Дизайн Систематический обзор клинических и доклинических исследований по изучению влияния VAE на груди или гинекологического рака. Стратегия поиска

Дизайн

Систематический обзор клинических и доклинических исследований по изучению влияния VAE на груди или гинекологического рака.

Стратегия поиска

Мы использовали системный процесс поиска следующих баз данных для клинических испытаний - АМЕДЕ, Biosis Previews, Cochrane Library (Кокрановская база данных систематических обзоров Cochrane Controlled Trials Register, NHS экономическая оценка базы данных, оценка медицинских технологий баз данных), Embase, Medline/Premedline, NLM Gateway, частные базы данных - от создания этих баз данных по декабрь 2008 года с использованием терминов (ОМЕЛА белая или VISCUM? ИЛИ MISTEL? ИЛИ ISCADOR? ИЛИ ISCAR ИЛИ HELIXOR ИЛИ ABNOBA? ИЛИ ISCUCIN ИЛИ ISOREL ИЛИ VISOREL ИЛИ ?SOREL ИЛИ WELEDA ИЛИ WALA ИЛИ EURIXOR ИЛИ LEKTINOL ИЛИ PLENOSOL ИЛИ AVISCUMINE) И (ИССЛЕДОВАНИЕ? ИЛИ ИССЛЕДОВАНИЕ? ИЛИ СУДА, ИЛИ EVALUAT? ИЛИ СЛУЧАЙНЫЙ? ИЛИ INVESTIG? ИЛИ КОГОРТЫ? ИЛИ KOHORT? ИЛИ РЕЗУЛЬТАТ?). Список ссылок от каждого потенциально имеющих право на исследование, обзор соответствующих статьи и учебник был проверен, и экспертами в этой области и производителей препаратов омелы были приглашены на дополнительные отчеты.

Относительно in vitro или in vivo (животное) эксперименты на противоопухолевый эффект, Мы проверили название и аннотацию, и, в случае необходимости, всю статью каждого VAE-в соответствующих справочных баз данных (Medline/Pubmed и всеобъемлющей частных баз данных, используя вышеперечисленные условия, но без ограничений клинических исследований) и в крупных обследований.

Выбор

Следующие критерии отбора были использованы для включения исследований: (I) проспективное рандомизированное или нерандомизированных контролируемых клинических испытаний или в будущем одной руке когортное исследование (напр. испытания фазы II) или фармако-эпидемиологических когортных исследований; (II) исследование населения с груди или гинекологического рака, т.е.. яичников, матки, шейки матки, генитальные рака, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Цин); (III) группа вмешательства лечить с VAE подготовки; (IV) клинически значимых результатов (т.е. выживание, безрецидивного периода ремиссии, рецидив, КЖ, или снижение побочных эффектов или иммунной подавление при циторедуктивная терапии); (V) завершение обучения; (VI), опубликованные или неопубликованные. Исследования были исключены, если они: только измеренные данные о токсичности или переносимость (испытания фазы I), измеряемых стимуляции иммунологических параметров, не проводились на больных раком или имел ретроспективный дизайн (за исключением фармако-эпидемиологических когортных исследований). Там нет никаких ограничений в отношении языка.

Для in vitro в опытах на животных и критерии были адаптированы соответственно; неопубликованные материалы не включены однако. In vitro эксперименты были ограничены раковых клеток, происходящих из опухолей человека.

Оценка достоверности данных и абстракции

Многокритериальный анализ был проведен по выбранной клинические исследования для оценки их методологического качества. Анализы проводились независимо друг от друга двумя рецензентами (ГК, НК). Не было никаких существенных различий в исследовании оценки; разногласия были урегулированы путем переговоров. Критерии оценки прочности доказательств в контролируемых испытаний (адаптировано из национальной службы здравоохранения Центр обзоров и распространения информации [40] и из критериев хорошей методологии, как уже применяется в предыдущих обзорах на VAE испытаний [34,36,41]. Критерии качества были скорректированы для когортных исследований [36]. Данные были отвлечены один рецензент (GK) и проверяется вторым рецензентом (AG). При необходимости, основных авторов испытания были связаться для получения дополнительной информации.

По поводу экспериментов на животных, мы получили данные по изучению Размер, животной модели, типа опухоли, опухоли передачи, вмешательство, лечение расписание, результаты, физиологического мониторинга, побочные эффекты, " доза-реакция", рандомизация, контроля лечения, ослепление и итогового тестирования, публикации в рецензируемом журнале, и Источник финансирования.

Результаты

Результат поиска литературы

Поиск литературы, определены 306 литературных источников, описывающих возможные клинические исследования (после удаления дубликатов). После удаления ссылки Только описанием исследования иммунной модуляции или данные о токсичности или переносимость (испытания фазы I), или только на рак сайтах, отличных от груди или гинекологические, с ретроспективной оценки, без количественной оценки результатов, или только исследовании сложных схем лечения, или описанием исследования уже опубликованы в другом месте, 48 потенциальных исследований были выявлены, которые соответствовали критериям включения. В двух исследованиях [42,43], проведенных в Польше, были исключены из-за суровой действительности проблемы: сотрудничество ученого под сомнение якобы рандомизации распределение терапии, и никакие сведения не могут быть получены от авторов, чтобы прояснить этот вопрос. Еще один РКИ (на Lektinol^® и рака молочной железы путем Schwiersch et al.) возможно, соответствовали критериям включения, но не был опубликован и недоступным. Таким образом, можно было включать 46 исследований в данном обзоре: 19 РКИ, 16 Курение на всей территории РКИ, и 11 одной руке когортных исследований. 46 исследования, 43 были опубликованы (4 из них лишь как абстрактный), 1 исследование было взято в качестве докторской диссертации, и 2 были опубликованы отчеты.

1632 VAE-соответствующие ссылки были проверены название, реферат или статью целиком, глава из книги, или книги о in vitro или в исследованиях на животных. Эксперименты встречи критериями включения были исключены, если они были описаны в другой публикации, не были опубликованы в научном журнале " научная книга или как научной диссертации, были недоступны (некоторые диссертации в 1950-х и 60-х годов), или если они не будут представлять достаточную информацию.

Характеристики включены клинические исследования

Таблицы Tables1,1, ,2,2, ,3,3, ,4,4, ,5,5, и and66 посмотреть характеристики клинических исследований. Параметры исследования были в основном академической больницы, большие сообщества больниц и специализированных онкологических больниц. Исследования проводились в основном в Германии, но также в Австрии, Швейцарии, США, Сербии, России, Болгарии, Украины, Италии, Египта, Израиля, Китая, Южной Кореи. Большинство исследований были проведены в более чем одного центра. В 31 32 исследований, опубликованных, начиная с 2000 года, финансирование было отличить источник: три исследований государственного финансирования [44-46], 17 сочетание общественного и финансирования отрасли, и 11 финансирования отрасли в одиночку.

Контролируемых исследований

19 РКИ [47-63] (Табл. (Табл. 1).1) охватывает 2420 участников, 16 Курение на всей территории РКИ [49-53,59,64-72] (Табл. (2)2) охватывала свыше 6399 участников (Размер выборки из одной контрольной группе не было опубликовано). Рак сайты были изучены молочной железы (n = 20), матки (n = 4), яичника (n = 6), шейки матки (n = 4)и половых органов (n = 1). В одном РКИ исследованы злокачественного плеврального настой. 4 исследования не только исследуемого гинекологические или рак молочной железы, но и других типов рака.

Этапы колебалась от раннего обнаружена на поздней стадии заболевания. 33 исследования было по две руки, одна судебное разбирательство было три, и по четыре руки. Конечными точками были: выживание (22 исследований), ремиссии опухоли, или рецидива время рецидива или метастазов (8 исследований), плевродез (1 исследование), КЖ или справиться с болезнью (11 исследований), КЖ или переносимость сопутствующих химиотерапии, лучевой терапии или хирургии (13 исследований). Продолжительность наблюдения варьировала от трех дней в одном из судебных процессов, чтобы как правило, нескольких месяцев или лет.

Всех терапевтических группах получали традиционную осторожность при указано, и большинство пациентов перенесших до операции. В 16 исследований (9 РКИ номера и 7-РКИ) сочетание VAE лечения и одновременно химиотерапии, лучевой терапии или хирургии была исследована. 13 эти исследования, оцененные снижение побочных эффектов от этих циторедуктивная терапии. Три испытания непосредственно по сравнению VAE лечения против химиотерапии или против радиации и гормонов [60,62,66]. В большинстве исследований VAE терапия используется, по крайней мере частично в адъювантная настройка после хирургического вмешательства или лучевой терапии.

Коммерческий VAE были применены Iscador^®, Helixor^®, Eurixor^® или Lektinol^®. VAE дозировка в основном следовали общие рекомендации, начиная с низких доз и повышение индивидуально-прежнему хорошо переносимые дозы препарата или лечения по лектин-Контента (6 испытаний) или оставив методы лечения врача усмотрению, что он может таким же образом можно предположить, затем общие рекомендации. VAE вводили подкожно, за исключением трех испытаниях, используя внутривенного вливания или внутриплеврального инстилляции [48,60,65]. Длительность лечения часто не определено и зависит от начальной и конечной связанных с ним, начиная от одной заявки (в одном исследовании [65]) для повторного применения в течение месяцев и лет. Контроль групп либо не получили дальнейшего сравнения лечения (n = 27), дополнительное применение плацебо (n = 5), доксициклин (n = 1), Lentinan (n = 1) или радиационной и гормоны (n = 1). 4 испытания имели двойное слепое лечения приложения.

Одной рукой исследований

11 проспективных когортных исследований [32,44-46,73-80] (Табл. (Table6)6) включены в сумме 1 130 больных. Рак сайты были изучены молочной железы (n = 6), яичника (n = 1), Кин (n = 1), злокачественного плеврального выпота (n = 2) и злокачественным асцитом (n = 2). 8 изучали некоторых типов рака. Опухоль этапы были advanced или из строя, за исключением трех исследований. В большинстве исследований пациентов получали традиционное лечение некоторое время ранее. Непосредственно предшествующего или одновременного лечения онкологических заболеваний была применена в двух исследованиях (гемцитабин [44], хирургии [45]). Девять исследования, оцененные ремиссии опухоли; семь сообщили о КЖ или облегчение симптомов. Два исследования, в первую очередь, исследована токсичность профиль, pharmakokinetics и потенциальных взаимодействий либо сочетание гемцитабин и VAE [44,73], или рекомендуемых [32], а во-вторых, оценить поведение опухоли. Коммерческий VAE средства правовой защиты были Abnobaviscum^®/Viscum fraxini, Iscador, Helixor, Lektinol или Aviscumine^® (rML). VAE были применены подкожно (n = 6), intratumourally (n = 1), intrapleurally (n = 2), внутрибрюшинно (n = 2), или в виде внутривенной инфузии (n = 1). Дозировка зависит от препарата и способ применения; некоторые лечатся по лектин контент, другие начинать с низкой дозы и увеличение последовательно, или начали с высоких дозах и применяется последовательно один раз в неделю. Для внутриплеврального и внутрибрюшинного (повторные) приложения, VAE разводят в 5 до 15 мл или 100 мл раствора. Продолжительность лечения и последующих мер колебалась от нескольких недель до, чаще всего, месяцев или лет.

Оценка качества

Таблица Table1,1, ,22 и and66 обобщить оценка обоснованности. Методологическое качество существенно различаются в обзор исследования. 19 рандомизированных клинических исследованиях у распределение терапии. Рандомизированные клинические исследования были в основном небольшие (средний размер выборки, n = 60, диапазон 23-692), особенно при расследовании выживания (медиана n = 52). Хотя РКИ расследование КЖ были только чуть большего размера (медиана n = 68), они, тем не менее, охватывающие 4 испытания, которые во многом отвечает современным стандартам клинических испытаний, и по трем из них объем выборки (выше 200. В четырех Рандомизированных пациентов и врачей были ослеплены; еще три РКИ была активная, либо плацебо-терапии. - 16 исследований были нерандомизированных (средний размер выборки n = 203, диапазон 82-1442), 15 из них находились под контролем для того, чтобы путать с рядом перспективных (в одном случае ретроспективного) попарного, чередуя распределение терапии и многофакторный анализ или оценка склонности (хотя в одном исследовании только для основной результат параметра [69]). - Обеспечение качества данных в соответствии с ICH GCP ("надлежащая клиническая практика") или GEP ("хороший-эпидемиологической практике") руководящие принципы сообщили в 5 РКИ и 4 номера-РКИ. Восемь из 8 РКИ и не РКИ были внедрены в то же крупных эпидемиологических когортных исследований. В большинстве исследований не дают ясное документации совместного вмешательства. Что касается других аспектов качества, большинство исследований, особенно более поздние - были достаточно хорошо разработан и проведен семинар.

В одной вооруженных изучения качества была довольно хороша, за исключением неопубликованных отчетов [80] и в публикации тезисов [75] слишком мало информации. Два исследования были применены VAE в сочетании с или после обычного лечения рака, а в одном исследовании были изучены Цин, которая обладает высокой спонтанной ремиссии.

Характеристики доклинических исследований

В in vitro цитотоксичность различных VAEs а также изолированных или рекомбинантных лектинов или их A-цепи, viscotoxins, или других белковых фракций были испытаны с помощью различных методов в самые различные области человеческой груди, яичников, матки, вульвы и шейки матки клеток [12,20,22,81-110] (Табл. (Таблица 77).

Исследования на животных

43 исследований были найдены. 9 из них были исключены, поскольку они исследовали: опухоль несущих яйца [111], прединкубацию опухолевых клеток с VAE [112,113], различные виды рака без дифференциации результаты соответственно [114], или изолированных VAE белки, которые были неустойчивыми [115]. Из оставшихся 34 экспериментов [96,111,116-134] (Таблиц (Tables88 и and9),9), 28 были проведены на мышах и 6 в крыс. 22 экспериментов включал 788 животных (5-20 / treatment group), один включены 282 VAE-лечение животных (количество контрольных животных не сообщалось), другие отчеты, не дал никаких деталей. 32 опытах исследовали злокачественной опухоли молочной железы (15 из этих карциномой Эрлиха, Эка), один матки эпителиомы и один рака яичников. 28, были использованы мыши опухоль моделей, 5-человеческого происхождения и 1 автохтонных модели (methylnitrosurea-индуцированной tumourigenesis). 24 опытах исследовали весь ВАЭ (две из этих VAE-активированных макрофагов), исследованы два изолированных MLs, два rMLs, исследованы два других изолированных белков, и четырех исследованных полисахариды ("Viscumsäure"). VAE были применены системно в 17 экспериментов (подкожной, внутрибрюшинного, intratumoural на противоположном месте, внутримышечно), местные в опухоли в 15 экспериментов (внутрибрюшинно, intratumoural, внутримышечного)и без указания в двух исследованиях.

Эти эксперименты проводились в Германии, Швейцарии, Австрии, США, Индии, Хорватии и Сербии. 9 из 34 экспериментов, сообщил источник финансирования, 8 из них имели государственное финансирование и один сочетание государственных и отраслевых фондов. 19 издается с 1990 года и до 15 (1938-1989). 21 были опубликованы в реферируемых и 2 в других журналах, 6 были опубликованы в научных справочных книг, 1 тезисов конференции, и 4 патента. В опубликованной информации часто недостаточно, а иногда и чрезвычайно скудной. 6 рандомизированных экспериментах распределение терапии. Относительно контрольной группе плацебо была описана в 13 экспериментов - пять из них с одинаковой приложение график, verum лечение, лечение в 11 экспериментов, и 9 эксперименты дали никакой информации. Ни один из экспериментов, сообщил слепой и итогового тестирования (но рандомизированное распределение терапии и ослеплен и итогового тестирования, как правило, обычная практика).

Исход

Мы обнаружили существенную неоднородность исследований с точки зрения вмешательства, особенностей пациента, клинической диагностики, измеримых результатов, дизайн, методологического качества и потенциальные положительные и отрицательные отклонения. Поэтому мы считали количественного определения размера эффекта путем объединения результатов как ненадежные и решил, что курение-количественное обобщение и обсуждение. Подгруппа исследований (2 РКИ, 2 номера-РКИ на рак молочной железы), с сопоставимым дизайн (все происходящие в то же эпидемиологических когортных исследований) уже были проанализированы количественные Мета-анализ [135].

Результаты контролируемых клинических исследований представлены в табл. Table33 (выживание), настольный Table44 (опухоли поведения) и таблицы Таблица 55 (КЖ и переносимости обычного лечения рака); результаты одной руке исследования приведены в таблице Table66.

Результаты доклинических исследований представлены в таблицах Tables7,7, ,88 и and99.

Рак молочной железы

Клинические исследования: выживание (Табл. (Табл.3)3) было рассмотрено 4 РКИ и 3 номера-РКИ (один из них показан на три подгруппы в таблице Табл.3):3): Два РКИ сообщили статистически значимое преимущество ВАЭ (один из них также включены и другие локализации опухолей и других пострадал от крупного отсева без предупреждения предвзятое отношение, намерение-to-treat analysis), и два РКИ сообщили небольшой положительный тренд. Результаты последних двух РКИ были также объединены в отдельных пациентов данные Мета-анализа, в результате, просто пропущенные значения (HR: 0.59, 95% CI: 0.34-1.02, p = 0.057) [135]. Два номера-РКИ наблюдали статистически значимое преимущество, и один небольшой положительный тренд. Результаты двух Курение на всей территории РКИ дополнительно были объединены в отдельных пациентов данные Мета-анализа, и показал значимых результатов (HR: 0,43, 95% CI: 0.34-0.56, p < 0.0005) [135]. Опухоль поведение (Таблиц (Tables44 и and6)6) было рассмотрено два РКИ, четыре номера-РКИ и 4 одноместных руку исследований. Четыре контролируемых исследований, в сочетании VAE и обычного лечения рака. Эти исследования частично сообщили пособие по поводу рецидива заболевания и время рецидива болезни, а отчасти никакой разницы, ничего не найдено невыгодное положение. Две одной руке исследований, сообщил ремиссии опухоли в 44-62% пациентов после местного применения высоких доз VAE. Другое исследование показало, никаких ремиссии после применения рекомендуемых. КЖ и снижение побочных эффектов химиотерапии, лучевой терапии и хирургии (Таблиц (Tables55 и and6)6) оценивали по 11 РКИ, 6 номера-РКИ и 4 одноместных руку исследований: 19 данные 21 исследования сообщили, благо, в основном статистически значимым, в одном исследовании сообщалось нет КЖ-благо, но снижение побочных эффектов, и самый маленький из этих исследований не было выявлено различий. Три важнейших фармако-эпидемиологических исследований исследовали больного графики и найти снижение болезни и терапии сопутствующих симптомов в VAE-группах, получавших.

В доклинические исследования (Таблиц (Tables7,7, ,8,8, и and9)9) VAE и VAE соединений показал, цитостатическое действие на раковые клетки. VAE также противодействовать фактор роста-индуцированной пролиферации и миграции клетки рака молочной железы [95]. У мышей, VAE ингибирует рост опухоли в большинстве случаев, особенно, когда ее применяют местно и в высоких дозах. Выживание был продлен в большинстве случаев, а число местных рецидивов, метастазов были сокращены после применения VAE или ВАЭ-активированных макрофагов; одно исследование обнаружило никакой пользы. Все эксперименты с использованием местных VAE применение нашли пользу в отношении выживания и опухолевого роста. В крыс, ни явных выгод VAE не было видно. Результаты применения изолированных или рекомбинантных VAE соединений были противоречивы: некоторые умеренные воздействия белков (напр. лектины) или полисахариды наблюдались в отношении выживания и роста опухоли, в то время как другие наблюдали или нет, возможно, также неблагоприятных исходов.

Рак шейки матки

Клинические исследования: выживание (Табл. (Табл.3)3) была исследована в одном РКИ и три номера-РКИ: все четыре страны сообщили о благотворный результат, который, однако, был статистически значимым только в номера-РКИ. Опухоль поведение (Табл. (Table4)4) исследовали с помощью одного номера-РКИ, которые не могли найти эффект при болезни рецидива или метастазов в основном потому, что эти события вряд ли произошло. Одна рука исследовании, сообщили 41% полное и 27% частичные льготы в Кин после VAE приложения. КЖ (Табл. (Таблица 5)5), был оценен в одном РКИ и один не РКИ; как сообщили статистически значимое преимущество.

Относительно доклинические исследования (Табл. (Таблица 7),7), только клеток HeLa были исследованы; здесь VAE и белковых фракций показала цитотоксических эффектов.

Рак матки

Клинические исследования: выживание (Табл. (Табл.3)3) было рассмотрено два РКИ и два номера-РКИ; три сообщил, статистически существенные преимущества, в то время как один нашел никакой разницы. КЖ (Табл. (Таблица 5)5), была оценена в одном РКИ и один не РКИ; оба обнаружили статистически весьма существенные преимущества.

Относительно доклинические исследования (Таблиц (Tables77 и and9),9), ВАЭ и изолированных мл я показал цитотоксические эффекты на разных человеческих раковых клеток матки. Относительно экспериментов на животных, в патенте упоминается об "умеренной" эффекты омелы полисахаридов на рост опухоли в uterusepithelioma.

Рак яичников

Клинические исследования: Два РКИ и два номера-РКИ исследовали влияние на VAE выживание (Табл. (Табл.3)3) и сообщили, что благо, что со статистической значимостью. Опухоль поведение (Табл. (Table4)4) было рассмотрено два РКИ, каждого объединения VAE и химиотерапии (плюс радиотерапии в одном исследовании): данные об сопоставимые результаты. Влияние на VAE КЖ и переносимость химиотерапии и облучения (Табл. (Таблица 5)5) было рассмотрено три РКИ и один не РКИ; все они сообщили, что статистически значимый положительный эффект. В одном из судебных процессов с помощью агрессивной химиотерапии, более высокие дозы препарата Цисплатина и Холоксан может быть дано в VAE группы, как побочные эффекты были менее интенсивными [63]. Одна рука прикладные исследования рекомбинантных лектинов в рак яичников, но не нашел ни прощения.

Относительно доклинические исследования (Таблиц (Tables77 и and9),9), VAE показал цитотоксических эффектов в различных клетки рака яичников. В SCID мышей, rMLs привело к повышению выживаемости и более опухоли-бесплатно животные на высокие и низкие дозировки, в то время как такого эффекта не наблюдалось в средних терапевтических дозах.

Генитального рака

Клинические исследования: Один не РКИ (опубликован в 1963) сообщили, частично улучшило по конкретным заболеваниям выживание (Табл. (Табл.3).3). Относительно доклинические исследования (Табл. (Таблица 7),7), VAE показал цитотоксические эффекты в области вульвы раковых клеток.

Злокачественные выпота

Клинические исследования: В одном РКИ и четыре одной руке изучали лечение злокачественного плеврального выпота и асцит (исходящего из груди или рака яичников среди других онкологических сайты), и все, что произошло ремиссии (таблиц (Tables44 и and66).

Безопасность

В целом была хорошая переносимость. В одном случае крапивница и отек Квинке [56] и в одном случае "генерализованные реакции" [69] были описаны. В противном случае никаких серьезных побочных эффектов и токсичности сообщалось. Частых мелких, зависит от дозы и спонтанно просадочных симптомы включали реакции в месте инъекции (отечность, уплотнение, покраснение, зуд, болевые ощущения) и мягкие симптомы гриппа или лихорадка. В одном исследовании, местные реакции усилилась во время сопутствующего химиотерапии [64]. Выше распространенность депрессии был зафиксирован в нескорректированные данные retrolective Курение на всей территории РКИ [69] в VAE-пролеченных больных; у этих пациентов также была выше распространенность другие процедуры, такие как гормоны. После внутриплеврального инстилляции, VAE индуцированных значительно меньше побочных эффектов, чем доксициклин [60]. Но никаких признаков взаимодействия VAE и химиотерапии может быть найден (т.е. частота ремиссии) и VAE не влияет на плазменные концентрации гемцитабин [44,73]. Никакой токсичности наблюдалось в исследованиях на животных, за исключением того, после применения в высоких дозах, изолированного белка комплекс с неизвестных составляющих [132].

жүктеу/скачать 2.26 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: