Председателю Формулярного комитета рамн



Дата05.07.2016
өлшемі201.72 Kb.





Председателю

Формулярного комитета РАМН

Академику РАН и РАМН

А.И.Воробьеву



Предложение о включении лекарственного средства

ДАПТОМИЦИН

в Перечень жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН


  1. Международное (непатентованное) название

Даптомицин.

  1. Перечень основных синонимов согласно государственному информационному стандарту лекарственного средства

Кубицин.

  1. Лекарственные формы

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 350 мг или 500 мг.

  1. Показания к применению c точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средства

  • Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;

  • Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

  1. Фармакотерапевтическая группа

Средства для профилактики и лечения инфекций. Антибактериальные средства.

  1. Сведения о действенности и эффективности лекарственного средства с указанием источника

Даптомицин – новый антимикробный препарат, обладающий бактерицидным действием в отношении грам-положительных микроорганизмов, включая S.aureus (MRSA и MSSA), Enterococcus faecalis и β-гемолитических стрептококков. Даптомицин относится к новому классу антибиотиков – циклическим липопептидам, обладающим уникальным механизмом действия. Механизм действия даптомицина состоит в связывании с мембраной бактериальной клетки, последующей ее деполяризацией и гибелью без явлений лизиса риска выхода бактериальных токсинов в кровь [6,8].

Для подтверждения эффективности и безопасности даптомицина было проведено два исследования II фазы, включавших 526 пациентов, два крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых исследования III фазы у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (9801 и 9901) и одно международное рандомизированное контролируемое исследование III фазы у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом [5,11].

В исследованиях 9801 и 9901 приняло участие 1092 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванными грам-положительными бактериями. Исследование 9801 было проведено в США и Южной Африке. Исследование 9901 было проведено в Европе, Южной Америке, в Австралии и Израиле. Даптомицин использовался в дозе 4 мг/кг 1 раз в день. В качестве контроля использовался ванкомицин 1 г в/в каждые 12 часов, или пенициллиназо-резистентные полусинтетические пенициллины в соответствующих терапевтических дозах. В группу даптомицина вошло 534 пациента, в группу сравнения – 558 пациентов. Критериями успеха служили разрешение симптомов в период проведения антибиотикотерапии и устойчивость эффекта через 20-28 дней после завершения лечения. Даптомицин по своей клинической (83,4% vs 84,2%) и микробиологической (84,7% vs 85,9%) эффективности не уступал препаратам сравнения. При использовании даптомицина частота рецидивов инфекции была не выше, чем при применении препаратов сравнения (4,2% vs 5,5%). Среди пациентов, получавших только внутривенную антибиотикотерапию, продолжительность терапии была меньше в группе даптомицина: 63% пациентов достигали клинического успеха после всего 4-7 дней терапии, в то время как в группе сравнения их число составило 33% (P<0,0001). В рамках этого исследования был проведен субанализ данных по 133 пациентам с синдромом диабетической стопы, который подтвердил, что даптомицин по клинической и микробиологической эффективности не уступает стандарту лечения и у этих пациентов [11].

Проведено международное многоцентровое рандомизированное исследование по применению даптомицина у пациентов с бактериемией и инфекционным эндокардитом. В исследовании участвовало 236 пациентов. Даптомицин применялся в дозе 6 мг/кг 1 раз в день, в качестве контроля использовался ванкомицин 2 г в/в каждые 12 часов или полусинтетический пенициллин 2 г в/в 6 раз в день, в обоих случаях в комбинации с гентамицином 1 мг/кг в/в 3 раза в день. Клиническая эффективность подтверждалась достижением клинического улучшения и отрицательного посева крови на момент завершения терапии и к последнему визиту через 6 недель после завершения терапии. Клинического эффекта удалось достичь у 61,7% пациентов в группе даптомицина и у 60,9% пациентов в группе контроля. Выживаемость пациентов также была сопоставимой в группе даптомицина и группе контроля (85% vs 83,6%) [5].

Таким образом, данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность даптомицина у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, бактериемией и бактериальным эндокардитом.


  1. Для воспроизведенных лекарственных средств – указание о биоэквивалентности

Оригинальный препарат , указание о биоэквивалентности не требуется.

  1. Сведения о безопасности

Даптомицин впервые зарегистрирован в Соединенных Штатах Америки 12 сентября 2003 г. В дальнейшем он прошел регистрацию в Европейском Союзе, а также в Швейцарии, Аргентине, Канаде, Израиле, Тайвани, Макау и Южной Корее.

В целом в клинических исследованиях даптомицин применялся у 1845 человек. Кроме того, в период с 12 сентября 2003 года по 11 марта 2006 г. свыше 165 000 пациентов получали терапию препаратом в клинической практике.

Характер нежелательных явлений (НЯ), наблюдаемых в постмаркетинговых сообщениях, рассматривался как сходный с данными клинических исследований.

В настоящем обзоре по безопасности представлены данные двух контролируемых рандомизированных клинических исследований III фазы (9801 и 9901). В общей сложности в исследования было включено 1092 пациента, из которых 530 – в испытание 9801 (264 в группе даптомицина и 266 в группе препарата сравнения) и 562 – в исследование 9901 (270 даптомицин и 292 препарат сравнения).

Оценивали безопасность даптомицина в дозе 4 мг/кг 1 раз в день в сравнении либо с ванкомицином (1 г), либо полусинтетическими антибиотиками (от 4 до 12 г нафциллина, клоксациллина или оксациллина в разделенных дозах) при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей в течение 7-14 дней. Далее мы будем применять термин «препарат сравнения» [3].

НЯ на фоне терапии даптомицином были сходными с таковыми при применении препаратов сравнения. Большинство НЯ были незначительно или умеренно выражены. Тяжелые НЯ отмечалась у 13% больных в группе даптомицина (8% для препарата сравнения) [8].

Наиболее часто при применении даптомицина отмечались НЯ со стороны пищеварительной системы, общие нарушения, реакции в месте введения препарата, инфекции и инвазии.

Желудочно-кишечные нарушения встречались со сходной частотой в группе даптомицина и препарата сравнения в общей популяции, однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота НЯ была немного выше для даптомицина (19% против 22%). Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, диарея, запор и рвота [8].

Неспецифические НЯ отмечались чаще в группе даптомицина, чем препарата сравнения (15% против 12%), однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота НЯ в группе даптомицина была ниже, чем в группе препарата сравнения (12% против 14%). Отек и боль в грудной клетке отмечались с большей частотой в группе даптомицина по сравнению с препаратом сравнения в общей популяции, однако в популяции у больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей различий не наблюдалось.

При применении препарата не наблюдалось повышения частоты развития хронической сердечной недостаточности (по сравнению с препаратами сравнения) [8].

Частота развития локальных реакций в месте введения даптомицина и препаратов сравнения была сходной.

Частота инфекций и инвазий на фоне терапии даптомицином была несколько выше, чем в группе препарата сравнения (14% против 11%), однако в популяции больных с тяжелыми инфекциями кожи и мягких тканей частота данных НЯ была одинаковой для даптомицина и препарата сравнения [8].

Развитие грибковых поражений наблюдалось реже в группе даптомицина. Однако на фоне терапии даптомицином отмечалась повышенная частота инфекций мочевыводящего тракта. Это связано с тем, что в большинстве случаев источником инфекций мочевыводящих путей являются грамотрицательные микроорганизмы, в отношении которых даптомицин не активен [8].

В общей популяции сепсис, септический шок и септицемия наблюдались с большей частотой в группе даптомицина, чем в группе препарата сравнения (26 случаев против 9) [8].

НЯ, связанные с применением препарата, отмечались у 290 (20%) и 234 (19%) пациентов в группе даптомицина и препарата сравнения, соответственно. На фоне терапии даптомицином (по сравнению с другими антибиотиками) более часто отмечалось повышение КФК (2,2%-2,4% при приеме даптомицина vs. 1,0%- 1,4% в группе препарата сравнения), изменение уровня ферментов печени (повышение АСТ 1,1%.vs. 1,0% -0,9%, повышение АЛТ 1,4%- 1,1% vs. 1,0% -0,9%) [8].

Частота развития серьезных НЯ была одинаковой для даптомицина и препарата сравнения (50 (9%) vs. 45 (8%)), за исключением смертности. Частота летальных исходов была выше в группе даптомицина, что возможно было связано с тяжелым состоянием больных [8].

Летальные исходы связанные с сердечной недостаточностью отмечались очень редко: 4 случая (0,27%) для даптомицина и 2 случая (0,16%), для препарата сравнения. Анализ данных по НЯ в рамках III фазы исследований при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей не выявил повышения частоты развития сердечно-сосудистых НЯ на фоне лечения даптомицином [8].

В целом имелась тенденция к повышению НЯ с возрастом и снижением почечного клиренса, однако, только небольшое количество пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин были включены в базу данных (даптомицин - 16 пациентов и препарат сравнения - 22 пациента) [8].

Таблица 1

Частота нежелательных явлений, связанных с приемом препарат даптомицин, наблюдавшихся у пациентов в >0,5% случаев в общей и целевой популяции.






Общая популяция

Популяция с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей




Даптомицин

Препарат сравнения

Даптомицин

Препарат сравнения




1474

1222

550

558




n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

Диарея

43

2.9%

32

2.6%

13

2.4%

16

2.9%

Повышение КФК

35

2.4%

12

1.0%

12

2.2%

8

1.4%

Тошнота

34

2.3%

30

2.5%

14

2.5%

20

3.6%

Реакции в месте инфузии

28

1.9%

37

3.0%

14

2.5%

24

4.3%

Рвота

22

1.5%

19

1.6%

10

1.8%

9

1.6%

Повышение АЛТ

21

1.4%

13

1.1%

6

1.1%

5

0.9%

Головная боль

21

1.4%

19

1.6%

4

0.7%

4

0.7%

Сыпь

18

1.2%

18

1.5%

7

1.3%

13

2.3%

Повышение АСТ

16

1.1%

12

1.0%

6

1.1%

5

0.9%

Грибковые инфекции

15

1.0%

27

2.2%

8

1.5%

17

3.0%

Отклонения показателей функции печени

13

0.9%

4

0.3%

7

1.3%

3

0.5%

Повышение щелочной фосфатазы

12

0.8%

5

0.4%

6

1.1%

3

0.5%

Аритмия

12

0.8%

0

0.0%

2

0.4%

0

0.0%

Запор

10

0.7%

17

1.4%

7

1.3%

8

1.4%

Зуд

8

0.5%

11

0.9%

3

0.5%

8

1.4%

Абдоминальная боль

7

0.5%

1

0.1%

1

0.2%

0

0.0%

Анорексия

7

0.5%

2

0.2%

3

0.5%

1

0.2%

Головокружение

7

0.5%

11

0.9%

4

0.7%

5

0.9%

Диспепсия

7

0.5%

6

0.5%

2

0.4%

2

0.4%

Повышение температуры тела

7

0.5%

9

0.7%

4

0.7%

9

1.6%

Тромбоцитоз

7

0.5%

4

0.3%

1

0.2%

0

0.0%

Слабость

7

0.5%

1

0.1%

4

0.7%

1

0.2%

В таблице 1 представлен краткий обзор частоты нежелательных явлений, связанных с приемом препарат даптомицин.

Таким образом, клинические исследования показали равную или большую безопасность даптомицина в сравнении с терапией ванкомицином или полусинтетическими пенициллинами при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей.


  1. Сведения о терапевтической эквивалентности лекарственным средствам, имеющимся в Перечне

Неприменимо, оригинальный препарат.

  1. Срок окончания регистрации

Регистрационное удостоверение № ЛСР-005067/09 от 26.06.2009, срок действия удостоверения не ограничен.

  1. Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с указанием отчетов о них

Госпитальные инфекции, в том числе такие, как госпитальные инфекции кожи и мягких тканей, остаются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в связи с тем, что являются как клиническим, так и экономическим бременем. Основным возбудителем данной патологии во всем мире является метициллин-резистентный золотистый стафилококк [2].

Резистентность данного возбудителя распространяется по миру в геометрической прогрессии. Например, проведенные исследования Общества эпидемиологии и здравоохранения Америки, продемонстрировали увеличение количества госпитальных штаммов данного возбудителя по сравнению с 2003 годом в 2004 году на 250% и в 2005 – на 500% [10]. В Великобритании ежегодные затраты на инфекционные поражения, связанные с данным возбудителем составляют около 1 миллиарда фунтов стерлингов [9]. Американские ученые продемонстрировали, что , в случаях, когда источником инфекции является метициллин-резистентный стафилококк, затраты на лечение возрастают в три раза по сравнению с ситуациями, в которых возбудитель – чувтствительный к метициллину стафилококк. Рост затрат обусловлен в основном дополнительными расходами, связанными с работой персонала, диагностическими мероприятиями, дополнительными микробиологическими тестами и использованием дорогостоящих антибактериальных препаратов [4]. Кроме того, отсутствие эффекта на антибактериальные агенты удлиняет сроки пребывания в стационаре и повышает риск развития и обострения сопутствующей патологии.

В этой связи появление на рынке новых высокоэффективных антибактериальных агентов представляет особую актуальность. Кубицин (даптомицин) является антибиотиком, к которому отмечается особая чувствительность как метициллин-чувствительных, так и метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка. Данные преимущества открывают новые возможности демонстрации экономической эффективности использования продукта.

В настоящее время накоплен достаточный опыт изучения затрат, связанных с ведением больных с госпитальной инфекцией. Результаты подобных исследований демонстрируют, что несмотря на высокую стоимость большинства высокоэффективных антибактериальных агентов, основная часть затрат на заболевание приходится на издержки, связанные с пребыванием больных в стационаре. В этой связи, использование в подобных случаях препарата Кубицин® способствует сокращению затрат, связанных не только с укорочением сроков пребывания пациентов в стационаре. Высокая клиническая эффективность продукта и очень низкий риск развития бактериологоческой резистентности снижают затраты, обусловленные неэффективностью лечения и переходом с одного дорогостоящего агента на другой.



  1. Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения лекарственного средства в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств

Staphylococcus aureus является одним из приоритетных возбудителей инфекций различной степени тяжести как у госпитальных, так и амбулаторных больных. По данным локального микробиологического мониторинга, проводимого в ОРИТ хирургического и травматологического профиля Городской клинической больницы №1 и №7 г.Москвы (2001-2004 годы) микробная структура ангиогенных инфекций была представлена в основном граммположительными возбудителями. На долю Staphylococcus aureus приходится 73,7% случаев ангиогенного инфицирования. От 90% до 100% штаммов Staphylococcus aureus являются метициллин-резистентными [2].

До недавнего времени для лечения инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, использовались главным образом гликопептиды в случае резистентности к метициллину и пенициллины в случае чувствительности к нему. У пациентов, инфицированных метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, ванкомицин был менее эффективен по сравнению с пенициллинами. Несмотря на то, что ванкомицин остается одним из ключевых препаратов для лечения этой группы пациентов, исследования UCLA Medical Center показали повышение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина в среднем от ≤0,5 до 1,0 мг/л за последние 5 лет. Возрастание МПК ванкомицина имеет значение для реальной клинической практики: показано, что оно сопровождается снижением клинической эффективности лечения бактериемии и возрастанием смертности. Возможными путями преодоления этой проблемы является увеличение дозы ванкомицина, либо добавление других антибактериальных препаратов, однако это может привести к нарастанию риска нефротоксичности [2].

Даптомицин – первый представитель нового класса бактерицидных антибактериальных препаратов – липопептидов, обладающий уникальным механизмом действия, который заключается в связывании с мембраной бактериальной клетки с ее деполяризацией и последующей гибелью клетки без явлений лизиса [7].

В нескольких крупных международных исследованиях было подтверждено, что даптомицин по своей эффективности в отношении как метициллин-чувствительных, так и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus не уступает стандарту лечения (пенициллинам и ванкомицину). Это обуславливает возможность эмпирического применение даптомицина еще до получения результатов исследования чувствительности микроорганизма к антибиотикам [4,8].

Даптомицин обладает бактерицидным действием, что выгодно отличает его от линезолида, обладающего бактериостатическим эффектом, в тех ситуациях, когда требуется быстрое уменьшение клинических проявлений (например при тяжелых, быстропрогрессирующих инфекциях кожи, мягких тканей, а также при инфекционном эндокардите) [8]. Более быстрый эффект по сравнению со стандартом терапии у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре, что подтверждено данными клинического исследования [7].

Однократное введение в сутки даптомицина не только удобно для пациента, но и позволяет сократить занятость среднего медперсонала.

Резистентность к даптомицину у метицилин-чувствительных Грам-положительных микроорганизмов наблюдается крайне редко. Отсутствуют известные элементы передачи резистентности [7].

Отмечен синергизм при одновременном назначении даптомицина и гентамицина (37% исследованных штаммов) и амикацином (23%). Даптомицин не оказывает влияния на ферменты системы цитохрома P450, поэтому низка вероятность взаимодействия с другими препаратами.

Даптомицин включен в рекомендации Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям по лечению MRSA-инфекций, рекомендации Великобритании по лечению инфекций, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, рекомендации общества инфекционистов и клинических микробиологов Испании [6].

Препарат даптомицин (Кубицин) включен в Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, утвержденные Минздравсоцразвития РФ в 2009 году в качестве средства системной антибиотикотерапии у больных с синдромом диабетической стопы при язвенных дефектах с признаками инфекции и ранах.

Учитывая уникальный бактерицидный механизм действия препарата даптомицин без явлений лизиса бактериальной клетки, высокую клиническую эффективность в отношении Грам-положительных микроорганизмов, в том числе метициллин-чувствительных и метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, бактериемии, инфекционном эндокардите, более быстрый клинический эффект, чем у стандартных антибиотиков, присутствие в международных клинических рекомендациях, данный препарат целесообразно рекомендовать для включения в в программы государственного лекарственного обеспечения.


  1. Полное наименование организации, вносяшей предложение, с указанием почтовых реквизитов, контактного телефона ответственного лица, представляющего интересы организации.

    Полное наименование организации

    ООО «Новартис Фарма»

    Адрес юридический

    115035, Москва, Садовническая ул., д.82/2

  2. Личная подпись лица, вносящего предложение, и печать организации.

Список литературы




  1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. – 2009. – 4 выпуск. – 104 с.

  2. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б. и др. Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных // Хирургия. – 2006. – №1.

  3. Arbeit R.D., Maki D., Tally F.P. et al. The Safety and Efficacy of Daptomycin for the Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections // Clinical Infectious Diseases. – 2004. – Vol. 38. – P. 1673-1681.

  4. Charalambous CP et al. Soft tissue infections of the extremities in an orthopaedic centre in the UK. Journal of Infection 2003; 46: 106-110.

  5. Fowler VG, Boucher HW, et al. Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 355; 7; 2006.

  6. Garau J., Bouza E., Chastre J., Gudiol F.,Harbarth S. Management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections // Clin Microbiol Infect 2009. – 15: 125–136

  7. Gould F.K., Brindle R., Chadwick P.R. et al. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 2009. -- Vol. 63. – P. 849-861.

  8. Hair Ph.I., Keam S.J. Daptomycin. A Review of its Use in the Management of Complicated Skin and Soft-Tissue Infections and Staphylococcus aureus Bacteraemia. Drugs 2007; 67 (10); 1483-1512.

  9. Johnson A. The problem of MRSA in the ICU. British Journal of Intensive Care 2005; 15(3): 87-93.

  10. Nathwani D. Economic impact and formulary positioning of linezolid: a new anti-Gram-positive antimicrobial. Journal of Hospital Infection 2001; 49(Suppl A): S33-S41. Nathwani D. Impact of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections on key health economic outcomes: does reducing the length of hospital stay matter? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 51: ii37-ii44
  11. Seaton R. A. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections // Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008. – 62 (Supplement 3): 15-23.





- -



Достарыңызбен бөлісу:


©dereksiz.org 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет