Онкогенные вирусы человека: от латентного вирусоносительства до возникновения опухоли
ГЕРПЕСВИРУС ЧЕЛОВЕКА 8-го ТИПА (HHV-8)
жүктеу/скачать 1.14 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- G 1 циклинов
- MIP - I и MIP - II ; vIL 6
- Рис. 4. Структура длинной уникальной кодирующей области (LUR) линейного генома HHV-8 размером 140,5 Kb
- LANA , v - cyclin , v - FLIP , kaposin и vIRF -2 или LANA -2.
- Механизм канцерогенеза
- БОЛЕЗНИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С HHV-8, И ИХ КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Саркома Капоши
- Типы кожных поражений
- Висцеральные поражения
- Доказательства этиологической роли HHV -8 в возникновении СК
- Инфицированность
- Основной путь передачи HHV -8
- ВИРУС Т-КЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА ЧЕЛОВЕКА (HTLV-1) Вирус Т-клеточного лейкоза человека ( HTLV -1)
- DNApol
- Рис. 5. Генетическая структура вируса Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I)
- ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА, ВИЧ (HIV)
- ретровирусов
ГЕРПЕСВИРУС ЧЕЛОВЕКА 8-го ТИПА (HHV-8) HHV-8 был открыт в 1994 г., он относится к подсемейству гамма-герпесвирусов, роду радиновирусов. В настоящее время считается доказанной его этиологическая роль в возникновении саркомы Капоши (СК), выпотной В-клеточной лимфомы полостей тела (PEL) и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых имеют высокую степень структурно-функциональной гомологии с клеточными белками, играющими важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли. На рис. 4 представлена схема длинной уникальной области, ограниченная двумя терминальными повторами, с указанием областей, кодирующих структурные белки и ферменты, участвующие в репликации клетки, а также уникальные вирусные белки. Среди вирусных гомологов клеточных белков, кодируемых указанными выше генами, можно назвать следующие: v-Bcl-2 — гомолог клеточного анти-апоптотического белка Bcl-2; v-cyclin D — гомолог циклина D2, одного из представителей G1 циклинов человека; vMIP-I, vMIP-II — вирусные гомологи ростовых факторов (хемокинов), близких к соответствующим белкам макрофагального воспаления MIP-I и MIP-II; vIL6 — гомолог IL6 человека; vIRF — гомолог семейства белков IRF (IRF-1 и IRF-2), ответственных за передачу сигналов интерферона; vGPCR — белок-гомолог рецептора клеток, связывающего G-белок, обладающий высокой гомологией к рецепторам ростовых факторов IL8, эндотелиальных клеток и ангиогенного фактора роста. vGPCR способен запускать сигнальные каскады, ведущие к активации транскрипционного фактора АР-1; vFLIP — гомолог соответствующего клеточного. Последний обладает единственным эффекторным доменом смерти и может блокировать один из важнейших путей, ведущих к индукции аппоптоза инфицированных клеток. Экспрессия этих вирусных белков приводит не только к размножению клеток, содержащих вирус, но и окружающих клеток, приводя к возникновению саркомы Капоши, состоящей из зараженных вирусом эндотелиальных клеток кровеносных или лимфатических сосудов и периваскулярных клеток соединительной ткани. 
Рис. 4. Структура длинной уникальной кодирующей области (LUR) линейного генома HHV-8 размером 140,5 Kb (P. S. Moore, Y. Chang, 1998) Геном подразделяется на 7 блоковых областей (1-7), которые кодируют предполагаемые структурные белки и ферменты, участвующие в репликации клетки. Межблоковые области генома (a-h) кодируют уникальные вирусные белки. Некоторые открытые рамки считывания в геноме HHV-8 кодируют белки, гомологичные известным белкам человека Все гены HHV-8 могут быть условно отнесены к 4-м группам: гены, кодирующие белки латентной инфекции, а также гены, кодирующие т.н. предранние, ранние и поздние белки. Последние принимают участие в сборке вирусных частиц. Общим свойством герпесвирусов является их способность находиться в клетке хозяина в латентном состоянии, при котором экспрессируется крайне ограниченное число вирусных генов. Латентно присутствующий в клетке вирус может быть реактивирован и подвергнуться литической репликации. Для HHV-8 идентифицировано 5 генов, экспрессирующихся в период латентной инфекции и кодирующих комплекс LANA, v-cyclin, v-FLIP, kaposin и vIRF-2 или LANA-2. Латентное состояние вируса позволяет ему ускользнуть от иммунного надзора и установить персистентную инфекцию. Более того, латентная инфекция играет решающую роль в процессах клеточной трансформации и возникновении опухоли. Латентно инфицированные клетки саркомы Капоши — веретеновидные клетки — спонтанно подвергаются литической репликации, что чрезвычайно важно для распространения вируса в организме и его переноса из лимфоидных образований, где вирус локализуется на ранних стадиях болезни, в эндотелиальные клетки, где чаще всего возникает опухоль. Переключение от латенции к литической экспрессии генов HHV-8 кодируется геном этого же вируса ORF 50, являющегося гомологом регулятора транскрипционной активации ВЭБ.
иммунносупрессивных препаратов). Типы кожных поражений: пятна, бляшки, опухолевые узлы (чаще поражаются нижние конечности); Внекожные поражения: слизистая оболочка различных органов (рот, половые органы); Висцеральные поражения: лимфатические узлы, органы пищеварительного и дыхательного трактов; Морфологическая диагностика опухоли: 1. Хаотичный незавершенный ангиогенез; 2. Пролиферация веретеновидных клеток; 3. Инфильтрация опухоли мононуклеарами Доказательства этиологической роли HHV-8 в возникновении СК: 1) в опухолевой ткани вирусспецифические последовательности встречаются, более, чем в 90% случаев; 2) моноклональность опухолевых клеток; 3) вирус-специфические антитела появляются задолго до возникновения болезни; 4) высокий процент серопозитивных лиц среди населения различных регионов планеты совпадает с повышенной заболеваемостью СК. PEL — первичная выпотная лимфома или лимфома полостей тела (BCBL) — возникает чаще у больных СПИДом. Характеризуется наличием в серозных полостях тела опухолевых масс, состоящих из В-клеток, инфицированных чаще двумя герпесвирусами человека (HHV-8 и ВЭБ), реже — только HHV-8. MCD — мультицентрическая болезнь Кастельмана — представляет собой доброкачественную поликлональную лимфопролиферацию с выраженной васкуляризацией лимфоидной ткани. Инфицированность населения HHV-8 в различных географических регионах существенно отличается и варьирует от долей процента в США и большинстве стран Западной Европы до 8-10% в странах Средиземноморья. Самый высокий процент серопозитивных лиц был обнаружен в странах Восточной, Центральной и Западной Африки, странах, эндемичных для СК, где уровень инфицированности населения этим вирусом достигал 50-70%. В России уровень инфицированности HHV-8 среди доноров крови находится в пределах 4%. Основной путь передачи HHV-8 — половой, но также со слюной, возможно с кровью (редко). Содержащие вирус клетки: эндотелиальные и веретеновидные клетки в опухолевой ткани, лимфомные клетки больных PEL, а также макрофаги, дендритные клетки и клетки железистого эпителия простаты у инфицированных вирусом лиц. Терапия саркомы Капоши Мишенями при лечении этого новообразования являются: HHV-8, HIV, процессы ангиогенеза и клеточной дифференцировки. При этом используется: 1) традиционная химиотерапия винбластином, винкристином или блеомицином (в России), которые вводятся внутрь опухолевых узлов и внутривенно; 2) хирургическое лечение: производят удаление опухолевых узлов; 3) анти-герпесвирусная терапия (в том числе лицам из группы риска); 4) высокоактивная антиретровирусная терапия, HAART (у СПИД больных) с использованием различных ингибиторов протеазы HIV, необходимой вирусу для продукции вирусных частиц (indinavir, saquinavir, ritonavir или nelfinavir). Эти препараты оказывают также подавляющий эффект на ангиогенез, опухолевый рост, инвазию, воспаление, процессирование и презентацию антигенов, выживание клеток и т.д. В США применяют комплексную терапию, состоящую из геля для наружного применения (
комбинацию антивирусной терапии HAART и химиотерапии с использованием liposomal anthracyclin. В настоящее время проводятся поиски терапевтических препаратов, направленных на ингибирование лимфангиогенеза а также разрабатываются молекулярные подходы для терапии опухоли. ВИРУС Т-КЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА ЧЕЛОВЕКА (HTLV-1) Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1) – это онкогенный ретровирус, являющийся этиологическим фактором Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых (ATL) и нейро-дегенеративного заболевания под названием HTLV-1-ассоциированной миелопатии или тропического спастического парапареза (TSP). Спорадические случаи HTLV-1 инфекции встречаются во многих странах мира, включая Россию. Эндемичными же для этой инфекции являются некоторые регионы Японии, Южной Америки, Африки и часть стран Карибского бассейна. Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц: а) с молоком матери; б) при половом контакте главным образом через сперму; и в) с переливаемой кровью при гемотрансфузиях. После заражения HTLV-1 стимулирует клональную пролиферацию инфицированных зрелых CD4+ Т-клеток-хэлперов благодаря плеотропному действию вирусного белка Тах. ATL возникает после длительного латентного периода и не более, чем у 5% асимптоматических вирусоносителей даже в эндемических зонах. В злокачественных клетках Тах инактивируется различными механизмами, поскольку, видимо на этой стадии злокачественным клеткам Тах уже не нужен. И наоборот, повреждения клеточного генома в виде различного рода делеций и мутаций, накапливающиеся в течение латентного периода после инфицирования HTLV-1, ведут к возникновению Т-клеточного лейкоза. Хотя геном HTLV-1 кодирует несколько белков, которые вносят определенный вклад в возникновение опухоли, главным вирусным белком, выполняющим функции онкогена, является белок, кодируемый геном tax. Обычно трансформирующие ретровирусы либо содержат вирусные онкогены, которые и вызывают трансформацию инфицированных клеток, либо нарушают экспрессию важного клеточного гена как результат провирусной интеграции. Ни один из этих вариантов HTLV-1 не использует. Он использует 3-й вариант, заключающийся в транс-актививации транскрипци ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. При этом он действует не напрямую, а через NFkB, CREB и SRF сигнальные пути. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Р53-зависимая транскрипция также подавляется Тах белком опосредованно через транскрипционный активатор СВР (CREB-взаимодействующий белок). Кроме регуляции транскрипции, Тах может оказывать влияние на фукционирование других клеточных факторов: он взаимодействует с негативным ингибитором циклин зависимых киназ (CDK) р16, отменяя его функцию. Поскольку р16 ингибирует СDK4, то функциональная инактивация последней ведет к активации СDK4/6, фосфорилированию Rb и ускоренному перемещению клетки из G1 в S фазу. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки. Для профилактики инфекции рекомендованы: отмена кормления грудным молоком младенцев инфицированными матерями; предохраняемый секс и контроль донорской крови. Недавние находки реактивации Тах-специфических CTLs у больных ATL после трансплантации стволовых клеток костного мозга позволили предположить присутствие экспрессии Тах in vivo и возможный вклад CTLs в противоопухолевый иммунитет. Эти данные говорят о том, что вакцины, направленные против Тах, могут быть эффективными для профилактики ATL в группах высокого риска, а также для лечения этого заболевания на пике ее проявления, хотя применение такой терапии может быть достаточно ограниченной. 
Рис. 5. Генетическая структура вируса Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I) На схеме представлены основные гены HTLV1: gag — кодирующий белки вирусного капсида; pol — кодирующий основные ферменты вируса, включая обратную транскриптазу; env — кодирующий белки вирусной оболочки и область рХ, в которой обнаружены несколько генов, среди которых tax обладает транс-активирующей активностью. С обеих сторон вирусный геном ограничен длинными терминальными повторами (LTR), с помощью которых вирус внедряется в клеточный геном. Терапия ATL Применение обычной химиотерапии для лечения больных ATL не дает желаемого эффекта из-за того, что опухолевые клетки резистентны к большинству агентов, индуцирующих апоптоз. Существенный прогресс в лечении ATL (протекающего чрезвычайно агрессивно со средней продолжительностью жизни больных около 6 мес) был достигнут при использовании антиретровирусной терапии в комбинации зидовудина (zidovudine, AZT) и интерферона альфа (IFN-alpha). Этот терапевтический подход позволил вызывать у больных в высоком проценте случаев полную ремиссию и существенно более длительный период выживания. Но поскольку данный метод лечения находится еще в стадии разработки и не имеет широкого применения в клинике, возникает необходимость в новых терапевтических подходах или в новых комбинациях лекарственных средств. Недавно обнаружено, что биологические медиаторы, такие, как ретиноевая кислота, которая индуцирует апоптоз опухолевых клеток больных ATL in vitro, может снизить устойчивость к лекарственным препаратам и стимулировать иммунитет больного, чтобы восстановить его анти-опухолевую активность. Иммунотерапия моноклональными антителами к рецептору IL-2 или инъекция CTLs, направленных против вирусных антигенов, также могут стать интересными альтернативными терапевтическими подходами при их дальнейшей разработке и внедрении. И, наконец, недавняя демонстрация, что комбинация мышьяковистого ангидрида (As2O3) и INF вызывает специфическую деградацию Тах, сопровождающуюся арестом клеточного цикла и апоптозом только HTLV-1-позитивных Т-клеток, может составить важное дополнение в терапии ATL. ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА, ВИЧ (HIV) Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г. Он относится к семейству ретровирусов типа С (РНК-содержащих вирусов, обладающих обратной транскриптазой), подсемейству лентивирусов. Как уже упоминалось ранее, ВИЧ не обладает трансформирующим геном (онкогеном). Инфицированные им клетки (главным образом СD4+ Т-клетки и макрофаги) не подвергаются усиленной пролиферации, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым условия, необходимые (для возникновения опухоли. Доказано, что у больных СПИД примерно 50% новообразований, ассоциировано с ВЭБ или HHV-8. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей не-Ходжкинских лимфом (см. табл.). Характеристика этих новообразований, механизмы канцерогенеза, а также методы профилактики и лечения даны ранее в соответствующих главах или могут быть найдены в рекомендованной литературе. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно: 1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток; 2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных; 3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями; 4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения; 5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона. Такими доказанными дополнительными факторами, играющими роль ко-канце- рогенов являются: наличие в продуктах питания афлатоксинов, а также токсические дозы алкоголя для HBV и HCV; использование деготь содержащих моющих средств для вагинального душевания, табако-курение, длительная экспозиция к дыму горящих дров при приготовлении пищи и герпесвирус второго типа (HHV-2) для HPV-16, 18 и др.; малярия, нитрозамины в продуктах питания содержащихся в соленой вяленой рыбе, пестициды, некоторые типы красок для волос, недостаточное питание (детей), приводящее к снижению иммунокомпитентности, мази китайского производства, содержащие форболовые эфиры для ВЭБ; иммуносупрессанты, хроническая экспозиция к воде или почве вулканического происхождения, нитрозамины в продуктах питания для HHV-8. Таким образом за время, прошедшее после открытия Пэйтоном Раусом онкогенного вируса, вызывающего саркому у кур, сделан огромный прогресс в наших знаниях о биологии и механизмах вирусного канцерогенеза для большинства открытых в настоящее время онкогенных вирусов человека. Остается однако много вопросов, на которые до сих пор не получены ответы, связанные, например, с биологией взаимоотношений между онкогенным вирусом и инфицированным им хозяином, спектром типов клеток, естественно инфицированных этими вирусами in vivo, защитными механизмами, позволяющими вирусу персистировать в организме, несмотря на его иммунологическую защиту, и др. Важной задачей исследований остается разработка эффективных вакцин или других средств иммунной интервенции против вирус-ассоциированных опухолей, успешное решение которой внесет важный вклад в борьбу за здоровье человечества. Литература
жүктеу/скачать 1.14 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|