Biology of Ageing and Role of Dietary Antioxidants

2.1. Stochastic Theories of Aging (STA)

STA proposes that aging is the result of inevitable small random changes that accumulate with time and the failure of repairing stochastic damages in cells. The precursor of this concept is the wear and tear theory, initially proposed by August Weismann, who believed that the aging was due to constantly exposed to wounds, infections, and injuries and also from time to time, consuming excessive fat, sugar, and receiving undue UV lights or outsourced stresses. The accumulated damages would cause minor damages to cells and tissues, contributing to the age-related decline of organ functional efficiency. It has been revealed that animals that are raised in protected environment and do not suffer from those minor exogenous insults, still age. Later on, the theory is modified by incorporating the failure of repair hypothesis. For example, somatic mutation postulates that aging is due to alterations of chromosome number or formations of lesions in existing chromosomes, caused by accumulation of stochastic genetic mutations. Evidence gathered by Hart and Setlow [1] helps to develop the theory of DNA damage and repair. It is claimed that DNA damage contributes to aging process because there is a positive correlation between DNA repair capacity and lifespan. However, nowadays STA is no longer regarded to be the sole potential candidates for the explanation of aging. As a promising modified successor, free radical theory has been becoming one of the most widely accepted aging mechanism hypotheses.

2. 
   Теорий Старения
   2.1. Стохастические теории старения (STA)
   

STA предполагает, что старение является результатом неизбежного малых случайных изменений, которые со временем накапливаются и провал ремонт стохастических повреждений в клетках. Предшественником этой концепции является и износ теория, первоначально предложенный август Вейсман, который считал, что старение было обусловлено постоянно подвергаются раны, инфекции и травмы, а также время от времени, чрезмерное потребление жиров, сахара и получения чрезмерного ультрафиолетового света или за счет внешних источников напряжения. Накопленные убытки вызовет незначительные повреждения клеток и тканей, способствуя возрастное снижение органной функциональной эффективности. Выяснилось, что животных, которые выращиваются в защищенной среде и не страдать от тех незначительных экзогенных факторов, все-таки возраст. Позже, теории изменен путем включения провал ремонт гипотеза. Например, соматические мутации постулаты о том, что старение-это из-за изменения числа хромосом или образований поражений в существующих хромосом, вызванных накоплением случайных генетических мутаций. Доказательства, собранные Hart и Setlow [1] помогает развить теорию повреждения ДНК и ремонт. Он утверждал, что повреждения ДНК, способствует процессам старения, потому что существует положительная корреляция между репарации ДНК емкость и срок службы. Однако, на сегодняшний день STA больше не считается единственным потенциальным кандидатам для объяснения старения. В качестве перспективных модифицированных преемника, теория свободных радикалов становится одним из наиболее широко признанных механизмов старения гипотез.

2.2. Free Radical Theory of Ageing (FRTA)

FRTA was first proposed by Harman [2], stating that aging is due to accumulation of oxidative damages to tissues and organs caused by free radicals. It has been considered as one of the major theories providing a testable biological mechanism for aging process. Free radicals are any substances with unpaired electrons and readily react with healthy molecules in a destructive way. They can be produced in large quantities in cells by different mechanisms, such as exposure to oxygen, radiation, or environmental toxins, for example, pesticide and herbicide. The three major stages of free radical reactions are initiation, propagation, and termination. No matter how it is initiated, once formed, the free radicals can propagate itself indefinitely in the presence of oxygen until those radicals reach a high concentration to react with each other and produce a nonradical species [3].

Reactive Oxygen Species (ROS), the most abundant free radicals in cells, cover a wider range. Generally speaking, any highly reactive molecules containing oxygen can be classified into this category. ROS are unavoidable products during normal intracellular metabolism. They actually play essential roles in cell differentiation, proliferation, and host defense response [4]. However, their bad reputations are definitely overwhelming. Various cell components are believed to be damaged by oxygen-derived free radicals, of which lipid peroxidation, DNA damage, and protein oxidation are probably the most critical.

ROS can cause the lipid oxidation in cells. Polyunsaturated fatty acids, the main component of cell membranes, are vulnerable to free radical attack because they contain such multiple double bonds, which possess extremely reactive hydrogen atoms. As a result, the structure is susceptible to be attacked by free radicals, especially hydroxyl radicals, which will lead to the destruction of cell membrane permeability, and eventually the cellular dysfunction [5].

ROS can also damage the DNA. The ROS-induced DNA damage mainly includes strand break, cross-linking, base hydroxylation, and base excision. The induction of those DNA damages will result in mutagenesis and consequently transformation, especially if combined with a deficient apoptotic pathway [6, 7].

ROS can also lead to the oxidation of proteins in vivo. The proteins in cells are also believed to be the main targets of free radicals. Aromatic amino acids, cysteine, and disulphide bonds are susceptible to the attack of free radicals, which will lead to protein denaturation and enzyme inactivation [5]. Furthermore, the reactive protein derivatives generated might act as intermediates to induce propagation of oxidative damages to other cell components [8].

Two main antioxidant systems, namely, enzymatic antioxidants and nonenzymatic ones, act systematically to scavenge the free radicals [9]. The enzymatic antioxidant system consists of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and glutathione reductase (GR) (Figure 1). This system is the main defense system against ROS in vivo. There are two major types of SOD. One is CuZnSOD (SOD1), which mainly exist in cytoplasm, with copper and zinc being present in the active site. The other one is MnSOD (SOD2), locating in mitochondrial matrix, with manganese being present in the active site. They can catalyze the reaction to decompose superoxide anion radicals into H₂O₂, which will then be converted to water and oxygen by CAT or GPx. CAT is one of the most efficient redox enzymes, with iron being present in its active site, mainly found in peroxisome [10]. It can catalyze the conversion of H₂O₂ into water and oxygen. Otherwise, H₂O₂ would be converted to hydroxyl radical, one of the most active and harmful radicals to living cells. GPx is a selenium-containing enzyme, protecting cells and tissues from oxidative damage by removing H₂O₂ with the oxidization of glutathione. On the other hand, GR can convert the oxidized glutathione to its reduced form. However, the contribution of GPx in insects including fruit flies is relatively low [11].

Figure 1

Main enzymatic antioxidant defense system in vivo and their reactions on scavenging free radicals and hydrogen oxide. SOD, superoxide dismutase; CAT, catalase; GPx, glutathione peroxidase; and GR, glutathione reductase.

Основные ферментативной антиоксидантной системы защиты in vivo и их реакции на очистку свободных радикалов, водорода и азота. СОД, супероксиддисмутаза; Кошка, каталазы; GPx, глутатион-пероксидазы; и GR, глутатионредуктазы.

The nonenzymatic antioxidants system serves as the second defense system against the free radicals. Nonenzymatic antioxidants can not only provide direct protection against oxidative damages but also more importantly enhance the function of endogenous enzymatic antioxidants by synergistically scavenging the reactive free radicals [12]. Vitamins C and E are the most renowned antioxidants in this category. However, recent study revealed that under certain circumstances, they might function as prooxidants [13]. In addition to vitamins, there are many small molecules which serve as nonenzymatic antioxidants, such as phenolic, flavonoids, and carotenoids naturally present in foods. They can be obtained from daily diets, belonging to a group of food-derived phytochemicals called nutraceuticals.

2. 
   Радикальная теория старения (FRTA)
   

FRTA впервые была предложена компанией Harman [2], о том, что старение-это из-за накопления окислительного повреждения тканей и органов, вызванных свободными радикалами. Она рассматривается как одна из основных теорий обеспечение для тестирования биологический механизм старения. Свободные радикалы-это любые вещества с неспаренными электронами и с готовностью реагируют на здоровых молекул, разрушающим образом. Они могут быть получены в больших количествах в клетках за счет различных механизмов, таких как воздействие кислорода, радиации, или токсинов в окружающей среде, например, пестицидов и гербицидов. Три основные этапы свободнорадикальных реакций инициации, распространения и прекращения. Неважно, как она начинается, как только будет сформирована свободные радикалы могут распространяться себя бесконечно в присутствии кислорода до тех пор, пока радикалов достигнуть высокой концентрации реагировать друг с другом и производят nonradical видов [3].

Активные формы кислорода (АФК), наиболее распространенных свободных радикалов в клетках, охватывают более широкий диапазон. Вообще говоря, любой высокоактивные молекулы, содержащие кислород может быть, классифицированных в данную категорию. РОЗЕНКРАНЦ неизбежны продуктов во время нормального внутриклеточного метаболизма. Они на самом деле играют важную роль в дифференциации клеток, оружия и защитной реакции организма [4]. Однако, их плохая Репутация, безусловно, подавляющее. Различные компоненты клетки, считается, что повреждены кислорода, производный от свободных радикалов, которые перекисного окисления липидов, повреждение ДНК, и окисления белков являются, пожалуй, самый важный.

РОЗЕНКРАНЦ может вызвать окисление липидов в клетках. Полиненасыщенные жирные кислоты, основная составляющая клеточных мембран, являются уязвимыми для атаки свободных радикалов, потому что они содержат такие несколько двойных связей, которые обладают крайне реактивной атомов водорода. Как следствие, структура подвержен нападениям со стороны свободных радикалов, особенно гидроксильные радикалы, которые приведут к разрушению проницаемость клеточной мембраны, и, в конце концов, клеточной дисфункции [5].

АФК также может привести к повреждению ДНК. Свободнорадикального повреждения ДНК в основном включает в себя strand перерыв, кросс-линкинга, базы гидроксилирования и базы иссечение. Индукция тех повреждений ДНК, в результате будет мутагенеза и, следовательно, преобразования, особенно если комбинируется с дефицитной пути апоптоза [6, 7].

АФК также может привести к окисления белков in vivo. Белков в клетках можно также сказать, что основными целями свободных радикалов. Ароматических аминокислот, цистеина, и дисульфид облигаций подвержены атаки свободных радикалов, которые приведут к денатурации белков и инактивации фермента [5]. Кроме того, с-реактивный белок, дериваты, созданные и могут выступать в качестве посредников, чтобы вызвать распространение окислительного повреждения других клеточных элементов [8].

Два основных антиоксидантных систем, а именно, ферментативных антиоксидантов и Non-enzymatic те, действовать систематически удалять свободные радикалы [9]. Ферментативной антиоксидантной системы состоит из супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (кат), глутатионпероксидазы (ГП), и глутатионредуктазы (гр) (рис. 1). Эта система является основной системы обороны против ROS in vivo. Существует два основных типа СОД. Один CuZnSOD (SOD1), которые в основном существуют в цитоплазме, меди и цинка, находящиеся в активном участке. Другая MnSOD (SOD2), располагающаяся в митохондриях, марганца, находящиеся в активном участке. Они могут катализировать реакцию разложить супероксид анион-радикалов в Н2О2, который затем будет преобразован в воду и кислород CAT или GPx. Кошка является одной из самых эффективных окислительно-восстановительных ферментов, утюг, присутствуя в его активном участке, в основном в активатора пролиферации [10]. Это может стимулировать преобразования H2O2 в воду и кислород. В противном случае, H2O2 будут преобразованы в гидроксильных радикалов, один из самых активных и вредных радикалов живых клеток. GPx-селен-содержащих фермент, который защищает клетки и ткани от повреждений, удалив H2O2 с окисление глутатиона. С другой стороны, гр можете преобразовать окисленного глутатиона в сокращенной форме. Тем не менее, вклад GPx в насекомых, в том числе плодовых мух-это относительно низкая.

В Non-enzymatic антиоксиданты-система выступает в качестве второй системы обороны против свободных радикалов. Non-enzymatic антиоксиданты могут не только обеспечить прямую защиту от окислительного повреждения, но также, что более важно усилить функции эндогенных ферментативных антиоксидантов синергически очистки реактивной свободных радикалов [12]. Витамины C и E самых известных антиоксидантов в этой категории. Однако, последние исследования показали, что при определенных обстоятельствах они могут функционировать как о чем [13]. Помимо витаминов, существует множество малых молекул, которые служат Non-enzymatic антиоксиданты, такие, как фенольные, флавоноиды, каротиноиды, естественно присутствующие в продуктах питания. Они могут быть получены от ежедневной диеты, принадлежащих к группе пищевых производных фитохимические вещества, называемые нутрицевтики [14, 15].

2.3. Mitochondrial Decline Theory of Aging (MDTA)

MDTA has for so long been proposed to explain the aging process [16, 17]. Mitochondrial respiratory capacity declines with aging. Cytochrome c oxidase (CcO), the terminal oxidoreductase of mitochondrial electron transport chain (ETC), is consistently reported to decline in both aged invertebrates and vertebrates [18, 19]. Especially, its subunits III and VIb are significantly reduced in aging flies [20]. It has been reported that CcO deficiency would result in reduction of total ETC activity due to the increased production of either superoxide anion radicals or hydrogen peroxide in mitochondria. Therefore, there are solid connections between MDTA and FRTA. Theoretically speaking, enhancing antioxidant defense system will not only lead to reduced amount of free radicals but also ameliorate the functional decline of mitochondria.

3. 
   Митохондриальной снижение теория старения (MDTA)
   

MDTA так долго были предложены для объяснения процессов старения [16, 17]. Митохондриальной дыхательной способности снижается с возрастом. Цитохром с-оксидазы (ССО), терминал оксидоредуктазы из электрон-транспортной цепи митохондрий (и т.д.), постоянно сообщается, спад в обоих возрасте беспозвоночных и позвоночных [18, 19]. Особенно, ее подразделений, III и VIb значительно снижается при старении мух [20]. Сообщалось, что ССО дефицит могли бы привести к снижению общей и др деятельности за счет увеличения объемов производства либо супероксид анион-радикалов и перекиси водорода в митохондриях. Таким образом, существуют твердые соединения между MDTA и FRTA. Теоретически, повышение антиоксидантной системы защиты, не только приведет к сокращению количества свободных радикалов, но и улучшение ухудшение функционального состояния митохондрий.

2.4. Decline Theory of Ubiquitin Proteasomal System (UPS)

Protein misfolding and aggregation are essential factors, contributing significantly to aging process and especially to the formation and development of neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD) [21]. They can be cleared mainly by UPS [22, 23]. It is reported that age-related decline is associated with the lower activity of the 26S proteasome. Thus, maintenance of the 26S proteasome activity with age is vital for promoting longevity. The 26S proteasome is a complex of the 20S core chamber attached to two 19S caps on each end. The 20S proteasome itself cannot degrade multiubiquitinated proteins since the pores leading into the catalytic chamber are closed. The opening of the gates is triggered by the 19S attached to the ends of the 20S core chamber [24, 25].

Rpn11 is one lid component of the multiple subunits making up the 19S, which can be divided into two subcomplexes, that is, the base and lid. It is reported that knock down of Rpn11 will reduce 26S proteasome activity, leading to increased age-related accumulation of ubiquitinated proteins and shorter lifespan. On the contrary, overexpressing Rpn11 can reduce age-related accumulation of ubiquitinated proteins and thus extends lifespan [26].

4. 
   Снижение теории Убиквитин Протеосомной системы (UPS)
   

Неправильного сворачивания белка и агрегации, являются важнейшими факторами, внося существенный вклад в процесс старения и, в особенности, формирование и развитие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (ба) [21]. Они могут быть очищены в основном UPS [22, 23]. Сообщается, что возрастное снижение связано с меньшей активностью 26S протеасомы. Таким образом, поддержание 26S активности протеасомы с возрастом является жизненно важным для продвижения долголетия. 26S-протеасомы комплекс из 20 основных палата при двух 19S шапки на каждом конце. 20-е годы протеасомы себя, не сможет деградировать multiubiquitinated белков с тех пор, ведущей в каталитических палаты закрыты. Открытие ворот инициируется 19S, закрепленные на концах 20-х годов основной камеры [24, 25].

Rpn11 является одной крышкой компонент из нескольких подразделений, составляющих 19 лет, который может быть разделен на две субкомплексы, что есть основания и крышки. Сообщается, что сбить из Rpn11 позволит снизить 26S активности протеасомы, что приводит к увеличению возрастного накопления убиквитинированных белков и сокращению продолжительности жизни. Наоборот, overexpressing Rpn11 может снижения возрастного накопления убиквитинированных белков и тем самым продлевает [26].

2.5. Genetic Theory of Ageing

The genetic theory of ageing states that longevity is largely determined by the genes. As one of the most complicated biological processes, aging involves factors covering a wide range from genetic to environmental ones. Single gene mutation has been proved to be one of the most useful techniques to understand aging mechanisms at molecular level. Previous studies in C. elegans, Drosophila, and rodents have revealed dozens of genes, whose mutation would lead to extended lifespan. Those selected genes are named as longevity determined genes [27, 28] (Table 1).

жүктеу/скачать 1.75 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: