Обезболивающие свойства конденсированного производного бензимидазола

ВВЕДЕНИЕ

Опиоидные анальгетики представляют собой класс лекарственных препаратов, которые применяют для купирования острого болевого синдрома при травмах, обширных ожогах, в послеоперационный период, инфаркте миокарда, при онкологических и неврологических заболеваниях [Гузеватых Л.С., 2009; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2010; Суслина З.А., 2012; Кукес В.Г., 2012; Ahlbeck K., 2011; Fields H.L., 2011; Negri A., 2013]. В настоящее время наиболее часто применяют обезболивающие средства, которые неселективно действуют на опиоидные рецепторы. Их клиническое использование ограничено рядом побочных эффектов, которые могут быть как центральными, так и периферическими [McNicol E., 2003]. Важными проблемами применения опиоидных анальгетиков являются такие нежелательные явления как респираторная депрессия, толерантность к обезболивающему действию и развитие наркотической зависимости [Игнатов Ю.Д., 2001; Фисенко В.П., 2002; Звартау Э.Э. 2007; Петров В.И., 2009; Collett B.J., 1998; Ballantyne J.C., 2003]. Одним из подходов к созданию эффективных и безопасных анальгетиков является поиск их среди избирательных рецепторных лигандов [Игнатов Ю.Д., 2001; Воронина Т.А., 2010; Kivell B., 2010].

Из всех подтипов опиоидных рецепторов именно субпопуляция каппа-рецепторов представляет собой одну из наиболее привлекательных мишеней для создания принципиально новых высокоэффективных оригинальных препаратов без побочных эффектов, характерных для неселективных опиоидных анальгетиков [Carlezon W.J., 2009; Vanderah T.W. 2010; Lemos J.C., 2011; Nagase H., 2011]. Существует немало доказательств того, что селективные агонисты каппа-опиоидных рецепторов проявляют выраженную антиноцицептивную активность на экспериментальных моделях боли [Pasternak, G. W., 1980; Vonvoigtlander, P. F., 1983; Millan, M. J., 1989; Zhou L., 2013]. В отличие от мю-опиоидных агонистов, селективные каппа-рецепторные агонисты не вызывают респираторной депрессии, а также явлений физической и психической зависимости [Raehal, K. M., 2005]. Таким образом, поиск и изучение анальгетиков с каппа-опиоидным агонистическим механизмом действия позволит в значительной мере повысить эффективность и безопасность проводимой обезболивающей терапии [Воронина Т.А., 2010; Звартау Э.Э., 2007; Vanderah T.W., 2010].

На основании литературных данных [Carlezon W.A., 2009; Nagase H., 2011; Yekkirala A.S., 2013] можно сделать вывод о том, что известные селективные каппа-опиоидные лиганды имеются среди производных бензимидазола. В результате предварительных исследований по синтезу и изучению каппа-агонистической активности различных конденсированных производных бензимидазола, проведенных в Волгоградском государственном медицинском университете и НИИ ФОХ Южного федерального университета было выявлено соединение под лабораторным шифром РУ-1205 с выраженной каппа-агонистической активностью [Анисимова В.А., 2009; Гречко О.Ю., 2010].

1. 
   Изучить анальгетическую активность соединения РУ-1205 с каппа-агонистической активностью на супраспинальном, спинальном и периферическом уровнях организации болевой чувствительности.
   
2. 
   Определить влияние исследуемого соединения на µ- и κ-опиоидные рецепторы.
   
3. 
   Исследовать влияние РУ-1205 на основные нейромедиаторные системы мозга с определением возможного спектра нейротропной активности.
   
4. 
   Определить величину острой токсичности (ЛД₅₀) субстанции и лекарственных форм соединения РУ-1205.
   
5. 
   Исследовать общефармакологические свойства соединения РУ-1205.
   
6. 
   Определить наличие синдрома отмены при хроническом введении изучаемого вещества.
   
7. 
   Изучить обезболивающую активность соединения РУ-1205 в твердой и инъекционной лекарственных формах.
   
8. 
   Исследовать зависимость фармакодинамических свойств от фармакокинетики соединения РУ-1205.
   

1. 
   9 - (2 - морфолиноэтил) – 2 - (4 - фторфенил) имидазо [1,2-α] бензимидазол – соединение под лабораторным шифром РУ-1205 проявляет дозозависимое анальгетическое действие. На центральных моделях ноцицептивных реакций превосходит препарат сравнения – буторфанола тартрат в 4 раза, на периферических – равен ему по величине обезболивающей активности. Максимальный обезболивающий эффект при подкожном введении соединения РУ-1205 развивается через 90 минут после достижения максимальной концентрации в плазме крови.
   
2. 
   Соединение РУ-1205 оказывает выраженную каппа - агонистическую активность (ЭК₅₀=2,2×10^-9), не влияет на мю-опиоидные рецепторы, а также снижает фенаминовую гиперактивность мышей и число судорожных приступов, вызванных пикротоксином и бикукуллином.
   
3. 
   По показателям острой токсичности соединение РУ-1205 в виде субстанции, гранулята таблеток и лиофилизата относится к классу малотоксичных веществ. Тестируемое соединение при хроническом введении после провокации налоксоном не вызывает прыжковой активности, «барабанного боя», птоза, диареи, встряхиваний головой, стука зубами и потери массы тела.
   
4. 
   Исследуемое соединение при введении в дозах до 25 мг/кг не вызывает изменений функционального состояния вегетативной нервной системы и эмоционального статуса экспериментальных животных.
   
5. 
   Соединение РУ-1205 в виде твердой и инъекционной лекарственной формы проявляет статистически значимую анальгетическую активность, равную по величине и продолжительности действия субстанции исследуемого вещества.
   

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на XVII Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 2012 г.; 70,71,72-й итоговой научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград 2012, 2013, 2014 гг.; IV Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств», Волгоград 2012; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань, 2012; I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств», Москва, 2013.

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ зарубежных и отечественных источников литературы. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования по изучению фармакологической активности и механизма анальгетического действия нового конденсированного производного бензимидазола – соединения РУ-1205: решения поставленных задач, обсуждения результатов, разработке практических рекомендаций. Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований на всех его этапах. При написании диссертационной работы автором лично выполнен сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций, оформление рукописи.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 32 отечественных и 201 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 23 рисунками.