Учащение приступов при правильном, соответствующем форме эпилепсии назначении препарата называется парадоксальной интоксикацией. У 36 пациентов в настоящем исследовании имел место инверсивный эффект АЭП по типу парадоксальной интоксикации (частота 2%). Все они страдали фокальными формами эпилепсии. В настоящее исследование было включении 1889 пациентов, принимавших АЭП в виде моно- дуо- и политерапии, всего 2240 назначений АЭП. В таблице 7 приведены данные по числу эпизодов парадоксальной интоксикации в сравнении с общим числом назначений АЭП.
Таблица 7. Количество случаев парадоксальной интоксикации в зависимости от АЭП.
ПРЕПАРАТ
|
Общее число назначений, 2004-2010 годы
|
Парадоксальная интоксикация,
общее число случаев
|
Парадоксальная интоксикация в % от общего
числа назначений
|
Досто-верность,
р
|
вальпроаты*
|
1219
|
10
|
0,8%
|
-
|
барбитураты
|
19
|
2
|
10,5%
|
р<0,05
|
бензодиазепины
|
11
|
0
|
0
|
НД
|
карбамазепины
|
310
|
16
|
5,2%
|
р<0,05
|
ламотриджин
|
196
|
2
|
1%
|
НД
|
леветирацетам
|
140
|
2
|
1,4%
|
НД
|
окскарбазепин
|
65
|
1
|
1,5%
|
НД
|
топирамат
|
229
|
3
|
1,3%
|
НД
|
этосуксимид
|
51
|
2
|
3,9%
|
НД
|
*достоверность оценивается в сравнении с самой многочисленной группой пациентов (N=1219) – группой пациентов, получавших вальпроаты
|
По результатам исследования самая низкая частота аггравации эпилепсии по типу парадоксальной интоксикации отмечена в группе детей, получавших вальпроаты: она составила 0,8%. Полученные данные согласуются с данными других исследований (Corda D. и соавт., 2001; Yang Z. и соавт., 2008, 2009; Panayotopoulos A., 2007; Болдырева С.Р. и Ермаков А.Ю., 2010). Достоверно чаще, чем вальпроаты, причиной аггравации был прием барбитуратов и карбамазепина. В группе парадоксальных интоксикаций карбамазепин оказался наиболее часто встречающимся препаратом. Индивидуально или в комбинации карбамазепин назначался у каждого второго пациента с парадоксальной интоксикацией, в то время как в контроле – только в 17% случаев, то есть в группе пациентов с аггравациями назначение карбамазепина достоверно (p<0,05) было более частым. Эти данные подтверждают репутацию карбамазепина как наиболее частого «провокатора» парадоксальных интоксикаций (Gayatri N.A. и соавт., 2005).
Все пациенты с подтвержденной парадоксальной интоксикацией страдали фокальными формами эпилепсии. В контрольную группу случайным образом были отобраны 245 человек из 1412 больных с такими же формами эпилепсии (идиопатические, криптогенные и симптоматические фокальные). Общая характеристика больных представлена в таблице 9.
Таблица 8. Общая характеристика больных с парадоксальной интоксикацией и контрольной группы.
Показатель
|
Контрольная группа, N=245
|
Группа с парадоксальной интоксикацией, N=36
|
Достовер-ность, p.
|
Из них СПЭ и КПЭ
|
230 (53%)
|
27 (75%)
|
НД
|
Возраст
|
10+5,38 лет
|
10,5 + 5,35лет
|
НД
|
Пол, мальчики
|
137 (55%)
|
11 (31) %
|
НД
|
Инвалидность
|
101 (41 %)
|
18 (50) %
|
НД
|
Монотерапия
|
197 (80 %)
|
18 (50 %)
|
НД
|
2 АЭП
|
42 (17 %)
|
14 (39 %)
|
p<0,05
|
3 и более АЭП
|
6 (3 %)
|
4 (11%)
|
p<0,05
|
Состав групп достоверно не различался по полу, возрасту и формам эпилепсии. Наличие инвалидности по основному заболеванию не являлось фактором риска парадоксальной интоксикации. Парадоксальная интоксикация достоверно чаще наблюдалась на фоне политерапии (p<0,05). Это согласуется с данными литературы. Полипрагмазия в целом относится к общим факторам, предрасполагающим к появлению НПР (Брайцева Е.В., 2001; Кукес В.Г.; 2006). Gayatri N.A. et al., 2005 и Nakken K.O. et al., 2003, - доказали значимое влияние политерапии на вероятность аггравации эпилептического процесса.
В работе изучалось наличие сопутствующей патологии у детей с фокальными эпилепсиями в группе. Данные приведены в таблице 9.
Таблица 9. Сопутствующие заболевания у пациентов, с фокальными эпилепсиями.
-
Коморбидные заболевания:
|
Контроль-ная группа, N=245
|
Группа с парадоксаль-ной интоксикацией, N=36
|
Достовер-ность, p
|
аритмии
|
1
|
1
|
НД
|
артериальная гипертензия
|
2
|
0
|
НД
|
болезнь Дауна
|
0
|
1
|
НД
|
ВПС
|
2
|
1
|
НД
|
ГБН, мигрень
|
7
|
1
|
НД
|
ДЦП
|
13
|
5
|
НД
|
ЗПРР, когнитивный дефицит
|
23
|
13
|
<0,05
|
бронхиальная астма
|
2
|
0
|
НД
|
ожирение
|
3
|
1
|
НД
|
расстройства поведения
|
4
|
4
|
<0,05
|
сахарный диабет 1 типа
|
1
|
1
|
НД
|
церебрастения, заикание, тики
|
2
|
0
|
НД
|
Всего пациентов с коморбидными расстройствами*
|
49
|
21
|
<0,05
|
* некоторые пациенты имели несколько коморбидных заболеваний
|
По частоте задержки речевого развития и когнитивных нарушений получено достоверное различие между контрольной группой и группой с парадоксальной интоксикацией. Полученные данные полностью согласуются с результатами исследований, проведенных ранее (Gayatri N.A. et al., 2005; Nakken K.O. et al., 2003,).
У пациентов с парадоксальной интоксикацией чаще, чем в контрольной группе, имелись сопутствующие заболевания в целом (p<0,05). Данное наблюдение сложно трактовать, исходя из имеющихся литературных сведений, в которых в основном констатируется исключительно наличие когнитивных нарушений как коморбидного фона, способствующего развитию аггравации. Сведения о связи парадоксальных эффектов АЭП с другими заболеваниями в литературе практически отсутствуют.
Были изучены клинические проявления парадоксальной интоксикации. Чаще всего (36 из 38 эпизодов) отмечалось увеличение количества приступов, данный вариант встречался на фоне всех АЭП. Эпилептический статус как проявление парадоксальной интоксикации зарегистрирован однократно на фоне приема карбамазепина. Утяжеление приступов и появление новых их типов было отмечено на фоне приема леветирацетама, карбамазепина и окскарбазепина и ламотриджина у 5 пациентов. Более половины случаев (n=21) парадоксальной интоксикации на фоне приема вальпроатов, барбитуратов и карбамазепинов сопровождались различными симптомами интоксикации; у 16 из них проведена оценка лабораторных показателей на высоте клинических проявлений. Отклонения в клиническом и/или биохимическом анализах крови зарегистрированы у 9 из них. У больных без симптомов интоксикации (n=17) в 5 случаях так же имелись изменения в анализах. Превышение показателей у всех пациентов составило не более 50% от верхней границы нормы. После отмены или снижения дозы АЭП, спровоцировавшего утяжеление эпилепсии, биохимический и клинический анализы проведены всем пациентам, существенных отклонений от нормы не обнаружено.
Парадоксальная интоксикация является гораздо менее предсказуемым состоянием, чем селективная аггравация. Данные о частоте этого явления в литературных источниках противоречивы. Вероятно, это связано с отсутствием единых критериев диагностики парадоксальной интоксикации. Согласно Elger C.E. et al. (1998), риск развития аггравации существует при назначении любого противоэпилептического препарата, варьируя в пределах 2-3% до 10%. В исследовании Болдыревой С.Р. и Ермакова А.Ю. (2010) аггравация симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсий отдельными АЭП достигала 17%. В нашей работе частота развития парадоксальной интоксикации составила 2%. Не исключено, что при более активном выявлении симптомов парадоксальной интоксикации эта цифра может существенно возрасти.
Таким образом, в данной работе была впервые оценена частота развития аггравации на фоне приема антиэпилептических препаратов в отдельно взятом регионе и была проанализирована связь развития аггравации с сопутствующими заболеваниями. Для более детальной оценки этой связи необходима организация проспективных исследований с формированием специализированных регистров пациентов. Вполне вероятно, что такие исследования позволят не только оценить общую частоту развития аггравации в популяции больных эпилепсией, но и свести данное осложнение к минимуму.
Выводы
-
Антиэпилептические препараты могут являться причиной ухудшения контроля над приступами у детей всех возрастных групп, с любыми формами эпилепсии. Частота парадоксальных эффектов АЭП у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, проживающих в Московской области, составляет 4%.
-
Селективная аггравация как осложнение антиэпилептической терапии наблюдалась у 9% детей с идиопатическими генерализованными эпилепсиями. Преобладающими факторами риска были: неадекватная диагностика формы эпилепсии и отсутствие информативной картины ЭЭГ до начала терапии.
-
Симптомы интоксикации и изменения в лабораторных показателях не характерны для селективной аггравации. Селективная аггравация проявляется в основном учащением и утяжелением имеющихся приступов. Возникновение эпилептического статуса не типично.
-
С 2005 по 2010 годы отмечалось достоверное снижение количества случаев селективной аггравации эпилепсии, что совпадает с реализацией программы Министерства здравоохранеия Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией», утвержденной в 2004 году.
-
Парадоксальная интоксикация наблюдалась с частотой 2%.
-
Риск развития парадоксальной интоксикации значимо повышен у пациентов с сопутствующей патологией, главным образом у детей когнитивным дефицитом и расстройствами поведения.
-
Вероятность парадоксальной интоксикации значительно возрастает у больных, принимающих два и более антиэпилептических препарата одновременно.
-
Вальпроаты имеют наименьший потенциал развития парадоксальной интоксикации. Барбитураты и карбамазепины с наибольшей вероятностью могут спровоцировать утяжеление течения фокальной эпилепсии.
Практические рекомендации
-
Дневник заболевания с календарем приступов и сопутствующих событий, заполняемый пациентом и его близкими, позволяет повысить объективность информации о частоте приступов, помогает дифференцировать колебания частоты в связи с аггравацией от колебаний, спровоцированных коморбидными состояниями и лекарственными взаимодействиями
-
При появлении жалоб на утяжеление течения эпилепсии на фоне приема АЭП необходимо проведение комплексного обследования с целью выявления возможных причин. Использование шкалы Naranjo способствует верификации парадоксальных эффектов АЭП.
-
Для описания феномена утяжеления течения эпилепсии вследствие приема АЭП возможно использование терминов «парадоксальный/инверсионный эффект АЭП», «экзацербация приступов вследствие приема АЭП». Употребление термина «аггравация эпилепсии» требует соответствующего уточнения с целью разграничения с термином «аггравация», используемого в психиатрии.
-
Образовательные мероприятия, проводимые для врачей, являются эффективной мерой профилактики селективной аггравации.
-
В практике врача, курирующего больных эпилепсией, необходимо выявление групп риска по развитию парадоксального эффекта АЭП. Для селективной аггравации это пациенты с нечетко дифференцированными типами приступов/формой эпилепсии. У таких пациентов целесообразно использование АЭП с широким спектром действия. Пациенты с когнитивным дефицитом, политерапией составляют группу риска парадоксальной интоксикации. Назначение/увеличение дозы АЭП в таких случаях требует особого контроля со стороны врача. Возможно, рациональным является увеличение сроков титрации АЭП. Больные данной группы и их близкие должны быть информированы о возможных симптомах, при которых необходимо обратиться к лечащему врачу в кратчайшие сроки.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
-
Проваторова М.А., Трухина С.В., Лобов М.А. Общие вопросы диагностики и лечения эпилепсии у детей. Пособие для врачей.//Утверждено зам. министра здравоохранения Московской области Тамазян Г.В. 4 сентября 2006 года. − 36 стр.
-
Воронкова К.В., Пылаева О.А., Проваторова М.А., Косяков Е.С., Ананьева Т.В., Осипова О.В., Головтеев А.Л., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Изменения высших психических функций у больных с эпилепсией (обзор литературы). // Вестник эпилептологии 2007. − №1 − С.3-9
-
Пылаева О.А., Воронкова К.В., Холин А.А., Ильина Е.С., Проваторова М.А., Петрухин А.С. Новые и старые антиэпилептические препараты в лечении эпилепсии (частные вопросы эффективности и переносимости антиэпилептической терапии). //«Эпилептология в XXI веке» под ред. Гусева Е.И., Гехт А.Б. − Москва 2009 − с.383-392.
-
Воронкова К. В., Пылаева О. А., Косякова Е. С., Мазальская О. В., Голосная Г. С., Проваторова М. А., Королева Н. Ю., Ахмедов Т. М., Ананьева Т. В., Петрухин А. С. Современные принципы терапии эпилепсии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010. −N 6. − С.24-36.
-
Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Ермоленко Н.А., Голосная Г.С., Ахмедов Т.М., Трухина С.В., Проваторова М.А., Миронова О.П., Федин А.И. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии. Методы профилактики и коррекции. // Методические рекомендации, 2010. Рекомендованы Центральным координационным методическим Советом РГМУ в качестве руководства к практическим занятиям по неврологии для студентов.
-
Проваторова М.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Мазальская О.В., Косякова Е.С., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М. Аггравация эпилепсии // Неврологический вестник. — 2011. — Т.XLIII. — вып. 2. — С. 86—91.
-
Бочкарева Е.В., Пылаева О.В., Воронкова К.В., Холин А.А., Ахмедов Т.М., Лемешко И.Д., Проваторова М.А., Федин А.И., Ильенко Л.И. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей, принимавших противоэпилептическую терапию во время беременности.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011. −N 5. − С.46-51.
-
Проваторова М.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А., Мазальская О.В., Косякова Е.С., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М. Аггравация эпилепсии. Неврологический вестник. Журнал им.В.М.Бехтерева. — 2011. — Т.XLIII. — вып. 2. — С. 86—91.
Список сокращений
АЭП – антиэпилептический препарат
АЭТ – атиэпилептическая терапия
ДАЭ – детская абсансная эпилепсия
ДЭК - областной детский эпилептологический кабинет
ДЦП – детский церебральный паралич
ИГЭ - идиопатические генерализованные эпилепсии
КТ - рентгеновская компьютерная томография
МРТ – магнитно-резонансная томография
НПР - неблагоприятные побочные реакции
ЮАЭ – ювенильная абсансная эпилепсия
ЮМЭ - ювенильная миоклоническая эпилепсия
Достарыңызбен бөлісу: |
