Силимарин - молекулярных мишеней для Анти-рак эффективности

Силимарин - молекулярных мишеней для Анти-рак эффективности

Как силимарин и силибинин особенно эффективны для ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) сигнализация с подавлением циклин-зависимые киназы (CDK) выражения и регулирования CDK ингибиторы p21^CIP1 и р27^KIP1, при одновременном повышении их привязка к CDKs. Силимарин индуцирует рост арест в G1 и G2-пропускные пункты. Силимарин, в более низких дозах индуцирует рост ареста через внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK1/2) ингибирование и в более высоких дозах приводит к апоптозу через митоген активированной протеинкиназы (MAPK)/ c-Jun N-терминальной киназы (JNK) пути [14-16]. Наши исследования показали, что силимарин ингибирует как конститутивно активной и трансформирующий фактор роста (TGF)-α опосредованной тирозин-фосфорилирования EGFR в расширенном человеческого рака простаты DU145 клеток [17]. Исследования показали, что силимарин и силибинин вниз-регулировать EGFR сигнального через ингибирование экспрессии и секреции факторов роста, так и путем ингибирования фактора роста связывание и активация EGFR и последующее обесценение ниже по течению митогенных событий, вызывающих противоопухолевой эффективности в опухолевых клеточных линий [18].

Противовоспалительные эффекты силимарина

Противовоспалительные эффекты силимарина связаны с ингибированием фактора транскрипции ядерного фактора-b (NF-b), который регулирует и координирует экспрессию различных генов, участвующих в воспалении, выживаемость клеток, дифференцировки и роста. В частности, NF-b способствует образованию интерлейкина (ил)-1 и -6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, лимфотоксины, гранулоцитарно макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), интерферон (IFN)-γ. В большинстве покоящиеся клетки, NF-b количество накапливается в цитоплазме путем привязки к тормозящее-b (IκB)-белки, которые блокируют последовательности ядерной локализации NF-b. Исследования показали, что силимарин является мощным ингибитором NF-b активации в ответ на TNFα. Этот эффект опосредуется через ингибирование фосфорилирования и деградации IκB [18]. Она также уменьшает Р65 субъединицы ядерной транслокации NF-b зависимой транскрипции репортерного Гена. Силимарин также заблокирован NF-b активация, индуцированная phorbol эфира, липополисахарид, окадаиновой кислоты и керамиды, принимая во внимание, что ч₂O₂-индуцированной NF-b активации существенно не влияет. Manna et al [19] изучали влияние силимарина на NF-b активация, индуцированная различных воспалительных агентов. Силимарин также ингибирует TNF-α, индуцированного активацией JNK MAPK и, TNF-индуцированную цитотоксичность и активации каспаз. Силимарин в сочетании с tetrandrine ослабляет NF-b активированный путей и индукции metallothionein генной транскрипции в печени dimethylnitrosamine (DMN), управляемых крыс [20]. В человеческой mesangial клеток, силимарин, показал, зависимости от дозы ингибирование TNF-α и IL-1β-индуцированной NF-b активации, и TNF-α-индуцированных внутриклеточных кальций и MCP-1 выражение [21]. Силимарин оказывает защитное действие против эндотоксин-индуцированной сепсисом, а также ингибирующее действие на продукцию IL-1β и простагландина (ПГ) Е2 [22]. Силимарин доза-зависимо ингибирует оба цитокин-индуцированного оксида азота (NO) производства и гибели клеток в RINm5F клеток и предотвращает IL-1β и IFN-γ-индуцированных нет производства и β-клеточной дисфункции в человеческих островков поджелудочной железы. [23].

Модуляция клеточного цикла, силимарин

Нарушение нормальной регуляции клеточного цикла и деления-это важное событие в злокачественной трансформации. Регуляция клеточного цикла находится под контролем семьи cyclins, CDKs и CDK ингибиторы (CDKIs). Силимарин сообщалось подавлять пролиферацию опухолевых клеток в различных раков, в том числе предстательной железы [15-17], яичников [25], молочной железы [26], легких [27], кожи [18] и мочевого пузыря [28,29]. Многочисленные сообщения указывают на то, что силимарин ингибирует пролиферацию клеток путем ингибирования клеточного цикла на различных стадиях клеточного цикла. Исследования нашей лаборатории показали, что силимарин индуцирует G1 арест и/или G2-M ареста человеческого рака простаты LNCaP, PC3 и DU145 клеток. Силимарин вызвало индукции CDK ингибиторы Cip1/р21 и Kip1/р27, и снижение CDK2 и CDK4 и связанной киназы деятельности, что привело к G1 арест [18]. Силибинин лечения отмечено дозо - и время-зависимое торможение роста вместе с G1 арест в переходно-клеточного рака мочевого пузыря (TCC) - клеток, Т-24 (высококачественной опухоли) и TCC-SUP (high-grade инвазивные опухоли). Кроме того, силибинин при высокой концентрации индуцированного G2/M ареста в TCC-SUP клеток, что было связано с уменьшением pCdc25c (Ser216), Cdc25c, pCdc2 (Tyr15), Cdc2 и циклин B1 уровни белка [29]. Силимарин лечения было показано, ингибируют рост андроген-зависимых (LNCaP) и андроген-независимых (PC3 и DU145) клетки рака простаты. [12]. Силимарин также индуцирует G1 арест за счет увеличения Cip1/р21 и снижение активности киназы CDK и связанные cyclins в рака молочной железы человека MDA-MB-468 клеток [26]. Силимарин лечения индуцированных привязка Cip1/p21 с CDK2 и CDK6 сопровождалось значительным снижением CDK2-, CDK6-, циклин D1, циклин E-ассоциированной киназы деятельности, наряду со снижением cyclins D1 и Е. наши исследования также показали, что силимарин и силибинин модуляции фазы G1 cyclins-Cdk-CDKIs для G1 арест, и Chk2-Cdc25C-Cdc2/циклин B1 путь для G2-M ареста, вместе с измененным субклеточная локализация важнейших регуляторов клеточного цикла [18]. Недавно мы показали, что силибинин блокирует UVB-вызвало увеличение пролиферации клеток и плотность микрососудов и down-регуляции воспалительных и ангиогенных ответы в безволосых мышей SKH-1 [30]. В других исследованиях, силибинин значительно выше регулируемых p21/CDK4 и р27/CDK4 комплексов и вниз регулируется Rb-фосфорилирования и E2F1/DP1 комплекс, таким образом, ингибируя гепатомы человека HuH7 роста клеток [31]. Мы также продемонстрировали противоопухолевой активностью двух чистых соединений isosilybin B и isosilybin, изолированных от силимарин, в человеческой карциномы простаты LNCaP и 22Rv1 клеток, опосредованное через арест клеточного цикла и индукции апоптоза [13]. Эти исследования показали, что регуляция клеточного цикла является одним из механизмов действия силимарина в профилактических и терапевтических вмешательств рака.

жүктеу/скачать 2.54 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: