Modulation of immune function by polyphenols: possible contribution of epigenetic factors

Abstract

Несколько биологических видов деятельности были описаны для полифенольных соединений, в том числе модулятор эффект на иммунную систему. Влияние биологически активных веществ на иммунную систему связаны с процессами разделения и активации иммунных клеток. Среди механизмов, связанных с иммунной регуляции эпигенетических модификаций как метилирование ДНК регуляторных последовательностей, модификации гистонов и патологии репрессий микрорнк, что влияет на экспрессию генов ключевых игроков, участвующих в иммунном ответе. Учитывая, что полифенолы способны регулировать иммунную функцию и была продемонстрирована влияние на изучение эпигенетических механизмов, то можно высказать гипотезу, что существует посредник роли эпигенетических механизмов модуляции иммунного ответа полифенолы.

Several studies have shown that polyphenols are able to modulate epigenetic mechanism including either DNA methylation or histone modifications. In this regard, a number of natural compounds have been identified as histone deacetylase (HDAC) inhibitors (EGCG, curcumin, genistein, quercetin), histone acetyltranferase (HAT) activators (genistein), HAT inhibitors (EGCG, curcumin), silent information regulator (SIRT) activator (resveratrol) or SIRT inhibitor (genistein) [86].

The modulation of epigenetic mechanisms by polyphenols has been reported showing an inhibitory effect of EGCG on DNA methyltranferase-1 (DNMT1) together with transcriptional reactivation of suppressed genes. This inhibitory effect could be determined by a direct interaction between EGCG and DNMT1 in according to in silico molecular modeling studies [87]. Later studies described two mechanisms of DNMT1 regulation. Catechol-containing polyphenols showed an inhibitory effect by S-adenosylhomocysteine (SAH) production derived from its own methylation process, using S-adenosylmethionine (SAM) as methyl donor [71,72]. This process promotes SAH accumulation, acting as noncompetitive inhibitor of DNMTs. Moreover, EGCG showed a direct inhibitory effect on DNMT1, mediated probably by the interaction described above [88]. Curcumin showed a similar inhibiting effect probably by a covalent interaction [89]. In relation to the histone modulation by polyphenols, it was shown that EGCG is able to induce re-expression of the silenced tumor suppressor genes, p16INK4a and Cip1/p21, by partial inhibition of HDAC activity and increased acetylation of lysines 9 and 14 on H3 histone (H3-K9 and 14) and acetylated lysine 5, 12 and 16 on H4 histone besides to decrease the levels of methylated H3-Lys 9 [90]. Moreover, curcumin inhibited HAT activity by inducing proteasome-dependent degradation of p300 in cancer cells [91] besides to inhibit the expression of p300, HDAC1, HDAC3, and HDAC8 proteins in Raji cells, modulating the NFκB signaling pathway [92]. Furthermore, quercetin induced HAT activation and HDAC inhibition in HL60 leukemia cells promoting increased histone H3 acetylation and inducing FasL-related apoptosis [93]. Genistein activated tumor suppressor genes by demethylation and acetylation of H3-K9 at the PTEN and the CYLD and decreasing endogenous SIRT1 activity, promoting acetylation of H3-K9 at the p53 and the FOXO3a promoter [94].

Furthermore, the epigenetic modulation by polyphenols also affects the expression of miRNAs participating in many biological processes in several cellular types. This regulatory effect has been observed in the hepatic HepG2 cell line in which the treatment with EGCG shown a decrease on miR miR-30b*, miR-453, miR-520e, miR-629, and miR-608 [95]. By using an in vivo model to evaluate the effect of dietary supplementation with several polyphenols on the miRNAs profile expression in hepatocytes, a modulatory effect was observed for five miRNAs commonly affected by the tested polyphenols [96]. These data demonstrate the ability of polyphenols to modulate the gene expression through the regulation of epigenetic mechanisms (Table 1) and creates an interesting target of study, aiming to clarify the mechanisms by which the polyphenols modulate microRNAs and, thus, their target mRNAs, leading to gene expression restraining.

4. 
   Регулирование Эпигенетические механизмы, полифенолы
   

Модуляция эпигенетические механизмы, полифенолы сообщалось, показывая ингибирующее влияние ЭГКГ на ДНК methyltranferase-1 (DNMT1) вместе с транскрипционной реактивации подавлено генов. Этот тормозящий эффект может быть определен путем прямого взаимодействия между EGCG и DNMT1 в соответствии с in silico " молекулярное моделирование исследований [87]. Более поздние исследования, описанные два механизма DNMT1 регулирования. Катехол-содержащий полифенолы показал тормозящее влияние на S-adenosylhomocysteine (сах) производства, производный от собственного процесс метилирования, используя S-adenosylmethionine (Сэм) как донор метильной [71,72]. Этот процесс способствует SAH накопления, действуя будучи неконкурентными ингибиторами DNMTs. Кроме того, EGCG показали прямую ингибирующее действие на DNMT1, опосредованная, вероятно, в результате взаимодействия описанных выше [88]. Куркумин показал аналогичный ингибирующий эффект, наверное, ковалентной взаимодействия [89]. В отношении гистонов модуляции полифенолы, было показано, что EGCG способен заставить заново выражение замолчать генов-супрессоров опухолей, p16INK4a и Cip1/p21, путем частичного торможения HDAC активность и увеличение ацетилирования lysines 9 и 14 на гистона H3 (H3-K9 и 14) и ацетилированного лизин 5, 12 и 16 на H4 гистонов кроме того, снижение уровня метилированных H3-Lys 9 [90]. Кроме того, куркумин подавлял HAT деятельности, побуждая протеасомы, зависимых от деградации p300 в раковых клетках [91] кроме того, подавляют выражение p300, HDAC1, HDAC3, и HDAC8 белков в клетках раджи, модулируя NFκB сигнальный путь [92]. Кроме того, кверцетин, индуцированной HAT активации и HDAC торможения в HL60 лейкозные клетки способствуют росту гистона H3 ацетилирования и вызывая FasL, связанных с апоптоза [93]. Генистеин активации генов-супрессоров опухолей путем деметилирования и ацетилирования H3-K9 на PTEN и CYLD и снижение эндогенного SIRT1 активности, содействие ацетилирования H3-K9 на р53 и FOXO3a промоутер [94].

Кроме того, эпигенетических изменений полифенолы также влияет на экспрессию микро-РНК участвует во многих биологических процессах в нескольких клеточных типов. Данный регуляторный эффект наблюдался в печеночных клетках линии HepG2, в котором лечение с EGCG показано снижение на мир мир-30b*", " мир-453, " мир " -520e, мир-629, и мир-608 [95]. С помощью in vivo модель для оценки влияния биологически активной добавки с несколькими полифенолы на микро-РНК выражение профиля в гепатоцитах, модулирующее влияние наблюдалось в течение пяти микро-РНК, подверженных воздействию проверенных полифенолы [96]. Эти данные свидетельствуют о способности полифенолов в целях регулирования экспрессии генов с помощью регуляции эпигенетических механизмов (табл. 1) и создает интересным объектом для исследования, с целью выяснить механизмы, с помощью которых полифенолы модулировать микрорнк и, таким образом, их целевой мРНК, ведущих к экспрессии генов сдерживающее.

Table 1

Изучение Эпигенетических механизмов регулирования полифенолы.

The findings presented here shown that polyphenols from different sources are capable to regulate the immune function. Also, such regulation can be determined by modulation of gene expression of factors that plays key roles in activation and differentiation of cell types involved in immune function by well known epigenetic modifications. Moreover, these epigenetic modifications can be regulated by polyphenols, allowing hypothesize that polyphenols-modulated epigenetic modifications are involved in the regulation of immune response by these bioactive compounds (Figure 3). Although few studies focused on this idea, recent data support this hypothesis. In vitro assays using Jurkat T cells showed a significant increase of Foxp3 and IL-10 expression after treatment with EGCG and green tea extract containing an equivalent concentration of EGCG [20]. Furthermore, the same effect was observed in cells under treatment with demethylating agents, indicating that the variation induced on the methylation pattern of these cells plays an important role in the transcriptional reactivation of the previously suppressed genes. Together with these findings, it a decrease of the global DNA methylation and the expression of three DNMTs were described in the Jurkat T cells. The same study described a significant increase in Treg frequencies in the spleens, pancreatic lymph nodes, and mesenteric lymph nodes of mice treated with EGCG and these cells were functionally active, inducing suppression of activation and differentiation of T cells [20]. High levels of glucose can promote a pro-inflammatory state in human monocyte by acetylation of NF-κB and subsequent cytokines gene expression. In this regard, fisetin treatment inhibited the expression of NFκB target genes, including IL-6 and TNF-α in THP-1 monocytes cells exposed to high-glucose concentrations (HG-cells) [97]. This flavonol inhibited the p65 acetylation, causing inhibition of the NFκB transcription activity. In addition, fisetin could inhibit inflammation by up-regulation of HDAC activity and inhibition of HAT activity in HG-cells, preventing NF-κB-mediated chromatin acetylation and subsequent transcription of cytokines [97]. Similarly, also in human THP-1 monocytes exposed to hyperglycemic conditions, curcumin inhibited cytokines release and NF-κB transactivation. In addition, HAT activity, as well as the levels of p300 and CBP/p300 acetylation, was reduced while HDAC2 expression was induced. Since p300 histone acetyltransferase is a coactivator of NF-κB, curcumin decreases HG-induced cytokine release in monocytes via epigenetic changes involving NF-κB [98].

Finally, in vitro and in vivo assays conducted to evaluate the anti-inflammatory effect of quercetin and its metabolites showed a decreased in TNF-α, IL-6, IL-1β, macrophage inflammatory protein 1α (MIP-1α) and iNOS mRNA. Moreover, it was observed an increase on heme oxigenase 1 protein, known as chorin inflammatory antagonist. These findings were accompanied with lower expression of proinflammatory miR-155, suggesting an important role in the anti-inflammatory effect of quercetin [99].

Figure 3

Рис. 3 Иммуно-модуляции через эпигенетические механизм регулируется полифенолы.

5. 
   Модулирование иммунной функции полифенолы через изучение Эпигенетических механизмов
   

Наконец, в условиях in vitro и in vivo анализы, проводимые для оценки противовоспалительное действие кверцетина и его метаболиты показал снижение в ФНО-a, ил-6, ил-1b, макрофагов воспалительного белка 1A (MIP-1A) и iNOS мРНК. Кроме того, отмечалось увеличение на гема oxigenase 1 белок, известный как хорин воспалительных антагониста. Эти выводы были сопровождается меньше экспрессии провоспалительных мир-155, предлагая важную роль в противовоспалительное действие кверцетина [99].

These data indicate that polyphenols are able to modify epigenetic mechanisms promoting immune modulation. Actually, the effects of polyphenols on epigenetic mechanism are yet poorly described and represent an interesting field of study. As epigenetic mechanisms are involved in the control of gene expression, thus, acting on the maintenance of functionality of numerous physiological processes, the modulation of epigenetic modifications by polyphenols is of great interest in immune-mediated diseases.

6. 
   Выводы
   

…......................................................................................................................................

Содержание

Polyphenols: Benefits to the Cardiovascular System in Health and in Aging

Catechin prodrugs and analogs: a new array of chemical entities with improved pharmacological and pharmacokinetic properties