Расторопши: семена ранней потенциальных
Механизмы химиопрофилактики из photocarcinogenesis по силимарин
жүктеу/скачать 2.54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- 7.1 антиоксидантный эффект силимарина
- 7.2 противовоспалительное действие силимарина
- 7.3 Силимарин подавляет УФ-индуцированной иммуносупрессии
7. Механизмы химиопрофилактики из photocarcinogenesis по силимаринРазработка нового химические или химиотерапевтического агента требует понимания молекулярного механизма или задачи, которые затронуты в процессе химиопрофилактики рака процесса. Определить механизмы предотвращения рака кожи на силимарин или силибинин, исследования были проведены для определения анти-photocarcinogenic деятельности с использованием in vitro и in vivo систем. Эти исследования были направлены на воздействие силимарина на УФ-индуцированного воспалительного эффекта окислительного стресса, подавления иммунной реакции и ДНК-повреждающего воздействия на кожу, поскольку изменения в этих биохимических маркеров, UVB излучение вызывает ряд неблагоприятных биологических эффектов, что приводит к photocarcinogenesis. Подробные исследования приведены ниже: 7.1 антиоксидантный эффект силимаринаКожа легко доступным и постоянно подвергается воздействию свободных радикалов, приносящих агентов, таких как солнечного УФ-излучения, озона и других загрязнителей окружающей среды (4). Исследования показали, участие окислительного стресса в коже канцерогенеза (4), а также показал, что сложные ферментативные и неферментативные системы антиоксидантной защиты, в том числе каталаза, супероксиддисмутаза и глутатион пероксидазы реагирует и регулирует общий ROS уровнях для поддержания физиологического гомеостаза. Повышенные уровни ROS вредны для клетки-мишени. Показано, что УФ-облучение безволосых мышей SKH-1 приводит к значительному истощению антиоксидантной защиты ферментов в коже (60). Местное лечение силимарина для безволосых мышей SKH-1 приводило к торможению UVB-индуцированных внутриклеточных производства ч2O2 стабильный окислителя, как в эпидермисе и дерме по сравнению с non-силимарин лечить животных (35, Рис. 3). Установлено, что УФ-индуцированного окислительного стресса был значительно тормозится силимарин через ингибирование УФ-индуцированных инфильтрации лейкоцитов. Воздействие на кожу УФ-излучения также индуцированной экспрессии индуцибельной синтазы окиси азота и привело к увеличению объема продукции оксида азота по сравнению с non-UVB облученных мышей. Местное лечение силимарин обеспечивает существенную защиту против UVB-индуцированной экспрессии индуцибельной синтазы окиси азота и затем торможение продукции оксида азота (35). Katiyar et al обнаружили, что CD11b+ инфильтрирующих клеток в УФ-облученной кожи являются основным источником окислительного стресса (61). Силимарин подавляет УФ-индуцированного окислительного стресса путем ингибирования проникновения CD11b+ клетками различных типов. Подобный эффект был также найден при УФ-воздействию на мышей, получавших внутрибрюшинно антител, специфичных к CD11b. Таким образом, подтверждает, что силимарин подавляет УФ-индуцированного окислительного стресса в мышь кожу за счет целевых CD11b+ клеток типа (61). Sobodova et al показали, что предварительная обработка клеток HaCaT с силимарин или его производных подавляет УФ-индуцированной фотоповреждения, включая снижение уровня глутатиона, общее ROS производства и перекисного окисления липидов в клетках HaCaT (62, 63). Этих сведений, указанных антиоксидантной природы силимарина, которые играют роль в photoprotection окислительного стресса, связанного кожных заболеваний, включая рак кожи. УФ-индуцированного окислительного стресса опосредует активацию митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) и ядерного фактора-каппа B (NF-b) сигнальные пути, и эти пути были вовлечены в развитие опухоли, как показано в рисунке 3 (64). In vivo исследования, проведенные на мышиных моделях, показывают, что местное применение силибинин блокирует УФ-индуцированную экспрессию уровней ERK1/2 и p38 белки MAPK семьи, и впоследствии ингибирует активацию NF-b/p65 через ингибирование деградации IκBα и активации IKKα. Как NF-b-целевые гены играют решающую роль в процессе воспаления и клеточной пролиферации, ингибиторный эффект силибинин на NF-b является значительное (65). Вместе, эти антиоксиданта продемонстрировать, что силибинин или силимарин обладают способностью защищать кожу от неблагоприятного биологического действия УФ излучения с помощью модуляции MAPK и NF-b сигнальных путей и обеспечивают молекулярную основу для анти-канцерогенным эффектом силимарина/силибинин в in vivo модели животных. 7.2 противовоспалительное действие силимаринаУФ-индуцированной воспалительной реакции, для которых характерны усиление кровотока и проницаемости сосудов, привести к развитию отека, эритемы, гиперпластический ответы, и повышении уровня циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и простагландинов (PG) метаболиты (4, 66-68). УФ-индуцированного воспаления считается ранним и важным событием в опухоли продвижения или роста опухолей кожи. Хроническое воспаление играет важную роль во всех трех стадиях развития опухоли, т.е., инициации, промоции и прогрессии (4). Поэтому контроль по УФ-индуцированной воспалительной реакции рассматривается в качестве важной стратегии предотвращения риска рака кожи. Местное лечение силимарин подавляет УФ-индуцированного отека и гиперплазии в ответ SKH-1 голая мышь коже, когда по сравнению с не-силимарин лечить, но UVB подвергается мыши (7). Было отмечено, что экспозиция как мыши, так и с человеческой кожей с УФ-в вызывает инфильтрацию воспалительных лейкоцитов, которые являются основным источником окислительного стресса, таких как H2O2 и продукции оксида азота (32, 69, 70). УФ-индуцированной инфильтрации начинается значительно после 24 ч УФ-облучения и сохраняется до 72 ч по сравнению с non-УФ-облученных контрольных мышей. Лечение силимарин существенно тормозит УФ-индуцированной инфильтрации лейкоцитов, которые в дальнейшем поддерживает противовоспалительный эффект силимарина (Рис. 3). Миелопероксидазы часто используется как маркер лейкоцитарной инфильтрации. Увеличение активности миелопероксидазы после УФ облучения указывает на приток лейкоцитов в воспаленной кожи. Местное лечение силимарин привело к значительному снижению активности миелопероксидазы как в эпидермисе и дерме УФ-воздействию кожи мыши (35). Снижение активности миелопероксидазы, силимарин предполагает ингибирование УФ-индуцированных инфильтрации воспалительных лейкоцитов, и, таким образом, противовоспалительный эффект силимарина в этой модели мыши. Местное применение силимарина также подавляет УФ-индуцированную экспрессию ЦОГ-2 и его метаболитов простагландинов в коже (7). Эти исследования показывают, что анти-photocarcinogenic активность силимарина, связанных с ингибированием УФ-индуцированного воспаления и воспалительных медиаторов в мышиной кожи. Предполагается, что силимарин может оказаться полезным химические средства от UVB-излучения, индуцированного воспаления-ассоциированные заболевания кожи, включая меланому и немеланомного рака кожи у людей, и, следовательно, более подробные исследования с особым акцентом на молекулярные механизмы может привести к новым стратегиям для профилактики воспаления-ассоциированные заболевания кожи у человека. 7.3 Силимарин подавляет УФ-индуцированной иммуносупрессииКожи, воздействия солнечного УФ излучения было показано, имеют различные эффекты на иммунную систему (17, 18). Подавление иммунных реакций после УФ облучения кожи позволяет предположить, что иммунные факторы вносят вклад в патогенез солнечный свет УФ-индуцированного рака кожи у мышей и, вероятно, в организме человека, а также (2, 71). Эпидемиологические данные показывают, что хронически ослабленным иммунитетом пациентов, проживающих в районах интенсивного воздействия солнца опыта исключительно высокая заболеваемость раком кожи (72). Это наблюдение поддерживает доказательств того, что иммунный надзор-это важный механизм, предназначенный для предотвращения генерации и обслуживания неопластических клеток (73). Распространенность раковых заболеваний кожи, в частности, плоскоклеточной карциномы, также увеличивается среди трансплантации органов реципиентам (74-77). Эти исследования обеспечивают подтверждение концепции, что иммуносупрессия повышает риск развития рака кожи. Показано, что под действием УФ-излучения проникают в клетки, особенно MHC+ CD11b+ клеток (активированных макрофагов и нейтрофилов), играют роль в УФ-индуцированного подавления контактная Гиперчувствительность (CHS) ответ (78). CHS рассматривается как Т-клетками иммунного ответа. Было отмечено, что профилактика УФ-индуцированного подавления CHS, силимарин было связано со снижением инфильтрации MHC+ CD11b+ клетки типа в УФ-облученные участки кожи. Предотвращение инфильтрации CD11b+ клеток было также подкрепляется тем, что силимарин ингибирует активность миелопероксидазы, маркера лейкоцитарной инфильтрации, в УФ облученной кожи (35). Блокирование проникновения лейкоцитов с использованием анти-CD11b антитела или лечение растворимый рецептор комплемента типа-меня блокировали УФ-индуцированной иммуносупрессии и индукции толерантности в C3H/HeN мышей (78, 79). Эти наблюдения указывают на то, что профилактика УФ-индуцированного подавления CHS, силимарин является опосредованным путем подавления инфильтрации MHC+ CD11b+ - клеток. Такой тип модуляции иммунологических в УФ-облученной коже мышь была также найдена с местного лечения другие фитохимические вещества, такие как полифенолы зеленого чая (80). Таким образом, очевидно, что выбранный фитохимические вещества обладают способностью модулировать УФ-индуцированной иммунологической реакции в in vivo системы. Работа в Доктор Katiyar лаборатории показали, что наружное применение силимарин ингибирует UVB излучения-индуцированной воспалительной реакции, окислительный стресс, и индукция photocarcinogenesis у мышей (7, 35, 61). Это также было показано, что силибинин также подавляет УФ-индуцированной фотоповреждения кожи, в том числе ингибирование photocarcinogenesis мышей ли он применяется местно, до или после УФ облучения или дано в рационе (59). В качестве УФ-индуцированной иммуносупрессии был вовлечен в развитие photocarcinogenesis, дальнейшие исследования с силимарин были проведены на животных с использованием местных и системных моделей CHS. Местное применение силимарин подавляет УФ-индуцированного подавления CHS Ответ 2, 4-dinitrofluorobenzene (DNFB), контакт с кожей сенсибилизатор, как в местной, так и системной модели контактной гиперчувствительности (81, & Рис. 3). Аналогичные результаты наблюдались при воздействии силибинин на УФ-индуцированного подавления CHS ответ исследовались с помощью идентичных экспериментальных условиях и моделей. Эти данные обеспечивают первую линию свидетельства того, что профилактика photocarcinogenesis по силимарин может быть, по крайней мере частично, из-за профилактики УФ-индуцированной иммуносупрессии у мышей. Определить механизм, с помощью которого силимарин подавляет УФ-индуцированной иммуносупрессии, было отмечено, что лечение мышей с силимарин ингибирует UVB-повышение интерлейкина (ил)-10 уровней как в коже и в дренирующих лимфатических узлов (35, 81). IL-10 рассматривается в качестве иммуносупрессивных цитокинов. Показано, что внутрибрюшинное введение ил-10 подавляет сенсибилизацию мышей trinitrophenyl-в сочетании клетками селезенки в результате анализа замедленного типа Гиперчувствительность (82), и, что внутрибрюшинное введение ил-10 привело к значительному подавлению уха отек ответ в модели CHS, предполагая, что IL-10 обладает способностью блокировать эффекторным фазы CHS in vivo. Это также было показано, что применение нейтрализующих антител к IL-10 во многом тормозится способность УФ-излучения для подавления сенсибилизации к alloantigens (83). В соответствии с этими наблюдениями, представляется, что профилактика УФ-индуцированной иммуносупрессии, силимарин опосредуется, по крайней мере частично, через ингибирование УФ-индуцированное увеличение продукции IL-10 в коже и дренирующие лимфатические узлы мышей. Местное лечение мышей с силимарин увеличил производство IL-12 в коже и дренирующие лимфатические узлы УФ-облученных C3H/HeN мышей. Было показано, что IL-12 обладает способностью стимулировать иммунную систему. Роль увеличенные уровни IL-12 производства в силимарин-ингибирование УФ-индуцированной иммуносупрессии была подтверждена с помощью местных CHS модели, которые показали, что я.p. инъекции анти-IL-12 антитела перед сенсибилизации в результате силимарин-мышей экспонирования УФ-индуцированного подавления CHS ответ DNFB. Это наблюдение еще более укрепилось, когда CHS эксперименты были проведены в ил-12 нокаутом (IL-12 KO) и мышей дикого типа (C3H/HeN), в которых местное применение силимарина не смогли предотвратить УФ-индуцированной иммуносупрессии IL-12 KO мышей, но предотвратить ее в мышей дикого типа. Далее я.p. инъекции рекомбинантного IL-12 УФ-воздействию дикого типа и IL-12 KO мышей как восстанавливаются CHS ответ у мышей, которые поддерживают доказательств того, что IL-12 играет решающую роль в профилактике УФ-индуцированной иммуносупрессии у мышей. В иммуностимулирующее действие IL-12 были продемонстрированы в in vivo система (84, 85) и ил-12 было показано, играют роль in vivo в качестве посредника и адъювант для стадии индукции CHS ответ (84). CHS-видимому, Th1 Тип-клеточно-опосредованный иммунный ответ (86) и клетки Лангерганса, которые выступают в качестве критических эпидермальный антиген-презентирующих клеток в индукции фазы CHS (87), были зарегистрированы производить IL-12. После УФ-облучения, антиген-представляющие клетки, находящиеся в коже мигрируют в региональные лимфатические узлы и инициировать сенсибилизации. Возможно, что силимарин лечения повышает уровень ил-12 В дренирующих лимфатических узлов за счет увеличения количества антиген-презентирующих клеток, которые мигрируют из кожи в регионарные лимфатические узлы в УФ-облученных мышей. Ил-12 стимулирует развитие и функцию Т-клеток, в частности, развития Th1 типа клеток путем стимуляции продукции ИФН-γ (88-90). Внутрибрюшинное введение ил-12 предотвращает УФ-индуцированную супрессию CHS (91) и преодолевает УФ-индуцированной hapten-специфической толерантности у мышей (92). В CHS модель, силимарин-индуцированное повышение уровней IL-12 В дренирующих лимфатических узлах УФ-облученных мышей может tilt иммунного ответа в пользу развития Th1 типа клеток. Вместе с эффектом силимарина на продукцию IL-10, силимарин-индуцированного сдвига в баланс цитокинов IL-10 и IL-12, кажется, потенциальный механизм, с помощью которого силимарин может отменить или препятствуют УФ-индуцированного подавления контактная Гиперчувствительность реакции у мышей. Похожие иммуномодулирующий эффекты наблюдались с другими фитохимические вещества, такие как местное лечение (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (80) и полифенольных компонентов зеленого чая в питьевой воде мышей (93), и они, кажется, имеют схожие эффекторных механизмов in vivo животных моделей. жүктеу/скачать 2.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|