ПРОДУКЦИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ТИРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

ПРОДУКЦИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ТИРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Захват йодида щитовидной железой зависит от активного ( т.е. энергозависимого) транспортного механизма, называемого "йодный насос". Этот механизм регулируется тиротропным гормоном (тиротропином, ТТГ), который секретируется гипофизом и контролирует секрецию тироидных гормонов. Другие ионы, включая тиоцианат, могут иметь конкурентное действие. Тиоцианат образуется при метаболизме цианистого водoрода (HCN), который содержится в кассаве, являющейся основным продуктом питания в Заире и многих других странах. Это объясняет высокую частоту зоба и тяжелого гипотиреоза в Заире (см. главу 3). Йодид переносится клетками щитовидной железы в коллоид фолликула, где он окисляется пероксидазой. В след за этим происходит соединение йода с молекулой тирозина в составе тироглобулина с образованием МИТ и ДИТ. Процесс окисления продолжается затем при взаимодействии МИТ и ДИТ с образованием йодтирозинов. Этот процесс окисления может полностью блокироваться различными препаратами, включая пропилтиоурацил и карбимазол, которые широко используются для лечения гипертироза. Существует также наследственный дефект биосинетза, при котором йодид не соединяется с тирозином. Это является причиной семейной формы зоба и гипотироза. Этот дефект не характерен для зоба, вызванного дефицитом йода. Причина, по которой йодный дефицит обуславливает зоб у одних людей и не вызывает у других, остается неизвестной.

Регуляция секреции тироидных гормонов - это сложный процесс, включающий в себя не только щитовидную железу, но и гипофиз, головной мозг и периферические ткани. Секреция гормонов щитовидной железы контролируется гипофизом посредством ТТГ. Действие ТТГ осуществляется путем связывания со специфическим рецептором на мембране клеток щитовидной железы. Последующие за этим события включают в себя активацию аденилатциклазы, которая в свою очередь усиливает фосфорилирование белков и ферментов внутри клетки, включая ядро, где осуществляется основное действие на генном уровне в виде репликации ДНК и синтеза белка. ТТГ стимулирует биосинтез тироидных гормонов на всех этапах от захвата йода до секреции Т4 и Т3. При увеличении транспорта йодида возрастает его связывание с молекулами тирозина и взаимодействие МИТ и ДИТ с образованием Т4 и Т3, а затем путем пиноцитоза клетки щитовидной железы увеличивают секрецию Т4 и Т3 в кровоток.

Регуляция секреции ТТГ осуществляется при помощи механизма обратной связи и тесно связана с уровнем Т4 в крови. Как только уровень Т4 в крови снижается, секреция ТТГ гипофизом возрастает с целью стимуляции активности щитовидной железы и поддержания таким образом оптимальной концентрации гормона в крови. Если это невозможно как, например, при йодной недостаточности, то уровень Т4 остается сниженным, а уровень ТТГ - повышенным. Определение концентрации этих гормонов используется для диагностики гипотироза в любом возрасте, но особеннно у новорожденных.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА ВО ВНУТРИУТРОБНЫЙ ПЕРИОД

Щитовидная железа формируется из верхней части желудочно-кишечного тракта (примитивной глотки) и становится самостоятельным органом, способным концентрировать йод и секретировать тиреоидные гормоны. Другие органы, образованные из желудочно-кишечного тракта, такие как слюнные железы, желудок и пищеварительные железы, также концентрируют йод, но не секретируют тиреоидные гормоны.

У человека щитовидная железа формируется к концу 12 недели внутриутробного развития. К этому же времени развивается гипофиз и, таким образом, ТТГ начинает регулировать щитовидную железу. Гипоталамус развивается с 10 по 30 неделю беременности. Созревание нейроэндокринной регуляции начинается после 20 недели. ТТГ появляется в крови между 18 и 22 неделей развития вслед за чем следует повышение концентрации Т4. Концентрация Т3 остается низкой из-за синтеза преимущественно реверсивного (обратного) Т3 под влиянием фермента 5' - дейодиназа, который удаляет атом йода, находящийся в 5 положении внутреннего кольца. В отличие от Т3, реверсивный Т3 не имеет биологического действия. Непосредственно перед рождением происходит снижение уровня этого фермента с увеличение активности 5'-дейодиназы внешнего кольца и, соотвественно, быстрый рост концентрации Т3 и снижение содержания реверсивного Т3. Эти изменения подготавливают организм к переходу от внутриутробной жизни с низкой потребностью в кислороде к независимому существованию с увеличенным кислородным запросом и более высоким уровнем обмена веществ, необходимым для выживания, что обеспечивается действием тиреоидных гормонов.

Щитовидная железа плода не зависит от материнского ТТГ, который блокируется или инактивируется плацентой также как материнские Т4 и Т3. Однако, имеются данные, что материнский Т4 проходит плацентарный барьер на ранних сроках беременности и очень важен для роста и развития плода до начала функционирования собственной щитовидной железы.

Развитие плода нарушается при переходе через плацентарный барьер различных веществ, включая гойтрогены, такие как тиоцианаты, и препараты, применяемые для лечения гипертиреоза, такие как пропилтиоурацил.

ЗНАЧЕНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ДЛЯ РОСТА И РАЗВИТИЯ

Щитовидная железа необходима для нормального роста и развития. Недостаточность гормонов щитовидной железы вызванная либо удалением ее, либо отсутствием вследствие болезни или врожденного порока развития, приводит к тяжелому отставанию роста и развития почти всех органов и систем. Не происходит увеличения веса и тела и задерживается рост костей. Эти эффекты наглядно проявляются после удаления щитовидной железы у плода или новорожденного, а также в более старшем возрасте. Они наиболее выражены в быстро пролиферирующих тканях. Задержка развития различных органов подтверждается определением концентрации ДНК в тканях.

Чувствительность различных органов к недостаточности тиреоидных гормонов различна. Мозг наиболее подвержен нарушениям во внутриутробном и постнатальном периоде. К моменту рождения мозг человека все еще находится в незрелом состоянии, на что указывает тот факт, что вес его составляет лишь 1/3 от зрелого мозга. По этой причине во многих Западных странах у каждого новорожденного определеяют уровень тиреоидных гормонов вскоре после рождения (обычно на 4-5 день) с таким расчетом, чтобы в случае недостаточной функции щитовидной железы начать заместительную терапию тироксином. Результаты такой терапии в целом удовлетворительны, хотя имеются данные об остаточных нарушениях даже при оптимально проведенном лечении. Показатель развития интеллекта (IQ) резко снижается, если лечение начинается после 3 месяца жизни. Однако некоторые больные, лечение которым было начато до трехмесячного возраста, также имеют низкий IQ. В настоящее время ясно, что результаты лечения зависят от степени задержки внутриутробного развития.

В течение последних 30 лет предметом большого количества исследований и дискуссий был механизм действия тироидных гормонов на субклеточном и молекулярном уровне. На этот предмет существуют две основные точки зрения. Согласно первой из них, тироидные гормоны оказывают действие на уровне ядра клетки. Согласно второй, действие их происходит на уровне плазматической мебраны и таких внеядерных образований, как митохондрии, в которых происходит образование энергии. Считается, что для биологического действия тироидных гормонов необходимым этапом является превращение Т4 в Т3, а ядра клеток содержат высокоаффинные рецепторы Т3. Рецептор - это белок, который, как полагают, оказывает воздействие на экспрессию генов. Существует зависимость между связыванием Т3 в ядре и биологическим действием тироидных гормонов во многих тканях. Однако этот механизм действия не исключает и других, включая воздействие на неядерные структуры. Так, показано наличие высокоаффинных рецепторов в митохондриях. Клеточные мембраны, например, в печени также имеют рецепторы Т3. По всей видимости, ввиду большого спектра биологического действия тироидных гормонов можно предполагать существование различных механизмов их реализации.