НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Увеличение распространенности ожирения рассматривается сегодня как важная глобальная проблема. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об эпидемии ожирения, охватившей развитые и развивающиеся страны.  обусловила увеличение распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является самой частой формой хронической патологии печени во всех странах мирах.

Знание патогенеза, эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики НАЖБП необходимо врачам в условиях повышения распространенности этого заболевания, связанной с увеличением числа больных с повышенной массой тела и ожирением. Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить, как минимум, два этапа ее развития (теория «двух ударов» – «two–hits model») [1,3]. Инсу­линорезистентность приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и блокированию β–окисления. Компенсаторная гиперинсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В–100 – «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность печени к агрессивным факторам «второго удара», который вызван активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами (TNF–α, TGF–β, IL–6 и IL–8). На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием соединительной ткани и ФП. 

Согласно теории оксидативного стресса, как важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАЖБП, рассматриваются эффекты перекисного окисления липидов (ПОЛ), что объясняет основную часть наблюдаемых при НАСГ гистологических изменений. Процессы ПОЛ (альдегиды) приводят к повреждению мембран гепатоцитов, к формированию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Кроме того, альдегиды способны активировать звездчатые клетки (клетки Ито), которые служат основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори. 

Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов: 1. МикроРНК–10b miRNA–10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, подавляя синтез α–рецепторов. PPPAR–αактивируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов, вероятнее всего, и служит непосредственной причиной развития стеатоза [5]. 2. Полиморфизм генов ENPP1/PC–1 Lys121GLN и IRS–1 Gly972Arg – маркер повышенного риска ФП и более злокачественного течения заболевания [6,7].
3. Полиморфизм гена PNPLA3, кодирующего синтез белка адипонутрина, действие которого приводит к снижению активности триацилглицеролгидролаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов [8].  4. Полиморфизм гена MTP–493 G/T гена, кодирующего белок–переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Неполно­ценность этого белка приводит к нарушению утилизации липидов из клеток печени [7]. 

Клиническая картина НАЖБП в большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением, поэтому наиболее часто это заболевание выявляют случайно при лабораторно–инструментальном обследовании. Паци­ен­ты со стеатозом печени, как правило, не предъявляют жалоб. Симптомы НАСГ неспецифичны (повышенная утомляемость, слабость, ноющая боль в области правого подреберья без четкой связи с едой) и не коррелируют со степенью его активности. На стадии цирроза печени (ЦП) появляются симптомы, указывающие на развитие печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение в размерах живота, отеки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость и т.д. Необ­ходимо отметить, что отличительной чертой НАЖБП, в отличие от других хронических диффузных заболеваний печени, служит отсутствие кожного зуда. В процессе обследования больных НАЖБП часто выявляются характерные признаки МС: избыточная масса тела, симптомы нарушения углеводного обмена и артериальной гипертензии. При физикальном обследовании выявляют гепатомегалию у 50–75% больных. Размеры и плотность ткани печени отражают степень стеатоза, выраженность фибротических изменений и в конечном итоге определяют характер прогрессирования заболевания. На стадии сформированного ЦП в исходе НАЖБП в 95% случаев выявляется спленомегалия. 

Пациенты с НАЖБП должны быть тщательно обследованы, лечение следует выбирать, основываясь как на клинической картине, так и с учетом данных лабораторных и дополнительных исследований (клинического и биохимического анализа крови, УЗИ, при возможности биопсии печени).

Общепринятых рекомендаций по лечению НАЖБП не существует, однако, учитывая патогенез заболевания, можно выделить основные направления в терапии таких пациентов. В связи с ростом заболеваемости рекомендации по тактике ведения больных НАЖБП разработаны только для стран Азиатско-Тихоокеанского региона [9].

Для пациентов с повышенной массой тела и ожирением необходимо попытаться снизить массу тела. Постепенное снижение массы тела уменьшает выраженность стеатоза. Это можно достичь модификацией стиля жизни — изменения рациона, увеличения ежедневной физической активности. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, снижающие массу тела (орлистат, сибутрамин). В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.

НАЖБП в настоящее время все больше и больше привлекает внимание исследователей и практических врачей, появляются и накапливаются новые данные, которые помогут разработать рекомендации по лечению и профилактике этого заболевания.

1. 
   Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Consilium medicum. 2009, № 8, т. 11, с. 37–39.
   
2. 
   Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. 2007, № 6 (141), с. 48–53.
   
3. 
   Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E. et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetologia. 2005, 48: 634–642.
   
4. 
   LeclercqmI A, Farell G C, Field J et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxydes in murine nonalcoholic steatohepetitis J Clin Invest 2000; 105: 1067–1075.
   
5. 
   Zheng Lin, Lv Guo–cai, Sheng Jifang, Yang Yi–da. Effect of miRNA–10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR–alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 156–163
   
6. 
   Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non–alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59: 267–73.
   
7. 
   Oliveira Claudia Pinto Marques Souza, Stefano Jose Tadeu, Ana Mercedes Cavaleiro Ana Mercedes et al. Association of polymorphisms of glutamate–cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non–alcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25: 357–361. 
   
8. 
   Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non–alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009, 52: 1000–1002. 
   
9. 
   Leuschner U Internistisches Facharztzentrum Stresemannallee 3D 50596 Frankfurt am Main 3rd revised edition 2004
   

Бүгінгі таңта семіздіктің таралуының жылдам көбеюіне байланысты үлкен заманауи мәселеге айналып отыр. Дүние жүзілік денсалық сақтау ұйымы (ДДҰ) семіздікті эпидемия деп жариялап отыр, себебі ол алкогольдік емен бауырдың майлы ауруын тудырып отыр. Бұл патология дамыған елдерде ең жиі тараған аурулардың қатарына жатады

The increase in the prevalence of obesity is seen today as an important global issue. The World Health Organization (WHO) announced the obesity epidemic sweeping the developed and developing countries. led to an increase in the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Currently, NAFLD is the most common form of chronic liver disease worldwide worlds.

Одним из наиболее актуальных вопросов в практической хирургии и гастроэнтерологии является восстановительный период при холецистэктомии, и как показывает практика этот вопрос на данный момент изучен не достаточно. Знание причин и факторов риска в развитии ПХЭС позволяет своевременно прогнозировать и корригировать данное патологическое состояние.

В связи с удовлетворительными результатами холецистэктомии при выполнении ее в плановом порядке без «отягчающих обстоятельств» (пожилой и старческий возраст, длительный анамнез ЖКБ, острый калькулезный холецистит, механическая желтуха и др.) хирурги часто считают, что удаление желчного пузыря (ЖП) решило проблему ЖКБ, и больной в лечении не нуждается [12]. Однако, к сожалению, это далеко не так. По данным различных авторов, после холецистэктомии жалобы «гастроэнтерологического» характера наблюдаются у 5-40%, 3—48% [23] и даже у 74,3% [14] больных. После холецистэктомии менее половины пациентов (46%) отмечают улучшение самочувствия. На отсутствие перемен в самочувствии указывают 25%, на ухудшение - 29%, а на возобновление приступов боли в животе жалуются около трети пациентов [32]. После холецистэктомии снижается качество жизни больных [2,] Скорость восстановления после операции зависит от варианта холецистэктомии (традиционная, лапароскопическая или холецистэктомия из минидоступа) [5]. После холецистэктомии ежегодно инвалидами становятся 2—12% больных.Термин «ПХЭС» предложил Малли Ги (Франция) в 1926 г. Представления о патогенезе расстройств после холецистэктомии и о причинах болевого синдрома после удаления ЖП менялись на протяжении около 100 лет. Вначале основной причиной ПХЭС считали спаечный процесс после операции, затем собственно, отсутствие ЖП и связанное с этим нарушение желчеистечения, потом — технические погрешности во время операции. Большинство клиницистов считают термин «ПХЭС» неудачным и даже неправомочным, так как он не отражает сути страдания, причин возникновения и сущности патологических процессов, наблюдаемых у больных после холецистэктомии. Однако исторически сложилось так, что вследствие простоты и емкости термин нашел широкое распространение в клинической практике [4].

В широком понимании ПХЭС — собирательный термин, объединяющий группу заболеваний и состояний, связанных прямо или косвенно с самой операцией, а также возникших или прогрессирующих после нее [4].

Клинические симптомы у больных с удаленным ЖП могут быть обусловлены:

изменением химического состава желчи и внешнесекреторной функции печени: печеночно-клеточная дисхолия, литогенность желчи с низким холато-холестериновым коэффициентом, увеличение холереза; нарушением пассажа желчи в ДПК: хаотическое поступление желчи, нарушение ощелачивающей функции ДПК, дуоденит, дуодено-дискинезии, функциональный дуоденостаз, перидуоденит, дуодено-гастральный рефлюкс с забросом содержимого в общий желчный и панкреатические протоки, ГЭРБ, расстройство пищеварительной функции ДПК и других отделов тонкого кишечника с появлением диспептических расстройств (диарея, запоры, метеоризм, симптомы СРК); дискинезией сфинктера Одди (ДСО): гипертонус БДС с желчной гипертензией, гипотонус и недостаточность БДС, изменение скорости энтерогепатической циркуляции желчных кислот; синдромом избыточной микробной контаминации кишечника (дисбиоз тонкого и толстого кишечника).

Принципы лечения больных с ПХЭС: лечебное питание;восстановление нормального тока желчи и секрета поджелудочной железы по протокам и тонуса сфинктерного аппарата и продукции желчи; коррекция дисхолии и литогенности желчи, дисбиотических нарушений, воспалительных изменений; нормализация интрадуоденального давления;коррекция нарушенных процессов пищеварения и всасывания.

Методы лечения ДСО подразделяются на инвазивные и неинвазивные. Профилактика ПХЭС заключается в соблюдении диетического режима питания (регулярный 4-6-кратный прием пищи, обогащенной пищевой клетчаткой, с ограничением холестеринсодержащих продуктов и животных жиров с целью уменьшения литогенных свойств желчи), коррекции избыточной массы тела, предупреждении запоров, в активном образе жизни.
Түйін

Өт-тас ауруы кейнгі кезде кеңінен таралған аурулардың бірі, оны оперативті емдеу барлық мәселені шеше алмайды, себебі жиі операциядан кейінгі асқынулар, соның ішінде холецистэктомиядан кейінгі синдром дамиды. Оны емдеу үшін кешенді шаралды қолдану керек, соның ішінде диетаның, салауатты өмір салтының маңызы зор.

One of the most pressing issues in the practice of gastroenterology and surgery is the recovery period for cholecystectomy, and as practice shows, the question at this point is not explored enough. Knowledge of the causes and risk factors in the development of postcholecystectomy syndrome allows to predict and correct this pathological condition

1. 
   Григорьев П.Я. Солуянова И.П., Яковенко А.В. Желчнокаменная болезнь и последствия холецистэктомии: диагностика, лечение и профилактика //Лечащий врач.-2002.-№6.-С.26-32.
   
2. 
   Ильченко А.А., Быстровская Е.В. Опыт применения дуспаталина при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию // Журн. эксперимент. и клин. гастроэнтерол., гепатол.-2002.-№4.-С.1-4.
   
3. 
   Калинин А.В.Функциональные расстройства билиарного тракта и их лечение //Клин.перспективы гастроэнтерол., гепатол.-2002.-3.-С.-25-34.
   
4. 
   Минушкин О.Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта (патофизиология, диагностика и лечебные подходы) -М.,2002.-16с.
   
5. 
   Маев И.В.,Самсонов А.П., Салова Л.М. и соавт. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей: Учебное пособие.-М.:ГОУВУНМЦ МЗ РФ,2003.-96с.
   
6. 
   Харченко Н.В., Черненко В.В., Радонежская Е.В. Постхолецистэктомический синдром или дисфункция сфинктера Одди // Здоров’я України,-2003.-№8(69).-С.32-33.
   
7. 
   Lehman I.Y.,Sherman S. Sphincter of Oddi dysfunction // Int.J.Pancreatal.-1996.-vol.20.- P.-11-25.
   

Сложность проблемы ККГЛ обусловлена стремительным развитием симптоматики и потенциально высоким уровнем смертности, варьирующим от 3 до 80%, что предопределяет необходимость проведения адекватного раннего и комплексного лечения.

К основным направлениям терапии относятся этиотропная и патогенетическая терапия с коррекцией гемостаза. При подозрении на ККГЛ следует немедленно начать терапию рибавирином. Выбор способа введения (внутривенно, per os) определяется тяжестью течения заболевания, наличием признаков желудочного кровотечения, диспепсических нарушений. Лечение рибавирином более эффективно в первые 5 дней от начала заболевания, соответствующие периоду максимальной вирусной нагрузки. Первый прием препарата составляет 2000 мг однократно (10 капсул), затем 1000 мг каждые 6 часов в течение 4 дней, затем 500 мг каждые 6 часов в течение 5 дней. При выборе в/в формы рибавирина первоначально вводится 30 мг/кг (максимально 2 г) в разведении на физиологическом растворе, далее 17 мг/кг (максимальная однократная доза 1 г) каждые 6 часов в первые 4 дня. Последующие 6 дней 8 мг/кг (максимально 500 мг) каждые 8 часов. Продолжительность терапии составляет не более 10 суток, что соответствует длительности виремии. Критериями отмены препарата являются регрессия клинических проявлений, нормальные значения лабораторных показателей и температурной реакции. Рибавирин не рекомендуется использовать для лечения детей и подростков (до 18 лет) и беременных. Однако при наличии критериев вероятного диагноза ККГЛ и реальной угрозе жизни пациента в выборе средств этиотропной терапии предпочтение отдается рибавирину.

Препаратом выбора в лечении ККГЛ детей до 18 лет, беременных и лиц с выявленными противопоказаниями к рибавирину следует считать виферон в виде ректальных суппозиториев. Препарат назначают 2 раза в сутки с интервалом 12 часов: для детей до 14 лет Виферон –1 (500 тыс. МЕ), взрослым Виферон –2 (1 млн. МЕ). Продолжительность терапии также составляет до 10 дней. Своевременное назначение рибавирина (первые 5 дней болезни) определяет благоприятный вариант течения и исход заболевания.

Одновременно с противовирусной терапией в качестве этиотропного лечения больным ККГЛ рекомендуется введение 100-300 мл (1-2 лечебные дозы) иммунизированной плазмы крови реконвалесцентов по возможности в ранние сроки. Лечебная программа должна быть составлена с учетом периода заболевания (предгеморрагический, геморрагический), тяжести течения, осложнений, возраста больного, сопутствующей патологии. Объём и направленность терапии определяется динамикой показателей крови и гемостаза при проведении суточного мониторирования. Для проведения базовой инфузионно-трансфузионной программы необходимо обеспечить сосудистый доступ путем катетеризации центральной вены. Темп инфузии не должен превышать 250 мл/час. С появлением клинических признаков геморрагического синдрома - носового кровотечения, кровоточивости десен, желудочно-кишечного, маточного кровотечения и других полостных кровотечений главной задачей является проведение гемостатической терапии, восполнение дефицита ОЦК и тромбоцитов.

В лечебной программе необходимо включение следующих лечебных мероприятий: введение дицинона (этамзилат, адроксон) в суточной дозе 1,0 г с интервалом 4 -6 часов. Препараты кальция и аскорбиновой кислоты для гемостатической терапии не показаны. Объем СЗП за сутки может составлять до 3 л. Первая инфузия СЗП составляет 15-20 мл/кг струйно; повторные переливания показаны при отсутствии эффекта в тех же объемах через 4-8 часов. Критерием эффективности переливания СЗП является прекращение кровотечения. Восполнение ОЦК проводится в зависимости от объёма кровопотери по стандартам инфузионно-трансфузионных программ компонентами крови человека, объемно-замещающими плазмозаменителями (коллоидами) с предпочтительным введением пентакрахмалов (Рефортан, Венофундин) в дозе 15-20 мл/кг в сутки и кристаллоидами (в том числе хлорид натрия 10% 4 мл/кг струйно).

Дефицит тромбоцитов восполняется переливанием концентрата тромбоцитов (КТ). Показанием для переливания КТ при ККГЛ является снижение тромбоцитов ниже 100х109/л. В ситуации молниеносно развивающегося ДВС-синдрома, что характерно для ККГЛ, вопрос о необходимости переливания КТ должен решаться незамедлительно. Критериями эффективности переливания КТ являются: прекращение спонтанной кровоточивости, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых, уменьшение времени кровотечения.

Коррекция VIII фактора свертывания крови и фибриногена осуществляется переливанием криопреципитата (КП). Показанием к переливанию КП при ККГЛ является III стадия ДВС-синдрома с развитием гипофибриногенемии ниже 1,1 г/л. Расчет КП - 1 доза на 10 кг массы больного. Обязательно определение совместимости по системе АВО.

При кровотечении в объеме 50% и выше, лабораторном подтверждении ΙΙΙ стадии ДВС-синдрома (гипокоагуляция с активацией фибринолиза) показана антипротеазная терапия (контрикал, гордокс, апротинин) в дозе до 500 000 – 1000000 ЕД /сут. болюсно. Показана ранняя инотропная поддержка добутамином (добутрексом) в дозе 1-5 мкг/кг в мин. При отсутствии эффекта возможно проведение дигитализации.

Нутритивная поддержка больных осуществляется путем энтерального питания, при необходимости искусственными питательными смесями. В случае невозможности энтерального питания проводится парентеральное питание. Показаны ингибиторы водородной помпы (лосек 40 мг однократно в/в) или блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов (квамател 40 мг в сутки в/в). Антибактериальная терапия показана только при развитии бактериальных осложнений.

УДК 616.516-025