Расторопши: семена ранней потенциальных
Silibinin reverses drug resistance in human small-cell lung carcinoma cells
жүктеу/скачать 2.54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Abstract
- Milk thistles active components silybin and isosilybin: novel inhibitors of PXR-mediated CYP3A4 induction.
Silibinin reverses drug resistance in human small-cell lung carcinoma cells.Sadava D1, Kane SE. Author information
AbstractSmall-cell lung carcinoma (SCLC) has a dismal prognosis in part because of multidrug resistance (MDR). Silibinin is a flavonolignan extracted from milk thistle (Silybum marianum), extracts of which are used in traditional medicine. We tested the effects of silibinin on drug-sensitive (H69) and multi-drug resistant (VPA17) SCLC cells. VPA17 cells did not show resistance to silibinin (IC50 = 60 μM for H69 and VPA17). Flow cytometry analysis after incubation in 30 μM silibinin showed no changes in cell cycle phases in VPA17 or H69 cells compared with untreated cells. Silibinin (30 μM) incubation was pro-apoptotic in VPA17 cells after > 3 days, as measured by ELISA of BUdR labeled DNA fragments. Apoptosis was also indicated by an increase in caspase-3 specific activity and decrease in survivin in VPA17 MDR cells. VPA17 cells had increased Pgp-mediated efflux of calcein acetoxymethyl ester (calcein AM); however, this was inhibited in cells pre-incubated in silibinin for 5 days. Pre-incubation of VPA17 cells in 30 μM silibinin for 5 days also reversed resistance to etoposide (IC50 = 5.50 to 0.65 μM) and doxorubicin (IC50 = 0.625 to 0.035 μM). The possible synergistic relationship between silibinin and chemotherapy drugs was determined by exposure of VPA17 cells to 1:1 ratios of their respective IC50 values, with serial dilutions at 0.25 to 2.0 × IC50 and calculation of the combination index (CI). Silibinin and etoposide showed synergism (CI = 0.46 at ED50), as did silibinin and doxorubicin (CI = 0.24 at ED50). These data indicate that in SCLC, silibinin is pro-apoptotic, reverses MDR and acts synergistically with chemotherapy drugs. Silibinin, a non-toxic natural product may be useful in the treatment of drug-resistant SCLC. Молочный чертополох's активные компоненты силибин и isosilybin: роман ингибиторы PXR-опосредованной индукции CYP3A4. Потому что рак часто, получавших комбинированную терапию, неожиданные Фармакологические эффекты могут возникнуть из-за лекарственных взаимодействий. Некоторые препараты способны вызвать увеличение или снижение экспрессии перевозчиков наркотиков или цитохрома P450 ферментов, в частности CYP3A4. Индукции CYP3A4 может привести к снижению плазменного уровня и терапевтической эффективности противоопухолевых препаратов. Поскольку pregnane X рецептор (PXR) является одним из основных транскрипционных регуляторов CYP3A4, при антагонисты могут, возможно, предотвратить индукции CYP3A4. В настоящее время, ограниченное число PXR антагонисты. Некоторые из этих антагонистов, таких как sulphoraphane и coumestrol, принадлежат к так называемой комплементарной и альтернативной медицины (CAM). Таким образом, Цель исследования-определить потенциал выбранного CAM (β-каротин, Эхинацея пурпурная, чеснок, Гинкго билоба, женьшеня, виноградных косточек, зеленого чая, расторопша, saw palmetto, валериана, зверобой, витамины B6, B12 и C) для подавления PXR-опосредованной индукции CYP3A4 на транскрипционном уровне, с использованием репортерного Гена анализа и real-time полимеразной цепной реакции анализа в LS180 клеток аденокарциномы толстой кишки. Кроме того, вычислительные молекулярного докинга и LanthaScreen time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) при конкурентном связывании анализа были выполнены, чтобы исследовать, является ли ингибирование CAM компоненты взаимодействуют с PXR. Результаты показали, что расторопша является сильным ингибитором PXR-опосредованной индукции CYP3A4. Компоненты расторопши , ответственным за этот эффект, были определены как силибин и isosilybin. Кроме того, компьютерная молекулярная Стыковка выявлено сильное взаимодействие между обоими силибин и isosilybin и PXR, который был подтвержден в TR-FRET при анализе. В заключение, силибин и isosilybin может быть подходящим кандидатам дизайн мощным PXR антагонисты, чтобы предотвратить лекарственных взаимодействий через CYP3A4 в онкологических пациентов. rug Metab Dispos. 2013 Aug;41(8):1494-504. doi: 10.1124/dmd.113.050971. Epub 2013 May 14. Milk thistle's active components silybin and isosilybin: novel inhibitors of PXR-mediated CYP3A4 induction.Mooiman KD1, Maas-Bakker RF, Moret EE, Beijnen JH, Schellens JH, Meijerman I.
AbstractBecause cancer is often treated with combination therapy, unexpected pharmacological effects can occur because of drug-drug interactions. Several drugs are able to cause upregulation or downregulation of drug transporters or cytochrome P450 enzymes, particularly CYP3A4. Induction of CYP3A4 may result in decreased plasma levels and therapeutic efficacy of anticancer drugs. Since the pregnane X receptor (PXR) is one of the major transcriptional regulators of CYP3A4, PXR antagonists can possibly prevent CYP3A4 induction. Currently, a limited number of PXR antagonists are available. Some of these antagonists, such as sulphoraphane and coumestrol, belong to the so-called complementary and alternative medicines (CAM). Therefore, the aim was to determine the potential of selected CAM (β-carotene, Echinacea purpurea, garlic, Ginkgo biloba, ginseng, grape seed, green tea, milk thistle, saw palmetto, valerian, St. John's Wort, and vitamins B6, B12, and C) to inhibit PXR-mediated CYP3A4 induction at the transcriptional level, using a reporter gene assay and a real-time polymerase chain reaction assay in LS180 colon adenocarcinoma cells. Furthermore, computational molecular docking and a LanthaScreen time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) PXR competitive binding assay were performed to explore whether the inhibiting CAM components interact with PXR. The results demonstrated that milk thistle is a strong inhibitor of PXR-mediated CYP3A4 induction. The components of milk thistle responsible for this effect were identified as silybin and isosilybin. Furthermore, computational molecular docking revealed a strong interaction between both silybin and isosilybin and PXR, which was confirmed in the TR-FRET PXR assay. In conclusion, silybin and isosilybin might be suitable candidates to design potent PXR antagonists to prevent drug-drug interactions via CYP3A4 in cancer patients. Силибинин индуцированного апоптоза клеток Hep-2 клетки через окислительный стресс и вниз, регулирующих survivin выражение. Силибинин является противоопухолевым и природные химические соединения, которые извлекаются из молочного чертополоха (Silybum marianum). Сообщается, что силибинин обладает противоопухолевой эффективности при многих злокачественных новообразованиях. Гортани рак является второй наиболее распространенной головы и шеи плоскоклеточный рак. В настоящей работе мы исследовали влияние силибинин на гортани плоскоклеточный рак (LSCC) клеточной линии Hep-2 клетках. Мы обнаружили, что силибинин индуцированное снижение жизнеспособности клеток в Hep-2 клеток с концентрацией - и время-зависимым образом. Кроме того, силибинин в результате апоптоза клеток Hep-2 клеток и имел синергетических эффектов с триоксида мышьяка. Внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) накопления увеличились из-за силибинин воздействия. ROS старьевщик НАК смягчило цитотоксичность силибинин к Hep-2 клетках. Митохондриальный мембранный потенциал (ММП) было потеряно в Hep-2 клетках, обработанных силибинин. Впоследствии, силибинин индуцированную активацию каспазы-3 в Hep-2 клеток и ингибитора каспаз Z-VAD-FMK ингибирует цитотоксичность силибинин в Hep-2 клетках. В survivin выражении снизился после Hep-2 клетки были обработаны силибинин. В заключение, силибинин индуцированного апоптоза клеток Hep-2 клетки через окислительный стресс и вниз, регулирующих survivin выражение. Поэтому, силибинин является потенциальным терапевтическим агентом против LSCC в будущем. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013 Aug;270(8):2289-97. doi: 10.1007/s00405-013-2444-x. Epub 2013 Apr 12. жүктеу/скачать 2.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|