным воззрениям, главной функцией внутреннего фактора является образование с витамином В₁₂ непрочного, стехиометрического (агрегатного) комплекса – протеин – цианкобаламина (соответствующего понятию «антианемический принцип» Касла), недоступного для микроорганизмов, населяющих верхние отделы кишечника.

Секрецию внутреннего фактора – гастромукопротеина – нужно рассматривать как одну из важнейших функций желудка, подчиняющуюся тем же физиологическим нервно-гуморальным влияниям, которым подчиняется секреция всех пищеварительных желез.

Баланс витамина В₁₂ в организме подчиняется общим закономерностям, управляющим обменов витаминов. Дефицит витамина В₁₂ , как и дефицит любого другого витамина в пище, так и вследствие различных моментов эндогенного порядка, сопровождающихся нарушенным усвоением, повышенным потреблением или разрушением витамина В_12.

Согласно современным исследованиям, и витамин В₁₂ и фолиевая кислота участвуют в первых двух фазах нуклеотидного обмена в качестве синергистов, воздействуя на различные звенья этого процесса, а именно: витамин В₁₂ участвует в синтезе дезоксирибозидов на базе пуриновых оснований – аденина, гуанина, ксантина, и гипоксантина, тогда как фолиева (фолиновая) кислота участвует в синтезе самых пуриновых и пиримидиновых оснований, в частности урацила, цитозина и тимина.

Нарушение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, развивающееся на почве дефицита витамин В₁₂ , равно как фолиевой кислоты, приводит к нарушению клеточного деления и увеличению размеров клеток. В первую очередь страдают клетки, наиболее активно размножающиеся, в частности клетки кроветворной системы и пищеварительного тракта. Появляются атипические гигантские клетки – гигантобласты и мегалобласты, гигантские полисегментоядерные нейтрофилы, гигантские полиплоидные полисегментоядерные мегакариоциты.

Согласно современным исследованиям, витамин В₆ принимает непосредственное участие в процессе гемоглобинообразования на первых стадиях синтеза порфирина. Считают, что витамин В₆ играет роль катализатора в образовании важнейшего промежуточного продукта в синтезе протопорфирина – δ-аминолевулиновой кислоты – из глицина и янтарной кислоты. Роль витамина В₆ в синтезе гема подтверждается положительными результатами, полученными от применения пиридоксина больным с гипохромной гиперсидеремической («сидерорефрактерной») анемиеей.

Наряду с несомненно доказанной ролью витамина В₆ в синтезе гема имеются указания и на лейкопоэтический эффект в виде повышения числа гранулоцитов у больных с нейтропенией, получаемый в некоторых случаях при введении витамина В_6.