Пространственное строение некоторых ациклических и полициклических производных алкалоидов 02. 00. 04 Физическая химия

УДК 547.944/945:548.737 На правах рукописи

ТУРДЫБЕКОВ ДАСТАН МУХТАРОВИЧ

02.00.04 - Физическая химия

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2007

Работа выполнена в лаборатории структурной химии АО «Научно- производственный центр «Фитохимия» Министерства образования и науки РК

Научные руководители:	академик НАН РК,
	доктор химических наук, профессор
	Адекенов С.М.
	кандидат химических наук
	Едильбаева Т.Т.
Официальные оппоненты:	доктор химических наук
	Иргибаева И.С
	кандидат химических наук
	Нурмагамбетова А.М.
Ведущая организация:	ДГП «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова» ЦНЗМО КН МОН РК

Защита диссертации состоится «29» сентября 2007 года в « 11⁰⁰ » часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу 100028, г.Караганды, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова, 100028, г.Караганды, ул. Университетская, 28

Автореферат разослан « » ___________ 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета ОД 14.07.01, доктор химических наук

Амерханова Ш.К.

Общая характеристика работы
Актуальность темы

В последние годы поиск высокоэффективных биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных препаратов с высокой эффективностью, низкой токсичностью, а также избирательностью действия, является одной из основных задач химии и фармокологии. Особенно актуальной эта задача становится в последнее время в связи с прогрессирующим распространением ряда заболеваний и возникновением новых. В связи с этим перспективным представляется поиск новых физиологически активных веществ среди природных соединений, потенциально обладающими вышеуказанными свойствами Интересными в этом отношении являются алкалоиды, выделяемые, в основном, из растений семейства маковых, лютиковых, бобовых. В растительном организме алкалоиды участвуют в различных реакциях и являются специфическими продуктами обмена, свойственными главным образом растительной клетке. В настоящее время известно более 10000 алкалоидов. В последнее время выделение и химико-биологические исследования этого класса природных соединений активно ведутся во многих странах мира, в том числе и в Республике Казахстан. В частности в Научно-производственном центре «Фитохимия»» и Институте органического синтеза и углехимии проводятся работы по поиску новых алкалоидов и модификации ранее известных лаппаконитина, зонгорина, эфедрина, цитизина и анабазина.

Поскольку строение молекулы является одним из определяющих факторов для биоактивности, то углубленное изучение их пространственного строения имеет важное значение. Данные по конфигурации и конформации молекул необходимы для установления корреляции «структура-биоактивность», выявления механизмов их действия на человеческий организм и решения задач направленного синтеза новых химических соединений с практически ценными свойствами из промышленно доступного сырья. Поэтому остается актуальным задача комплексного исследования пространственного строения молекул, их конформационных состояний, путей и барьеров конформационных переходов. Кроме того, анализ строения циклических, полициклических и каркасных соединений, представляет самостоятельный интерес для стереохимии и кристаллохимии.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время накоплен достаточно большой материал по пространственному строению алкалоидов, которые повсеместно изучаются методом рентгеноструктурного анализа. Однако, данные исследования носят, как правило, несколько разрозненный характер и нуждаются в более детальном анализе и систематизации.

Это связано, на наш взгляд, в первую очередь, с не совсем строгой классификацией алкалоидов по структурным классам. Следует также отметить, что данные по пространственному строению некоторых алкалоидов и их производных, таких как цитизин и анабазин по разным причинам очень малочислены. Так, например получение монокристаллов для производных анабазина весьма трудоемка и затруднительна.
Цель и задачи исследования

Цель исследования – изучение пространственного строении, стереохимии производных некоторых алкалоидов, в частности, производных эфедрина, цитизина, анабазина, лаппаконитина и зонгорина. Для достижения цели, необходимо было решить следующие задачи:

1. 
   Систематизировать имеющиеся литературные данные по пространственному строению вышеуказанных алкалоидов.
   
2. 
   Установить пространственное строение некоторых производных эфедрина, цитизина, анабазина, лаппаконитина и зонгорина методом рентгеноструктурного анализа.
   
3. 
   Провести конформационный анализ производных эфедрина, анабазина и лаппаконитина с применением квантовохимических расчетов и расчетов методом молекулярной механики.
   

Впервые систематизирована информация по пространственному строению некоторых алкалоидов и их производных на основе данных рентгеноструктурного анализа.

Впервые методом квантовой химии и молекулярной механики произведен конформационный анализ трех производных алкалоидов эфедрина, лаппаконитина и анабазина.

Информация по строению изученных производных алкалоидов включена в Кембриджский банк структурных данных, Банк данных биологически активных веществ и может быть использована в работе по корреляции «структура – активность» на примере природных соединений и их производных, а также интерпретации спектральных данных. Результаты квантовохимического исследования конформационных состояний молекул производных алкалоидов представляют определенный интерес для объяснения механизмов реакций. Кроме того, информация о строении данных соединений представляет самостоятельный интерес для стереохимии алкалоидов.

1. 
   Конформационные состояния производных l-эфедрина и d-псевдоэфедрина.
   
2. 
   Влияние ориентации заместителей при атоме азота пиперидинового цикла на конформацию молекулы анабазина.
   
3. 
   Влияние объемистого заместителей на координацию атома азота в пиперидиновом цикле прозводных алкалоида цитизин.
   
4. 
   Влияние ориентации заместителя при углеродном центре С1, на конформацию циклов в основном каркасе производных дитерпеновых алкалоидов.
   

Личный вклад автора в диссертационную работу заключается в анализе большого количества литературных источников, проведении экспериментальных и расчетных работ, анализе, интерпретации, обобщении и логическом осмыслении полученных результатов.

Основные результаты диссертационной работы докладывались на лабораторных и институтских научных семинарах, конкурсах «Молодой ученый года», а также на следующих международных и республиканских конференциях и симпозиумах: Республиканской научно-практической конференции «Синтез, превращение и свойства синтетических, природных органических соединений и полимеров», (г. Караганда, 2002 г.); 4-ом Международном симпозиуме по химии природных соединений (4-th International Symposium on chemistry of natural compounds. Турция, г. Испарта, 2001 г.); 6-ом Международном симпозиуме по химии природных соединений (6-th International Symposium on chemistry of natural compounds. Узбекистан, г. Ташкент, 2003 г.); Международной научно-теоретической конференции "Молекулярная спектроскопия и квантовая химия органических соединений", (г. Караганда, 2004 г.).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 статьи в журналах: «Химия природных соединений», «Журнал общей химии», и «Журнал органической химии», 4 статьи в республиканских изданиях, тезисы 4 докладов в материалах международных и республиканских конференций.

В первой главе (литературный обзор) приведены данные по классификации алкалоидов по структурным типам. Проведен детальный анализ особенностей пространственного строения некоторых ациклических и полициклических алкалоидов и их производных ранее изученых методом рентгеноструктурного анализа.

Во второй главе более углубленно проанализировано пространственное строение эфедрина, цитизина, лаппаконитина, зонгорина, анабазина и их производных.

В разделе 2.1 исследовано пространственное строение и проведен конформационный анализ производных эфедрина и псевдоэфедрина.

В продолжение поиска биологически активных веществ среди производных эфедриновых алкалоидов, был осуществлен синтез ряда соединений, и для двух из них - d-псев­доэфедринилдитиокарбамат псевдоэфедриния (Эф1^) и метилового эфира N-l-эфедринилдитиокарбаминовой кислоты (Эф2) установлено пространственное строение рентгенодифракционным методом.

Общий вид молекул Эф1 и Эф2 приведен на рисунках 1 и 2.

(Эф1)

(Эф2)

Отличие углов  и  от соответствующих в вышеуказанных структурах объясняется образованием межмолекулярных Н-связей О1-Н01…О1’ (x,y,z) (расстояние О1…O1’ 2.88Å, Н01…O1’ 2.19Å, O1H01O1’ 157.3^o), O1’-H01’…S2 (x,-0.5+y,z) (расстояние O1’…S2 3.26Å, H01’…S2 2.38Å, O1’H01’S2 147.7^o), N1’-Н2N’…S1 (x,y,z) (расстояние N1’…S1 3.30Å, Н2N’…S1 2.53Å, N1’H2N'S1 150.9^o), N1’-Н1N’…S1 (1-x,-0.5+y,1-z) (расстояние N1’…S1 3.40Å, Н1N’…S1 2.58Å, N1’H1N'S1 152.1^o) и N1’-Н1N’…S2 (1-x,-0.5+y,1-z)(расстояние N1’…S2 3.42Å, Н1N’…S2 2.69Å, N1’H1N'S2 139.5^o). Водородная связь стабилизирует данную конформацию и образует бесконечные спирали вдоль оси 2₁ [0,у,0].

Рисунок 2 - Строение молекулы l-эфедринил-дитиокарбаминовой кислоты (Эф2)



Установлено, что длины связей и валентные углы в цитизиновом остове структур Ц1-Ц4 близки к соответствующим значениям в N-метилцитизине (Ц5), N-цианметилцитизина (Ц6) и О,О-диметил-N-цитизиниламидофосфате (Ц7). Исключение составляют валентные углы при атоме N12. Так, в молекулах N-метилцитизине и N-цианметилцитизина координация атома N12 пирамидальная (сумма валентных углов 335.7^о,334.0^o), тогда как в молекулах Ц1-Ц4 также как и в молекуле Ц7, координация плоско-тригональная (сумма валентных углов 360, 359.8, 354.3^о,359.3^о, 354,8^о соответственно).

Рисунок 4 - Строение кристаллогидрата N-цитизиниламид акриловой кислоты (Ц1)

Рисунок 5 - Строение кристаллогидрата N-цитизинида -морфлолил пропионовой кислоты (Ц2)

Рисунок 6- Строение молекулы изопропилового эфира цитизиниламида ,'-хлорфенилвинилфосфоновой кислоты (Ц3)

Рисунок 7- Строение кристаллогидрата кристаллогидрата цитизинодитиокарбамата аммония (Ц4)

Дигидропиридиновый цикл в структурах Ц1-Ц4, плоский с точностью  0.005 Å, карбонильный атом О1 находится практически в этой плоскости (отклонен от этой плоскости на 0.02-0.06Å). Тетрагидропиридиновый цикл N1C6C7C8C9C10 принимает конформацию искаженной софы (С_S⁸ равен 6.03, 7.29, 6.93 и 3,6 ^о для Ц1, Ц2, Ц3 и Ц4 соответственно) c выходом мостикового атома С8 из средней плоскости остальных атомов цикла на 0.74, 0.72, 0.76 и 0.78 Å соответственно. Пиперидиновый цикл имеет конформацию несколько искаженного кресла (С_S⁷=0.58^о (min) и С_S⁸=3.55^о (max) в Ц1, С_S⁷=0.92^о (min) и С_S⁸=3.68^о (max) в Ц2, С_S¹²=1.39(min) и С_S⁸=3.90^о (max) в Ц3 и С_S⁷ =1.18^о(min) и С_S⁸=3.75^о (max) в Ц4). Цикл N17C21C22O20C18C19 в молекуле Ц2 принимает конформацию кресла (С_S¹⁹=1.47^о (min) и С_S¹⁷=1.84^о (max)). Атомы Р1С17С18Cl1 в молекуле Ц3 копланарны с точностью ±0.002 Å.

Сравнение торсионных углов в цитизиновом фрагменте молекул Ц1, Ц2 и Ц3 и Ц4 с соответствующими углами молекул Ц5 и Ц6 показывает, что их различия не превышают 9^о.

Таким образом, молекула цитизина в кристаллическом состоянии имеет достаточно жесткую конформацию циклов. При этом тетрагидропиридиновый цикл больше подвержен влиянию заместителя при атоме N12, что сказывается на симметричности цикла. Пиперидиновый цикл с хорошей точностью сохраняет свою симметрию независимо от объемности заместителя при N12, ориентированного экваториально. Тем не менее циклический азот при этом может менять свою координацию под влиянием мезомерного эффекта.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что присоединение заместителя к атому N12 влияет только на конформацию пиперидинового цикла.

В разделе 2.3 рассмотрено строение и конформационный анализ производных дитерпеновых алкалоидов лаппаконитина и зонгорина.

Ранее на основании химических превращении и спектральных данных, было определено строение алкалоида лаппаконитина. Однако, его трехмерная структура до сих пор не исследована. Поэтому, с целью установления пространственного строения была получена его бромистоводородная соль. Синтез данной соли был осуществлен взаимодействием лаппаконитина с 5-ти % водно-спиртовым раствором бромистоводородной кислоты по методике Садикова и Шакирова. Для полученного кристаллогидрата гидробромида лаппаконитина (ДТА1) проведен рентгеноструктурный анализ. Строение катиона соли ДТА1 приведено на рисунке 8.

Длины связей и валентные углы в катионе близки к обычным, за исключением связи О8-С32А (1.35(2) Å) и О8-С32В (1.29(2) Å), вследствие разупорядоченности атома С32 по двум положениям с весами 0.51 (С32А) и 0.49 (С32В). Циклогексановый цикл С1С2С3С4С5С11 (А) принимает конформацию значительно искаженной ванны (С²_S=11.6^о), вследствие образования внутримолекулярной H-связи N1-Н…O1(расстояние N1…O1 2.63 Å, O1…H 1.72 Å, угол N1-H…O1 155.6^о). Атомы С2 и С5 выходят из плоскости остальных (0.07Å) на 0.62 и 0.68 Å соответственно. Атомы О1 и О2 имеют псевдоаксиальную - и псевдоэкваториальную -ориентацию с выходом из основной плоскости на –1.48 и 0.59 Å соответственно (здесь и далее относительно изображения катиона на рисунке). Семичленный цикл С5-С11(В) находится в конформации искаженной ванны (С⁹_S=16.9^о), несколько уплощенным у атома С9 (выход атомов С5,С6, и С9 из плоскости остальных (0.03Å) составляет 1.31, 1.45 и 0.5 Å соответственно). Значительное искажение цикла происходит из-за

Рисунок 8 - Строение катиона соли ДТА1

Интересно отметить, что в сложноэфирной группе ОСОС₆Н₄NHCOCH₃ должно происходить сопряжение -электронных систем карбонильной группы и ароматического ядра. С другой стороны, ацетоаминный фрагмент также стремится расположится в плоскости бензольного ядра, причем между СО-группой и водородом в орто- положении возникает Н-связь. В результате в катионе соли ДТА1 более планарно относительно бензольного кольца располагается карбонильная группа С22=О3 (торсионный угол О3С22С23С24=11.0^о), тогда как диэдральный угол между средней плоскостью ароматического ядра (0.0005Å) и ацетоаминной группы (0.0045 Å) составляет 22.0^о. При этом образуется достаточно устойчивая внутримолекулярная водородная связь N2-H…O3 (расстояние N2…O3 2.64 Å, N2-H 0.63 Å, O3…H 2.31 Å, угол N-H…O 139.6^о).

В целом, конформации циклов в полициклическом каркасе совпадают с соответствующими в молекуле лапаконина. Ранее в молекулах аконитина, акофорестина, также имеющим ликоктонионовый скелет, для цикла А была обнаружена конформация кресло, которая, на первый взгляд, является более выгодной, чем ванна. Однако, расчеты методом молекулярной механики, проведенные нами для катиона лапаконина, протонированного по атому азота, показали, что форма ванны цикла А для данного скелета более выгодна на 5.87 кДж/моль, в основном за счет меньшего напряжения этого участка при невалентном отталкивании атомов.

Зонгорин, дитерпеновый алкалоид атизиновой структуры, по фармакологическому действию значительно отличается от аконитиновых алкалоидов и располагается между психостимуляторами и антидепрессантами. Поэтому представляет интерес синтез и исследование биологической активности соединений на основе зонгорина.

Зонгорин был впервые получен из Борца горного (Aconitum monticola Steinb.) - растение встречающиеся в Восточной и Западной Сибири, Средней Азии. Раннее химический состав данного растения был описан в работах Юнусова С, Ганбаатар Ж. и др. где сообщается о выделении алкалоида зонгорина и других оснований.

В литературных источниках отсутствуют сведения о природных соединениях, образующих комплекс с уксусной кислотой. По данным Кембриджского банка структурных данных, комплексы органических веществ с уксусной кислотой существуют, но с катионом неприродного происхождения .

С целью установления пространственного строения комплекса зонгорина c уксусной кислотой (ДТА2) было проведено его рентгеноструктурное исследование. Строение кристаллогидрата комплексного соединения ДТА2 приведено на рисунке 9.

Каркас молекулы ДТА2 состоит из 5-ти циклов, все длины связи и валентные углы близки к стандартным. Цикл С1-С5,С10 также как и в молекуле Z-оксима зонгорина и гидробромида фенитианина (ДТА3) принимает конформацию кресла С¹_s=2,0^о. Выход атомов С1 на 0,51 Å и С4 на –0,705 Å из плоскости остальных атомов соответственно. Следует отметить, что этот цикл в молекуле гидроиодида люцидускулина (ДТА4) находится в конформации искаженной ванны. Цикл С5-С10 имеет конформацию 7,10-ванна (С^8,9_s=13,9^о). Гетероцикл С4С5С10С20N1С19 как в молекулах ДТА3 и ДТА4 принимает конформацию искаженного кресла (С¹⁰_s=17,6^о), тогда как в молекуле ДТА3 конформация этого цикла ближе к идеальному креслу. Искажение, на наш взгляд, происходит за счет образования водородной связи атома N1 катиона с атомом аниона O2' (расстояние N1…O2' 2.63 Å, H1(N)…O2' 1.67 Å, N1H1(N)O2' 144.2^o). Шестичленный цикл С8, С9, С11-С14 как в молекулах ДТА9 и ДТА10 имеет конформацию значительно искаженной ванны (С¹¹_s=17,6^о). Пятичленный цикл С8С14С13С16С15 принимает конформацию 14-конверта (С¹⁴_s=17,6^о) с выходом атома С14 на 0,727 Å. Образование комплекса зонгорина с уксусной кислотой происходит из-за наличия сильной Н-связи указанной выше, а так же ещё одной водородной связи: О1-Н…О1' (расстояние O1…O1' 2.86 Å, H(O1)…O1' 2.00 Å, O1H(O1)O1' 155.8^o).

Рисунок 9 - Cтроение комплекcа кристаллогидрата зонгорина c уксусной кислотой (ДТА2)

В разделе 2.4 изученио пространственное строение производного анабазина и его конформационных состоянии.

Ранее методами рентгеноструктурного анализа было установлено строение всего 2-х молекул производных анабазина, при этом было установлено что молекула анабазина принимает одно конформационное состояние: пиперидиновый цикл находится в коформации кресло, пиридиновый цикл ориентирован экваториально. Нами было впервые установлено пространственное строение молекулы анабазиновинилоксиэтиламинотиомочевины (А1) с необычной для производных анабазина аксиальной ориентацией пиридинового цикла относительно пиперидинового. Общий вид молекулы А1 приведен на рисунке 10. Пиперидиновый цикл принимает конформацию кресло (С⁸_s=2.2Å), также как в молекулах О,О-диэтилтиофосфата анабазина и О,О-диизопропилтиофосфата анабазина. Пиридиновый цикл плоский с точностью до 0.01Å.


Рисунок 10 - Строение анабазиновинилоксиэтиламинотиомочевины (А1)

Однако, пиридиновый цикл ориентирован аксиально (торсионный угол С3С7N8С9=72.4^о) относительно пиперидинового цикла в отличии от молекул О,О-диэтилтиофосфата анабазина и О,О-диизопропилтиофосфата анабазина, где он ориентирован экваториально. На наш взгляд, это обусловлено невалентным взаимодействием между объемистым заместителем при атоме N8 и пиридиновым циклом.

Квантовохимические расчеты методом PM3 с полной оптимизацией геометрических параметров четырех возможных конформеров модельной молекулы А1: кресло и ванна с экваториальной ориентацией (А1a, А1b) (рисунок 11) и кресло и ванна с аксиальной ориентацией пиридинового цикла (А1c, А1d) относительно пиперидинового, показала, возможность реализации всех четырех форм с различной вероятностью. Однако, как показывют расчеты конформер А1d с конформацией ванна пиперидинового кольца и с аксиальной ориентацией заместителя энергетически несколько более выгодна по сравнению с обнаруженной в кристалле (таблица 2).

А1a	А1b	А1c
А1d	А1e	А1f

Рисунок 11 - Конформеры молекулы А1

Также на ориентацию пиридинового цикла большое влияние оказывает объемистый заместитель при атоме азота в пиперидиновом цикле. Так, при обычной ориентации С=S группы в конформере А1d (торсионный угол С7N8С13S1=71.7^о) теплота образования _fH^o ниже (таблица 2), чем в конформерах А1e и А1f с анти-ориентацией С=S группы от начального положения (торсионный угол С7N8С13S1=168.3^о). Таким образом, введение объемистого заместителя при атоме азота пиперидинового цикл существенно влияет на ориентацию пиридинового цикла.

1. 
   в d-псев­доэфедринилдитиокарбамате псевдоэфедриния и метиловом эфире N-l-эфедренилдитиокарбамидной кислоты реализуется нестандартная для эфедриновых алкалоидов гош-конфигурация вдоль связи С8-N1 с разницей конформационных энергий между локальным и глобальным минимумами около 30 кДж/моль.
   
2. 
   зонгорин образует в устойчивый комплекс с уксусной кислотой, за счет образования сильных водородных связей атомов катиона с атомами аниона: N1-H…O1' и О1-Н…О2'.
   
3. 
   в кристаллогидрате гидробромида лаппаконитина 6-членный карбоцикл принимает нестандартную конформацию искаженной ванны, которая стабилизируется за счет меньшего напряжения при невалентном отталкивании атомов на данном участке молекулы.
   
4. 
   в четырех исследованных производных цитизина обнаружен мезомерный эффект. Эффект проявляется в изменении координации атома азота пиперидинового цикла от пирамидальной до плоскотригональной.
   
5. 
   в молекуле анабазиновинилоксиэтиламинотиомочевины пиридиновый цикл находится в "невыгодной" аксиальной ориентации относительно пиперидинового цикла, что обусловлено невалентным отталкиванием между объемистым заместителем при атоме N8 и пиридиновым циклом.
   

- анализ литературных данных по пространственному строению производных алкалоидов проводился с привлечением Кембриджского банка структурных данных (версия ноябрь 2006 года), который является одной из наиболее мощных информационных баз в химии, содержащей исчерпывающую информацию о кристаллическом и молекулярном строении органических соединений;

- съемка образцов монокристаллов проведена на современных высокоточных 4-х кружных дифрактометрах "Sintex P2₁" и "Bruker P4";

- расшифровка и уточнение структур проводилось с использованием комплексов рентгеноструктурных программ "SHELXS-86" и "SHELXL-97";

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. 
   Турдыбеков Д. М. Букеева А.М., Нуркенов О.А., Турдыбеков К.М., Газалиев А.М. Взаимодействие гидрохлорида d-псевдоэфедрина с анисовым альдегидом в присутствии цианида натрия // ЖОХ- 2003.- Т.73, Вып.5, С. 831-833.
   
2. 
   Турдыбеков Д. М., Турдыбеков К.М., Бурдельная Е.В., Турмухамбетов А.Ж., Адекенов С.М., Гатилов Ю.В. Структура кристаллогидрата гидробромида лаппаконитина // Хим.природн.соед., - 2003.- №1.- С.17-18.
   
3. 
   Турдыбеков Д. М., Исабаева М.Б., Фазылов С.Д. , Турдыбеков К. М., Газалиев А.М., Журинов М.Ж. Взаимодействие l-эфедрина и d-псевдо- эфедрина с сероуглеродом//Известия НАН РК - 2003.- №4. - С.109-111.
   
4. 
   Турдыбеков Д. М., Ибраев М.К., Фазылов С.Д., Турдыбеков К.М., Газалиев А.М., Журинов М.Ж., Кудайбергенова С.Ж. Синтез и кристаллическая структура N-акрилцитизинида и цитизинида -морфолилпропионовой кислоты // ЖОрХ. – 2004. – Т. 73, Вып.5. - С. 752-753.
   
5. 
   Турдыбеков Д.М., Турдыбеков К.М., Газалиев А.М. Пространственное строение N-цитизинилпропина и N-ацетонилцитизина// Сборник.: Развитие фитохимии и перспективы создания новых лекарственных препаратов. Книга 2. Биологически активные вещества из растений, их химическая модификация и биоскрининг / Под. редакцией академика НАН РК, д.х.н., профессора С.М. Адекенова. Алматы: Гылым, - 2004.-С.466-472.
   
6. 
   Турдыбеков Д.М., Турдыбеков К.М., Адекенов С.М., Газалиев А.М. Пространственное строение дицитизинил – N-N’-метана // Вестник КазНУ, сер. хим. - 2004.- №4 (36). - С.281-283.
   
7. 
   Турдыбеков Д.М., Исабаева М.Б., Турдыбеков К.М., Нуркенов О.А., Ибраев М.К., Газалиев А.М. Синтез и строение дитиокарбаматов на основе эфедриновых алкалоидов // ЖОХ . – 2005. – Т.75, Вып.7. - С.1202-1205.
   
8. 
   Турдыбеков Д.М., Животова Т.С., Каримова А.Б., Турдыбеков К.М., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Адекенов С.М. Синтез и кристаллическая структура изопропилового эфира цитизиниламида ,’ хлорфенилвинилфосфоновой кислоты // ЖОрХ. – 2005. – Т.76, Вып. 6.-С.917-920.
   
9. 
   Турдыбеков Д. М., Г.К.Мукушева, К.М.Турдыбеков, А.Ж.Турмухамбетов, С.М.Адекенов. Метилнитрит зангорина из Aconitum monticola//5-ый Международный симпозиум по хим.прир.соед. г.Ташкент 20-23 мая 2003г. с.227.
   
10. 
    Turdybekov D.M., Aubakirova A.Zh, Nurkenov O.A., Turdybekov K.M., Gazaliev A.M., Adekenov S.M. The structure of N-cytysinilpropyne // 4-th International symposium on the chemistry of natural compounds. Turkey.Isparta.6-8 june-2001.- P.118.
    
11. 
    Турдыбеков Д.М., Исабаева М.Б., Нуркенов О.А., Турдыбеков К. М., Газалиев А.М. Синтез и строение метилового эфира N-L-эфедринилдитиокарбаминовой кислоты // Сборник научных трудов (межвузовский) «Синтез, превращение и свойства синтетических, природных органических соединений и полимеров».- Караганда-2002. Изд-во КарГУ, C.123-125.
    
12. 
    Турдыбеков Д. М., Едильбаева Т.Т., Адекенов С.М., Ибраев М.К., Нуркенов О.А., Газалиев А.М. Синтез и пространственное строение анабазинавинилокси-этиламинотиомочевины // Международная научно-теоретическая конференция «Молекулярная спектроскопия и квантовая химия органических соединений».- Караганда, 15 сентября 2004.- C. 221-223.
    

Тұрдыбеков Дастан Мұхтарұлы

Алкалоидтардың бірқатар ациклды және полициклды туындыларының кеңістіктік құрылысы
Химия ғылымдарының кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін қорғалатын диссертацияның авторефераты
02.00.04-физикалық химия
Түйін
Зерттеу объектісі: алкалоидтардың ациклды және полициклды туындылары, атап айтқанда, эфедриннің, цитизиннің, анабазиннің, лаппаконитиннің және зонгориннің туындылары.

Зерттеудің мақсаты: алкалоидтардың туындыларының кеңістіктік кұрылысын, стереохимиясын және конформациялық талдауын зерттеу, атап айтқанда, эфедриннің, цитизиннің, анабазиннің, лаппаконитиннің және зонгориннің туындылары.

Зерттеу әдістері: молекулалардың құрылысы рентгенқұрылымдық талдау әдістері арқылы анықталды, ал құрылымы "SHELXS-86" және "SHELXS-97", бағдарламалары арқылы анықталып, "SHELXL-93" пен "SHELXL-97" бағдарламалары арқылы дәлелденді. Эфедриннің, анабазиннің және лаппаконитиннің конформациялық жағдайларын MOPAC 7.0 квантты химиялық есептеулер мен ММХ-3 молекулалық механика әдістеріне арналған бағдарламалар жиынтығы арқылы зерттеу. Рентгенқұрылымдық әдіспен бұрын зерттелген молекулалар туралы мәлімет құрылымдық ақпарат туралы Кембридж банкісінен алынды.

Жұмыстың нәтижесі: ациклды және полициклды алкалоидтарға қатынасты 9 қосылыстың рентгенқұрылымдық зерттеулер мен кванттық химия және молекулалық механика әдістері арқылы олардың конформациялық жағдайлары мен конформациялық сипаттамаларының заңдылықтары анықталды. Атап айтқанда:

1. 
   d-псев­доэфедринилдитиокарбамат псевдоэфедриния және N-l-эфедренилдитиокарбамид қышқылының метилдік эфирінде конформациялық энергияларының локальды және глобальды минимумдарының айырмасы 30 кДж/моль болатын С8-N1 байланысы бойынша эфедриндік алкалоидтардың стандартты емес гош- конфигурациясы іске асады.
   
2. 
   катион мен анионның: N1-Н...О1’ және О1-Н...О2’ арасында күшті сутектік байланыстың пайда болуына байланысты зонгорин сірке қышқылымен тұрақты комплекс түзеді.
   
3. 
   лаппаконитиннің гидробромидінің кристаллды гидратында 6-мүшелі карбоцикл бұрмаланған ваннаның стандартты емес конформациясының күйіне көшеді, ол молекуланың белгіленген бөлігіндегі атомдардың валенттік емес серпілуінің аз кернеуінің есебінен тұрақталады.
   
4. 
   зерттелген цитизиннің төрт туындысында мезомерлі эффект анықталды. Эффект пиперидин циклындағы азот атомының пирамидальдыдан жалпақ тригональды координацияға өзгергенде байқалады.
   
5. 
   анабазиновинилоксиэтиламинотиомочевиндегі пиридинді цикл пиперидинді циклға қатысты «пайдалы емес» аксиалды бағытта болады, ол N8 атом мен пиридин циклының арасындағы көлемді орын басушысының валенттік емес серпілу нәтижесінен болады.
   

Қолдану облысы: кванттық химия, табиғи қосылыстар химиясы, стереохимия, теориялық органикалық химия, алкалоидтар химиясы.




Turdybekov Dastan Mukhtarovich
Spatial structure of some acyclic and polycyclic alkaloid derivatives
Abstract of the dissertation for the scientific degree

Candidate of chemical sciences

Specialty 02.00.04-physical chemistry
Summary
Research objects: acyclic and polycyclic derivatives of alkaloids, particularly, derivatives of ephedrine, cytisine, anabasine, lappaconitine and zongorine.

Purpose of the research: investigation of spatial structure, stereochemistry and conformation analysis of alkaloid derivatives, particularly, ephedrine, cytisine, anabasine, lappaconitine and zongorine.

Methods of the research: spatial molecule structures were established by methods of X-ray analysis; the structures were resolved using the programs "SHELXS-86" and "SHELXS-97", and verified using the programs "SHELXL-93" and "SHELXL-97". Conformation states of the derivatives of ephedrine, anabasine and lappaconitine were studied with the use of programs for quantochemical calculations MORAS 7.0 and calculations by molecular mechanics method ММХ-3. The information on the molecules previously studied by X-ray analysis was obtained from Cambridge base of structural data.

Research results: As a result of X-ray analysis, calculations with quantum chemistry methods and molecular mechanics of nine compounds related to acyclic and polycyclic alkaloids, we established the regularities of their conformational behaviors and conformational characteristics. It was shown that:

1. 
   gaushe-configuration along C8-N1 bond which is non-standard for ephedrine alkaloids is realized in methyl ether of d-pseudoephedrinyldithiocarbam pseudoephedriny and N-l-ephedrinyldithiocarbamide acid with the difference of conformational energies between local and global minimums at 30 kJ/mol.
   
2. 
   zongorin forms a stable complex with acetic acid due to the formation of strong hydrogen of cation atoms with anion atoms: N1-H…O1' and О1-Н…О2'.
   
3. 
   in crystal hydrate of lappaconitine hydrobromide, the 6-membered carbocycle accepts a non-standard conformation of distorted bath which is stabilized due to lower stress at non-valence atom pushes in this section of the molecule.
   
4. 
   in four cytisine derivatives studied we found a mesomeric effect. The effect is demonstrated in the coordination alteration of nitrogen pyperidine cycle atom from pyramidal to flat trigonal.
   
5. 
   in the molecule of anabasinevyniloxyethylaminothiourea, the pyridine cycle is in “disadvantageous” axial orientation in relation to the piperidine cycle which is caused by non=valence push between the voluminous substitute at atom N8 and pyridine cycle.
   

Sphere of application: quantum chemistry, chemistry of natural compounds, stereochemistry, theoretical organic chemistry, chemistry of alkaloids.

Подписано в печать 27.06.2007г.

Печать-RISO

Усл.печ.лист 1.0 тираж 100 экз

«Центр оперативной печати»

ул.Ерубаева, 33, т. 8(3212) 42 34 67

 Соединения после однократного упоминания обозначаются далее буквенно-цифровым шифром. Аббревиатура Эф, А, Ц и ДTА обозначает производные алкалоидов эфедрина, анабазина, цитизина и производные дитерпеновых алкалоидов. Соединения, исследованные автором, выделены жирным шрифтом. Нумерация в пределах ряда сплошная.

жүктеу/скачать 326.56 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: