Құрастырушылар

1.С.А.Әбилаев «Молекулалық биология және генетика» - Оқулық.Шымкент – «АСҚАРАЛЫ» баспасы,2008ж.

1.Медицинская биология и генетика / Под. Редакцией Куандыкова Е.У. – Алматы,2004

2. Мушкамбаров Н.Н.Кузнецов С.Н.Молекулярная биология.Учебное пособие для студентов медицинских вузов – Москва: Наука,2003,544с.

3. Ньюссбаум Р.И.др.Медицинская генетика: учебное пособие / пер.с англ.под.ред.Бочкова Н.П – М.,2010. – 624с.

4. Притчарт Д.Дж., Корф Б.Р.Наглядная медицинская генетика / пер.с англ.под.ред.Бочкова Н.П. – М.,2009 – 200с.

1.Введение в молекулярную медицину / под.ред.Пальцева М.А. – М.,Медицина,2004

2. Генетика. Учебник / под.ред.академика РАМН Иванова В.И. – М., ИКЦ «Академкнига»,2006 .

3.Гинтер Е.К.Медицинская генетика – М.,Медицина,2003.

4. Казымбет П.К., Мироедова Э.П.Биология.Учебное пособие – Астана,2006,2007.

5. Медицинская паразитология.Учебное пособие.Барышников Е.Н. – М., ВААДОС – пресс,2005.

6. Пехов А.П.Биология и общая генетика. Учебник – СПб,2006.

7. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. Пер с англ. – М.: БИНОМ – Пресс,2003.

• 
  Оқушылардың сабаққа қатысуын тексеру
  

• 
  Тақырыпты жоспарымен таныстыру
  
• 
  Түсіндірілетін материалдық негізділігімен жеткізілуінің ғылымилығы
  
• 
  Жаңа сабақты сапалы игеру үшін түрлі оқу әдістерін қолдану.
  

1) тұқым қуалаушылықтың консервативтігі (тұрақтылығы), яғни түр ағзаларының негізгі белгілері мен қасиеттерінің ұрпақтан ұрпаққа өзгеріссіз беріліп отырылуы. Осының арқасында мыңдаған-миллиондаған жылдар бойына түрлердің, тіршіліктің тұрақтылығы, біртұтастығы қалыптасады. Мысалы: кез келген түрлердің жер бетінде мыңдаған-миллиондаған жылдар бойында тіршілік етуі; қойлардан үнемі қозының, түйеден ботаның, биеден құлынның, иттен күшіктің туылуы т.с.с., егер көктемде бидай сепсек күзде міндетті түрде бидай жинаймыз, күріш ексек күріш, жүгері ексек жүгері, қауын ексек қауын жинаймыз. Бұлардың бәрі жалпы алғанда генетикалық гомеостаздың сақталу нәтижесі болып табылады.

2) тұқым қуалаушылықтың өзгергіштігі, яғни ұрпақтар жалғасында әртүрлі себептердің салдарынан ағзалардың белгілері мен қасиеттері азды-көпті өзгеріске ұшырауы. Бұған да мыңдаған мысал келтіруге болады.Тұқым қуалаушылықтың өзгеруінің себептері-генетикалық гомеостаздың азды-көпті бұзылулары болып табылады. Егер тұқым қуалаушылық материалы-ДНҚ молекуласының өзгерулері немесе бұзылыстары тіршілікке айтарлықтай зиян келтірмей, реакция нормасы деңгейінде болатын болса онда мұны-полиморфизм (poly-көп; morpha-форма), көптүрлілік деп атаймыз.

Полиморфизм–популяциядағы орташа жиілігі 1-2% -дан артық болатын ДНҚ молекуласының кез келген өзгерулері болып табылады. Полиморфизм арқасында тіршілік, түрлер, адамдар сан алуан түрлі болып келеді. Мутациялардың жіктелуі:

-гендік мутациялар-ДНҚ молекуласының бір учаскесінде (ген) нуклеотидтер бірізділігінің өзгеруі (делеция, дупликация, миссенс, нонсенс, транскрипциялану рамкасының жылжуы, генетикалық импринтинг);

-хромосомалық мутациялар-хромосомалардың құрылымының өзгерулері (делециялар, дупликациялар, инверсиялар, транслокациялар, робертсондық қайта құрылымдар, бір ата-аналық дисомиялар, изохромосомалар);

-динамикалық мутациялар-қайталанатын үш нуклеотидтер экспансиясы;

-мажорлық мутациялар-кейбір популяцияларда жиі кездесетін мутациялар;

-миссенс мутациялар-кодонның өзгеруіне алып келетін мутациялар;

-бейтарап (үнсіз) мутациялар-фенотипті өзгертпейтін мутациялар;

нонсенс мутациялар-мағыналы кодонның мағынасыз - стоп кодонға (кодон терминаторға) өзгеруіне алып келетін мутациялар;

-нольдік мутациялар-қызметтік маңызы бар ақуыздың синтезделуін болдырмайтын мутациялар;

-реттеуші мутациялар-геннің реттеуші бірізділіктерінің (промотор, оператор, энхансерлер т.б.) өзгеруіне, тиесілі геннің экспрессиясының бұзылуына алып келетін мутациялар;

-транскрипциялану рамкасының жылжуы типті мутациялар-ген транскрипциясының рамкасының жылжуына, яғни кодтаушы триплеттердің қалыпты оқылуының бұзылуына алып келетін мутациялар;

-нүктелі мутациялар-бір немесе екі көршілес нуклеотидтердің өзгеруі;

-сплайсингтің бұзылуы-интрондардың дәл кесілмеуі нәтижесінде пайда болатын мутациялар. Интрондардың бас жағында ГУ нуклеотидтері, ал аяқ жағында АГ нуклеотидтері орналасқан. Осы бірізділіктерді танып дәл кесетін ерекше РНҚ-лар-кіші (шағын) ядролық РНҚ-лардың болмауы не мутациялануы нәтижесінде ген ақпараты өзгереді. Осы аталған мутациялардың қай-қайсысы-да ген ақпаратын бұзады және бірнеше патологиялық жағдайларға алып келеді: 1) ақуыз мүлдем синтезделмейді; 2) өзгерген (бұзылған) полипептид тізбегі синтезделінеді; 3) полипептид тізбегі жеткіліксіз (аз) мөлшерде синтезделінеді; 4) полипептид тізбегі өте көп мөлшерде синтезделінеді. Сонымен қатар, ген мутациясының патогендік әсері ретінде ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуларын-да атауға болады; 1)транскрипция не трансляция үдерістерінің бастырмалануы (ингибиторлық әрекет) не олардың құрылысының және қасиеттерінің өзгерулері нәтижесінде ақуыз қызметінің жойылуы; 2) ақуыздың жаңа қызметтерінің пайда болуы-мутантты ақуыздарда кейде қалыпты қызметімен бірге жаңа-цитотоксикалық (улау) қасиеттері де қалыптасуы мүмкін, бұл жасушалардың өліп қалуына алып келеді; 3) Ген дозасының өзгеруі (делециялар не дупликациялар) ақуыз молекуласының кеңістіктегі үш өлшемді құрылымының бұзылуына алып келуі мүмкін. Гендік мутациялардың бәрі дерлік клиникалық тұрғыдан түрліше болып келетін тұқым қуалайтын аурулардың, гендік аурулардың (муковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, т.б.) дамуына алып келеді. Гендік аурулардың жалпы саны 4500-5000 ға дейін жетеді. Қазіргі таңда гендік аурулардың дамуына алып келетін 1500-2000–дей гендік мутациялар анықталған. Гендік мутациялардың патологиялық әсерлері молекулалық, жасушалық, ұлпалық және ағзалық деңгейлерде байқалады. Гендік аурулардың дамуының негізгі және жалпы заңдылықтары мынадай тізбектерден тұрады: мутантты алелль→патологиялық алғашқы өнім (полипептид тізбегінің сандық және сапалық өзгеруі)→биохимиялық үдерістер тізбесі→жасушалар→мүшелер→ағза. Мутантты алелльдің келесі патологиялық әсері-алғашқы өнімнің мүлдем синтезделмеуі. Бұл жағдайда қалыпты биохимиялық гомеостаздың бір сатысы бұзылады, осының нәтижесінде улы заттардың бастамалары көптеп жинақталады. Мысал ретінде фенилаланин және тирозин аминқышқылдарының алмасуының бұзылуларын келтіруге болады. Фенилкетонурия ауруы кезінде фенилаланин аминқышқылының тирозинге айналуын катализдейтін фенилаланингидроксилаза ферменті болмағандықтан қанда фенилаланин және оның аралық өнімі-фенилпирожүзім қышқылы көптеп жинақталады. Ал, тирозин аминқышқылының алмасуының бұзылуы мелониннің (альбинизм) және тироксиннің түзілуін бұзады.

• 
  Оқущылардың білімін жан жақты тексеру
  
• 
  Сұрақтарды дұрыс және мазмұнды құрастыруға мән беру
  

Оқушылардың білім деңгейін бағалау. Келесі сабақтың тақырыбын хабарлау

Мутагенез. Мутагенді факторлар. Жасушаның мутацияға қарсы тосқауылдық әрекеті.

1.С.А.Әбилаев «Молекулалық биология және генетика» - Оқулық.Шымкент – «АСҚАРАЛЫ» баспасы,2008ж.

1.Медицинская биология и генетика / Под. Редакцией Куандыкова Е.У. – Алматы,2004

2. Мушкамбаров Н.Н.Кузнецов С.Н. Молекулярная биология.Учебное пособие для студентов медицинских вузов – Москва: Наука,2003,544с.

3. Ньюссбаум Р.И.др.Медицинская генетика: учебное пособие / пер.с англ.под.ред.Бочкова Н.П – М.,2010 – 624с.

4. Притчарт Д.Дж., Корф Б.Р.Наглядная медицинская генетика / пер.с англ.под.ред.Бочкова Н.П. – М.,2009 – 200с.

1.Введение в молекулярную медицину / под.ред.Пальцева М.А. – М.,Медицина, 2004

2. Генетика. Учебник / под.ред.академика РАМН Иванова В.И. – М., ИКЦ «Академкнига»,2006 .

3.Гинтер Е.К.Медицинская генетика – М., Медицина, 2003.

4. Казымбет П.К., Мироедова Э.П.Биология.Учебное пособие – Астана,2006,2007.

5. Медицинская паразитология.Учебное пособие. Барышников Е.Н. – М., ВААДОС – пресс,2005.

6. Пехов А.П.Биология и общая генетика. Учебник – СПб, 2006.

7. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. Пер с англ. – М.: БИНОМ – Пресс, 2003.

• 
  Оқушылардың сабаққа қатысуын тексеру
  
• 
  
  

• 
  Тақырыпты жоспарымен таныстыру
  
• 
  Түсіндірілетін материалдық негізділігімен жеткізілуінің ғылымилығы
  
• 
  Жаңа сабақты сапалы игеру үшін түрлі оқу әдістерін қолдану.
  

ДНҚ молекуласының бұзылыстары 2 түрлі болуы мүмкін: азоттық негіздердің және ДНҚ тізбектерінің бұзылыстары.Азоттық негіздердің бұзылыстарына: а) негіздердің гидролитикалық жойылуын; б)негіздердің гидролитикалық аминсізденулерін, тиминдік димерлердің пайда болуын жатқызамыз. а) Негіздердің гидролитикалық жойылуы кездейсоқ не сыртқы ортаның түрліше факторларының (ультракүлгін сәулелерінің, радиоактив сәулешашулар) әсерлерінен болуы мүмкін. ДНҚ молекуласының азоттық негіздерінің ішінен әсіресе пуриндік негіздер өте жиі жойылады. Диплоидты жасушаларда осылайша бір тәулікте орташа 5.10⁴ нуклеотидтер жойылып отырады. Егер де осы бұзылыстар репарацияланбаса (жөнделмесе) 70 жыл ішінде ағза жасушаларындағы ДНҚ молекуласы өздерінің 25% азоттық негіздерінен айрылған болар еді, бұл жасушаның өлуіне алып келеді.

б) Негіздердің гидролитикалық аминсізденуі-бұл кезде негіздер түгелдей жойылмай, тек амин тобы жойылады, яғни нуклеотидтер аминсізденеді. Осының нәтижесінде:

-цитозин (Ц), ДНҚ молекуласына тән емес, урацилге (У) айналады;

-5-метил цитозин (5МЦ) тиминге (Т) айналады;

-аденин (А) ДНҚ, РНҚ-молекулаларында кездеспейтін гипоксантинге

айналады. Мұндай өзгерістер генетикалық кодтың мағынасын бұзады.

в) Тиминдік димерлердің пайда болуы. Бұл құбылыс ультракүлгін сәулелері әсерлерінің нәтижесінде пайда болады. а) Жекелеген тізбектердің үзілістері: көршілес нуклеотидтер арасындағы фосфодиэфирлік байланыстың үзілуі салдарынан болады. Бұл әсіресе рентген және радиоактив сәулелерінің әсерлерінен жиі болады. б) Көлденең тігілулер-бұл нуклеин қышқылы мен ақуыз молекуласы арасындағы коваленттік байланыстар, олардың 2 түрі белгілі:

-ДНҚ-ДНҚ, яғни 2 ДНҚ молекулаларының тізбектері арасындағы коваленттік байланыс;

-ДНҚ-ақуыз, яғни ДНҚ молекуласының бір тізбегіндегі негіздердің хромосоманың бір ақуызымен байланысуы. Бұл бұзылыстар осы локуста ДНҚ не РНҚ синтезін болдырмайды, себебі олар ДНҚ тізбектерінің бір-бірінен ажырасуын болдырмайды не қиындатады. Иондаушы сәулелерге электромагнитті, рентген сәулелері, , β, γ-түйіршіктері жатады. Олар жасушаға еніп атомдар мен молекулалардың сыртқы қабатының электрондарын бөліп шығарып оң зарядталған иондарға айналдырады. Мұны иондау деп атайды. Бөлініп шыққан электрондар әрі қарай басқа атомдар мен молекулаларды иондайды. Радиацияның биологиялық әсерлері радиация көзінің орналасуына (іштей не сырттай сәулелену), сәулелену типтеріне, сәулелер энергиясына т.б. физикалық-химиялық қасиеттеріне байланысты болады. Толқындарының ұзындығы 0,1-1,0 нм болып келетін рентген сәулелерінің иондау белсенділігі өте жоғары деңгейде болады. Олар жасушалар мен ұлпаларға еніп жасуша құрылымдарына, макромолекулаларға, органоидтарға әсер етеді. Иондаушы сәулелердің мутагендік әсерлеріне нуклеин қышқылдарының (ДНҚ-РНҚ) түрліше бұзылыстарын жатқызамыз:

1) ДНҚ молекуласының қант-фосфат қаңқасының үзілуі (қант+фосфат);

2) Азоттық негіздердің бұзылыстары (әсіресе пириминдік негіздердің Ц,Т);

3) Негіздердің жұптасу қасиетінің өзгерулеріне алып келетін химиялық қайтақұрылулары, мысалы, пуриндік қалдықтардың (А,Г) пириминдік негіздермен (Т,Ц,) байланыспай, пуриндік негіздермен (А,Г) байланысуы ;

4) Нуклеин қышқылдары (ДНҚ) тізбектерінің өзара немесе екі нуклеин қышқылы молекуласының бір-бірімен немесе ДНҚ-ның ақуыз молекуласымен «тігілуі». Азоттық негіздер қант-фосфат қаңқасына қарағанда 3 есе жиі бұзылады. Қант-фосфат байланыстары фосфадиэфирлік байланыстарға қарағанда 7,5 есе мықтылау болып келеді. Әдетте ДНҚ молекуласының бір жіпшесі жиі зақымданады, ол көптеген алғашқы бұзылыстарға; а) негіздердің дезаминденуіне, алкилденуіне, цитозин оксимдерінің түзілуіне, димерленуіне және пириминдік негіздердің гидратациялануына алып келеді. Алғашқы бұзылыстар соңғы (екінші реттік) реакцияларға - сутектік байланыстардың үзілуіне, ДНҚ құрылымының конформациясының өзгеруіне, полимерлік тізбектердің молекулаішілік және молекулааралық тігілуіне (қосылуына) ұласады.Индукцияланған гендік мутациялар жиілігі сәулелену дозасына пропорциональ болады және ол сызықтық сипатқа ие.

Гендік мутациялардан бөлек хромосомалық бұзылыстар (аберрациялар) жиілігі доза квадратына пропорциональ болады және оның графигі S тәрізді болып келеді.

Иондаушы сәулелер әсерлерінен пайда болған ДНҚ-ның көптеген бұзылыстары жасушаның түрліше генетикалық репарациялаушы жүйелері арқылы жөнделеді.

14-

0 / / / / / /

12-


8-

4-

0

/ / / / /

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Хромосомалық бұзылыстардың сәуле дозасына тәуелділігі

Химиялық мутагенезді зерттеулер 1942 ж. Ш.Ауэрбах және Дж. Робсонның иприттің мықты мутагендік әсерінің болатындығын анықтағаннан кейін кең етек алып дами бастады. 1946 ж. И.Рапопорт этилениминнің және формальдегидтің мутагендік әсерлерін анықтады. Химиялық заттар гендік, хромосомалық және геномдық мутацияларды пайда етеді. Химиялық заттар ДНҚ молекуласының төмендегі бұзылыстарын пайда етеді:

1) жақын орналасқан екі негіздердің өзара коваленттік тігілуі (қосылуы);

2) азоттық негіздердің алифатикалық және ароматтық радикалдармен коваленттік байланысуы;

3) азоттық негіздердің химиялық қайтақуылулары:

-дезаминдену (аминсіздену);

-сақиналық құрылымның бұзылуы;

-толық эминациялануы (жойылуы).

4) полинуклеотидтің қант-фосфат қаңқасының бұзылуы;

Ең маңызды мутагендік қасиетке ие химиялық қосылыстарға-алкилдеуші агенттер жатады. Олар алкил топтарын биологиялық макромолекулаларға жалғайды. Алкилдеуші агенттер өздерімен әрекеттесетін молекулаға метил (СН₃), этил (С₂Н₅), пропил (С₃Н₇) т.б. топтарын енгізеді. Алкилдену үдерісін, яғни алкил тобындағы сутек атомының алмастырылуын Х-Н→Х-R күйінде бейнелеуге болады. Алкилдеуші агенттерге бірнеше гетерогендік қосылыстар-этилениминдер, алкилалкансульфаттар, эпоксидтер, көпатомды спирттер т.б. жатады. Сол сияқты, ДНҚ молекуласымен тікелей әрекеттесетін күкірттік және азоттық иприттер, β-пропиолактон, алкилалкансульфанттар, алкилнитрозоаминдер-де алкилдеуші қосылыстарға жатады. Алкилдеуші агенттердің ДНҚ нуклеотидтеріне әсерлері аденинде (А), гуанинде (Г), бірінші, үшінші, жетінші орындардағы азоттың (N1, N3, N7) цитозинде (Ц) бірінші, үшінші, орындардағы азоттың N1, N3, тиминде (Т)-N7 алкилденуі күйінде болады, яғни еркін азот-N алкилденеді. Алкилдену азоттық негіздердің қант-фосфат қаңқасымен байланысын әлсіретеді және пуриндердің (А, Г) түсіп қалуына алып келеді, яғни апуриндік учаскелер түзіледі.

Қант-фосфат-↓-азоттық негіз

Түсіп қалған пуриннің орнына басқа-бір негіз қыстырылып қосылуы мүмкін, ал бұл транзиция (ГЦ→АТ) типті мутацияға алып келеді. Сол сияқты, генетикалық репарация қателіктері АТ→ГЦ типті транзицияға, трансверсияға және транскрипциялану рамкасының жылжуы типті мутацияларға алып келуі әбден мүмкін. Алкилдеуші агенттер, сол сияқты, хромосомалардың үзілуіне алып келетін ДНҚ молекуласының тізбектерінің өзара тігілуін пайда етуі де мүмкін. Алкилдеуші агенттер ДНҚ және ақуыз молекулаларының көлденең тігілуіне-де алып келеді. Ол екі түрлі жоба бойынша жүзеге асуы мүмкін: 1) ақуыздың бір ДНҚ молекуласымен тігілуі; 2) ақуыз көпірі арқылы ДНҚ-ның 2 молекуласының тігілуі (қосылуы).

Органикалық молекулалардың тотығуы олардың құрамындағы сутек атомының (Н) жойылуына алып келеді, ал ол басқа молекуламен қосылып оны тотықсыздандырады.

Мұндай тотығу-тотықсыздандыру типті мутагендерге азот қышқылы жатады. Оның әсері салдарынан негіздердің (А,Г,Ц) дезаминденуі (аминсізденуі) байқалады. Цитозиннің (Ц) дезаминденуі нәтижесінде ол урацилге (У) айналады. Ал урацил (У) гуанинмен емес аденинмен (А) байланысады (ЦГ→АТ). Гуаниннің (Г) дезаминденуі (аминсізденуі) оны ксантинге айналдырады. Бұл кезде оның қасиеті өзгермейді, себебі олардың екеуі де цитозинмен (Ц) байланысады. Амин тобының кетатобымен алмастырылуы аденинді (А) гипоксантинге айналдырады, ол тиминмен (Т) емес, цитозинмен (Ц) байланысады: АТ→ГЦ