Оценка эффективности комбинированной терапии антагонистами кальция лацидипином и бета-адреноблокаторами

Лаборатория функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно – сосудистых заболеваний, ММА им. И.М. Сеченова, ГКБ № 59

Известно, что врачи должны стремиться к достижению у больных с АГ значений оптимального АД. Однако число эффективно лечащихся больных составляет от 5 до 17% в разных странах мира. В России число эффективно лечащихся больных не превышает 5% у мужчин и 10% у женщин. [3]

Учитывая что, 72% больных имеют различные модифицируемые факторы риска и более 25% имеют более 2 факторов риска, примерно 2/3 больных требует назначение комбинированной терапии сразу несколькими препаратами разных групп и механизмов действия.[4, 5].

На сегодняшний день, лечение АГ включает в себя не только эффективное снижение АД, но и замедление процессов ремоделирования сердца и сосудов, уменьшение частоты сердечно-сосудистых осложнений.[6, 7]. В то же время остается неясным, в какой мере комбинированная терапия способна воздействовать на органы-мишени, поражаемые при АГ, и какие комбинации будут наиболее эффективны в этом отношении.

Поэтому целью нашего исследования явилось показать влияние добавления липофильного антагониста кальция лацидипина (лаципила) к терапии у больных с некоррегированными цифрами АД на фоне приема бета – адреноблокаторами (атенолола и метопролола) на замедление процессов ремоделирования сердца

Материал и методы

В исследование включено 32 пациента, с гипертонической болезнью, которые были разделены на 2 группы, одна из которых получала атенолол, а вторая – метопролол не менее 1 месяца. Больным дополнительно к исходной терапии бета-адреноблокаторами (атенолол, метопролол), назначали лацидипин (Лаципил, фирма ГлаксоСмитКляйн, Великобритания) в суточной дозе 4 мг. [8, 9].

При контрольном визите через 1 месяц было установлено, что в группе, получавшей лаципил на фоне атенолола не достигнуто снижения АД у 6 человек, и они были переведены на 3-х компонентную схему лечения, в группе. Получавшей метопролол – 2 человека, различия между группами были достоверными (р=0,005). Остальные пациенты продолжали лечение двухкомпонентной схемой.

Критерии включения в исследование:

1. 
   больные с эссенциальной гипертонией.
   
2. 
   отсутствие достаточного эффекта монотерапии бета-адреноблокаторами (АД выше 140/90 мм рт.ст.).
   
3. 
   возможность назначения и отсутствие известной непереносимости антагонистов кальция.
   

Оценку диастолической функции проводили по величине трансмитрального кровотока: максимальной скорости раннего диастолического потока (пик Е, м/с), максимальной скорости потока предсердной систолы (пик А, м/с), отношению Е/А, времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), времени замедления скорости раннего диастолического потока (D-time, мс) [13,14].

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета программ Statistica 5.0, Рассчитывали медиану показателей. Динамика параметров во времени оценивалась при помощи парного теста Вилкоксона. Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение.

Как видно из данных представленных в таблице эти две группы не отличались достоверно друг от друга по исходным демографическим характеристикам, анамнезу, наличию факторов риска, высоте офисного АД, (таблицы 1 и 2,3) структурно-функциональным параметрам сердца и сосудов (таблица 4), что позволило провести подобный анализ.

Через 3 месяца от начала терапии лаципилом в комбинации с бета-адреноблокаторами наблюдалось достоверное снижение АД (рисунок 1), при этом частота пульса практически не изменялась. Суммарная антигипертензивная эффективность была достоверно выше в группе, получавшей лаципил и метопролол (75%), чем в группе, получашей лаципил на фоне атенолола [15, 16].

Как видно из данных представленных в таблицах, нами не выявлено достоверных различий в выраженности антигипертензивного эффекта лаципила в зависимости от типа применяемого бета-блокатора. Так, в равной степени снижались значения офисного САД, ДАД и ЧСС [17]. При комбинации с атенололом степень снижения пульсового АД была выражено больше, чем при комбинации с метопрололом, но различия не достигали достоверных значений. В обеих группах в равной степени улучшались структурно функциональные показатели сердца (таблица 4). Отличия получены при расчете степени снижения ИММЛЖ на единицу снижения САД и ДАД. Так, в группе получавших комбинацию лаципила с атенололом снижение было более выраженным, хотя различия и не достигли достоверных значений. Так, для группы с атенололом и метопрололом показатели составили соответственно Дельта ИМ/Дельта САД 0,33 (0,09-0,57) и 0,19 (0,06-1,4), а Дельта ИМ/Дельта ДАД 0,38 (0,05-0,9) и 0,23 (0,17-1,85).

Добавление лаципила к терапии приводило к улучшению структурно-функционального состояния сердца. Как видно из данных представленных в таблице 4, достоверно уменьшилась ТМЖП и ТЗС, в результате чего достоверно уменьшился ИММЛЖ, (в среднем на 4,2 и 7,8 %, соответственно).[18, 19].

На фоне лечения нами отмечено достоверное улучшению показателей диастолической функции сердца в каждой группе, однако различие между группами не достоверно (таблицы 4,5), достоверно уменьшилось значение отношение пЕ/пА, IVRT, D-time. Исходно, в группе, получавшей атенолол, количество больных, имевших нарушенную диастолическую функцию, было достоверно больше (88%) и метопролол (75%). Однако на фоне терапии, различия между группами не достоверны.

На фоне приема лаципила и метопролола выраженность улучшения диастолической функции была несколько большей, однако различия между группами не были достоверными.Способность антагонистов кальция снижать степень гипертрофии миокарда хорошо установлена и близка по выраженности к действию ингибиторов антиотензин превращающего фермента и существенно превышает дейстсвие других групп препаратов [19, 20]. В частности для лацидипина показана значительно большая выраженность эффекта по снижению ИММЛЖ (на 44%), чем у гипотиазида (на 3%). Возможность препаратов уменьшать степень гипертрофии миокарда является важным в определении прогноза для больных с артериальной гипертонией [21, 22]. Так , во многих исследованиях [22, 23, 24, 25]. было показано, что среди больных, у которых на фоне антигипертензивной терапии было достигнуто снижение гипертрофии, частота неблагоприятных событий была достоверно ниже, чем у тех, у кого на фоне терапии снижения массы миокарда и степени гипертрофии получено не было. Аналогичные данные были показаны и в экспериментальных работах [24].

Обращает на себя внимание довольно хорошая переносимость препарата - нежелательные и побочные эффекты отмечены у 4 пациентов в виде гиперемии лица, отеков голени, которые прошли после снижения дозы препарата, ни в одном случае отмены препарата не потребовалось[26].

Выводы:

1. 
   При необходимости проведения комбинированной терапии у больных с АГ добавление к бета-адреноблокаторам антагониста кальция дигидропиридинового ряда - лацидипина приводит к дополнительному достоверному снижению АД,
   
2. 
   Проведение 3 месячной терапии лаципилом уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка улучшает диастолическую функцию сердца.
   

Литература.

1. 
   Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению артеральной гипертензии.//Consilium medicum. – 2000. – Vol.2. - №3. – P.95 – 99.
   
2. 
   Шустов С.Б., Яковлев В.А., Баранов В.Л., Карлов В.А. Артериальные гипертензии. //”Специальная литература”. – 1997. – Санкт – Петербург. – С.320.
   
3. 
   Оганов Р.Г. Проблема контроля артериальной гипертонии среди населения.//Кардиология. – 1994. – Том.34. - №3. – С.80 – 83.
   
4. 
   Вenetos A., Guize L., Rudnichi A., afar M., Asmar R., Bean K. How can hypertensivy patient be better treared? The contribution of combination therapy.//J.Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – Vol.135. – Supll.3 . – P.S13 – 16.
   
5. 
   Карпов Ю.А. Комбинированная терапия как важный элемент достижения целевого уровня Ад у больных АГ// Журнал «Трудный пациент». – 2008. - №4. – С.1 – 5.
   
6. 
   Hansson L., Zanchetti A., Carruthera S.G., et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patient with hypertension, Principal results of the Hypertensive Optimal Treatment (HOT) randomized trial //Lancet. – 1998. – Vol.351. P. 1755-1762.
   
7. 
   Ольбинская Л.И., Андрущина Т.Б., Белов А.А. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии диротоном у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. //Российский медицинский журнал. Кардиология.-2002.-Том.10.-№10.-С.472-474].
   
8. 
   Zanchetti A. Contribution of fixed low-dose combination to initial therapy in hypertension // Eur. Heart J. –1999. – Vol. 1. Suppl. 2. – P. L5-L9.
   
9. 
   Waeber B., Wiklund I. A Felodipine- Metoprolol combination maintains quality of life and provides better blood pressure control than enalapril: randomized, doubl-blind, placebo-controlled clinical trial results. //Experta Med. –1998.- Astract. 1462.
   
10. 
    Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man //Circulation. – 1977. – Vol. 55. P. 613-618.
    
11. 
    Lievre M., Gueret P., et al. Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals // Hypertension. - 1995. - Vol. 25. P. 92-97.
    
12. 
    Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /Ред. Митьков В.В., Сандриков В.А. //Видар. – М. 1998., Т. 5., С.57-59.
    
13. 
    Ren J.F., Pancoly S.B., Iskandrial A.S., et al. Doppler echocardiographic evaluation of the spectrum of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. //Am. Heat J. 1994. - Vоl. 127.- № 4. - Part 1.-P. 906-912.
    
14. 
    Malacca R., Gnemmi A., E. Systolic hypertension in the eldery long-term lacidipin trial. //J.Cadiovasc. Pharmacol.- 1994.- Vol. 23. Suppl. 5.-P. S62-S66.
    
15. 
    United Kingdom Lacidipine Study Group. A doubl-blind comparison of the efficacyand safety of lacidipine with atenolol in the treatment of essential hypertension.// J. Cardiovasc. Pharmacol. –1991.- Vol. 17. Suppl. 4.-P.S27-S30.
    
16. 
    Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C.,et al. Prognostic valur of a new electrocardiographic method for diagnosis of left ventricular hyoertrophy in essential hypertension .// J. Am. Coll. Cardiol.-1998.- Vol 31.- P383-390.
    
17. 
    Meredith P.A. Effectiveness and tolerability of lacidipine in the treatment of mild to moderate hypertension in general practice //J Cardiovasc Pharmacol. – 2000, – Vol. 35.- N. 3.-Suppl. 1.- P. S1-S11.
    
18. 
    Tхостова Э.Б., Галеев Р.Г., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Органопротективное действие антагониста кальция III поколения лацидипина у больных гипертонией. //Клиническая фармакология и терапия .-2001.- Т. 10.-, № 4, - C. 33-37.
    
19. 
    Tcherdakoff P. French large-scale study evaluating the tolerability and efficacy of lacidipine //J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1995. – Vol. 25, Suppl.3.– P. S27-S32.
    
20. 
    Lindholm L.H., Tcherdakoff P., Zanchetti A. Safety aspects of treatment with lacidipine: a slow onset, long acting calcium antagonist.// Blood Press.- 1996.-Vol. 5. P 241-249.
    
21. 
    Opie L.H. Mechanism whereby calcium channel antagonists may protect patients whith coronary artery disease.//Eur. Heart J.- 1997.- Vol.18. Suppl A.-P. A92-A104.
    
22. 
    Isabelle L signolet, Pascal P Bousguet and Lauren J,P Monasser. Improvement of Cardiac diactolis Function by long – term Centrally Mediated sympathetic ingibition in One – Kidney, One – Clip Hypertensive Rabbits. //Am. J. of Hypertension. – 2008. – Vol. – 21. – P. 54 – 60.
    
23. 
    Balazoviech I., Hnilica P. Compliance with antuhypertensive treatmentin consuling room for hypertensive patients.// J. Hum. Hypertens. –1993.- Vol.7.- P.581-583.
    
24. 
    Schmieder R.S., Klindbel, Schlaich M.P., Martus P. Reversal of Ventricular Hypertrophy: Updated Metaanalysis of All Randomized Double Blind Studies Until Desember 1996. Abstract.
    
25. 
    Agabiti-Rosei E. The cardiac and vascular effects of lacidipine. //J. Cardiovasc. Pharmac. – 1995. – Vol. 25, Suppl. 3. – P. 1-5.
    

26. 
    Lindholm L., Tcherdakoff P., Zanchetti A. Safety aspects with tretment of lacidipine. A slow-onset, long-acting calcium antagonist. //Blood Press.- 1996.- Vol.5.- P.241-249.
    

Таблица 1

Клиническая характеристика групп больных, с артериальной гипертонией, получавших комбинированную терапию

Признаки	Лаципил+атенолол	Лаципил+метопролол
Количество	16	16
Возраст, годы	52,5 (46-63)	62 (51-63)
Мужчин	6	7
Женщин	10	9
Длительность гипертонии, годы	18 (13-25)	15 (9-22)
САД оф,мм.рт.ст.	180 (157,5-195)	170 (160-200)
ДАД оф, мм.рт.ст.	110 (100-120)	100 (90-100)
ЧСС, ударов в мин.	77 (57,5-85,5)	72 (65 – 80)
Глюкоза крови, ммоль/л	6,1 (5,45- 6,94)	6,2 (5,3- 6,5)
ОХС, ммоль/л.	6,3 (5,5 - 7,3)	6 (5,7 -6,7)
КА	4,3 (3,2 - 5,2)	4,7 (3,75 - 5,3)
ИМТ, кг/м2	31,42 (28,7-36,11)	29,05 (24,8-32,85)

Таблица 2

Распределение больных по наличию факторов риска в группах комбинированной терапии

ФАКТОРЫ РИСКА	Лаципил+атенолол	Лаципил+метопролол
Ожирение и избыточная масса тела	9	8
Курение	5	4
Наследственная отягощенность по гипертонии	13	10
Повышенный уровень фибриногена, мг%	2	1
Сахарный диабет II типа или НТГ	3	2
Гипертрофия ЛЖ	16	16
Ангиопатия сетчатки	13	14
ИБС	9	9

Примечание - * наличие достоверного (р=0,04) наличия между числом больных в группе.

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5